Farmacologia dos Receptores Adrenérgicos

Prévia do material em texto

Transmissão noradrenérgica 
 
1. Síntese de NA 
2. Transporte vesicular 
Especificidade pelos substratos NA = Ad 
Localização Membrana da vesícula sináptica 
Outros substratos Dopamina, serotonina, guanetidina 
Inibidores Reserpina, tetrabenazina 
 
3. Liberação 
Inibida por bloqueadores de canais de Ca2+. 
 
4. Captação 
 
 Captação 1 
(Neuronal) 
Captação 2 
(Extraneuronal) 
Vmáx (nmol / g / min) 1,2 
Baixa taxa 
100 
Alta taxa 
Km (mol / L) 0,3 
Alta afinidade 
250 
Baixa afinidade 
Especificidade NA > Ad Ad > NA 
Localização Membrana neuronal Membrana de célula não 
neuronal 
Outros substratos Me-NA, tiramina NA, dopamina, serotonina, 
histamina 
Inibidores Cocaína, desipramina, 
fenoxibenzamina, 
anfetamina 
Fenoxibenzamina, 
corticosterona, 
normetanfetamina 
 
5. Degradação 
 
 
 MAO COMT 
Localização Mitocondrial Citossólica 
Distribuição Pré-sináptica 
MAOA - placenta e mucosa 
Intestinal 
MAOB - plaquetas 
MAOA e MAOB - córtex e 
fígado 
Pós-sináptica, trato 
digestivo e fígado 
Inibidor não seletivo Tranilcipromina 
Inibidor seletivo MAO-A: Moclobemida 
MAO-B: Selegilina 
Entacapona 
6. Receptores 
Todos metabotrópicos. 
 1 2 * 1 2 * 3 
2o mensageiros Aumento 
Ca2+ 
Redução 
AMPc 
Aumento 
AMPc 
Aumento
AMPc 
Aumento
AMPc 
Potência de 
agonistas 
NA>Ad>Iso NA>Ad>Iso Iso>Ad=NA Iso>Ad>NA Iso=NA>Ad 
Agonistas 
seletivos 
Fenilefrina Clonidina Dobutamina Salbutamol BRL 37344 
Antagonistas 
seletivos 
Prazosina Ioimbina Atenolol Butoxamina ICI 118551 
* Pré / pós sinápticos 
 
 
 
Receptores 
1948 – Ahlquist: α e β 
1967 – Lands - β1 e β2 
1989 – Emorine – β3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fármacos Simpatomiméticos 
Definição: São substâncias que imitam as ações e os efeitos dos 
neurohormônios adrenérgicos. 
 
Tipos: 
Diretas: Receptores: α1, α2, β1, β2, β3 
Indiretas: 
aumento da síntese e liberação 
redução da biotransformação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I) Agonistas -adrenérgicos 
 
1. Agonistas 1 seletivos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
a- Metoxamina 
 Efeitos farmacológicos 
Vasoconstrição: Aumento da RVP dose-dependente 
 Aumento da PA 
 Bradicardia sinusal por ativação de reflexos vagais 
Bloqueio de receptores  em altas concentrações 
 Uso clínico 
Hipotensão (IV) 
 t1/2 = 1 h 
 
b- Fenilefrina 
 Semelhante a adrenalina, sem OH na posição 4 do anel benzênico 
 Propriedades farmacológicas 
Vasoconstrição: Aumento da RVP dose-dependente 
 Aumento da PA 
 Uso clínico 
Descongestionante nasal em formulações nasais (Mecanismo de 
hiperemia reativa) 
Midriático em formulações oftálmicas 
 t1/2 curto 
++
Alfa 1

q *q
GDPGDP
GTPGTP
PLC PIP2
DAG
++
PKC
IP3
agonista
Ca2+Contração Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
++
NANA
Receptores Receptores adrenérgicosadrenérgicos
CaCa2+2+Ca2+
NANA
++
--
ATP
AMPC
ACAC
Exocitose
Agonista Agonista 
22
++
2. Agonistas 2 seletivos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
++
Beta 1

s *s
GDPGDP
GTPGTP
AC ATP
AMPc
++
PKA
agonista
Ca2+
Contração
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
++
Ca2+
Ca2+
++
 Efeitos farmacológicos 
 Vasos - IV – Vasoconstrição inicial seguida de vasodilatação, VO – 
Vasodilatação 
 Coração - Redução da fc 
 
 Usos terapêuticos 
 Hipertensão essencial (não é fármaco de 1a escolha) 
 
 Cuidado Clonidina: Síndrome de abstinência com interrupção 
(depende de t1/2) (Cefaléia, taquicardia, tremor, sudorese, dor abdominal, 
hipertensão de rebote) 
 
II) Agonistas -adrenérgicos 
1. Agonistas 1 
Agentes inotrópicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
++
Beta 1

s *s
GDPGDP
GTPGTP
AC ATP
AMPc
PKA
agonista
Ca2+Efeito
lusitrópico
Ca2+
Ca2+
Ca2+
++
++ATP
ADP
Fosfolamban
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
a- Dopamina 
Catecolamina endógena como NA e Ad 
 Propriedades farmacológicas 
Depende da dose: 
 Doses baixas – D1, principalmente leitos renais, mesentéricos e 
coronariano - Vasodilatação por aumento de AMPc, aumento do 
fluxo renal e TFG 
 Doses medianas - 1 Aumento do inotropismo e fc 
 Doses altas - 1 Vasoconstrição geral 
 Usos terapêuticos (IV) 
 Tratamento agudo da IC - Estudos clínicos apontam aumento da 
mortalidade com o uso crônico de inotrópicos positivos 
 Choque séptico ou cardiogênico 
 
 
 
 
b- Dobutamina 
Possui centro de assimetria: mistura racêmica de 2 enantiômeros 
(-) Dobutamina: agonista 1 potente, agonista  fraco 
(+) Dobutamina: antagonista 1, agonista  potente 
 
 Efeitos farmacológicos 
Balanço entre os efeitos dos enantiômeros:  >  
 Inotropismo positivo (aumenta Dc) > cronotropismo positivo 
 Manutenção da RVP 
 Aumento da PA 
 
 Usos terapêuticos (IV) 
 Tratamento agudo da IC 
 Infarto agudo do miocárdio 
 Tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca após cirurgia 
cardíaca 
 
2. Agonistas 2 seletivos 
Seletividade relativa, depende da concentração de fármaco 
Afinidade 2 > 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Efeitos farmacológicos 
 Broncodilatação 
 Diminuição da resistência das vias aéreas 
 Redução da liberação de leucotrienos e histamina dos mastócitos 
 Aumento da depuração mucociliar 
 Redução da permeabilidade microvascular 
 Inibição PLA2 
 Inibição da neurotransmissão colinérgica 
 
 Usos clínicos 
 Doenças obstrutivas das vias aéreas 
 Tratamento do broncoespasmo agudo 
Asma tem forte componente inflamatório sendo importante o uso de antiinflamatórios 
como os corticosteróides. 
 Inibir trabalho de parto prematuro– O útero é relaxado por agonistas 
beta2 (ex.: ritodrina, terbutalina, salbutamol) 
 
 
 
++
Beta 2

s *s
GDPGDP
GTPGTP
AC ATP
AMPc
PKA
agonista
Relaxamento
++
--MLKC
 Efeitos indesejáveis 
Via 2 - Tremor da musculatura esquelética, cansaço e apreensão, 
ansiedade 
Via 1 -Taquicardia (também reflexo a vasodilatação) 
 
Tolerância 
Aumento da mortalidade com a asma 
Aumento da hiperreatividade brônquica a longo prazo 
Hiperglicemia 
 
Administração preferencial por via inalatória (aerossol) para efeitos locais 
 AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS DE AÇÃO INDIRETA 
 
 
 Ação fraca sobre os receptores adrenérgicos 
 Inibem a captação do tipo 1 
 Inibem a MAO 
Anfetaminas 
 Efeitos farmacológicos 
 Aumento RVP e PA 
 Redução de fc (reflexa) Podem ocorrer arritmias em doses altas. 
 Manutenção de Dc em doses terapêuticas 
 Contração do esfincter da bexiga 
 TGI: Relaxamento quando atividade pronunciada 
 Contração se houver relaxamento prévio 
 Estímulo do centro respiratório medular 
 Reduz grau de depressão central causado por várias drogas 
 
 
 POTENCIAL DE ABUSO: Alerta, redução do cansaço, elevação do 
humor, aumento da iniciativa e da auto-confiança, habilidade de 
concentração (apesar da maior atividade mental pode ocorrer maiorprobabilidade de erro) 
Efeitos podem ser revertidos por superdosagem ou uso repetido 
 Melhora da performance física 
 
 Usos clinicos 
 Obesidade 
 Transtorno do Déficit de atenção 
(hiperatividade) – Ativação de 
receptores alfa e beta (ex.: 
metilfenidato) 
 
 
 
 Toxicidade e efeitos indesejados 
Extensão das ações terapêuticas, resultando de superdosagem: 
 Tremor 
 Insônia 
 Anorexia 
 Alucinação paranóica 
 Convulsão 
 Coma 
 Efeitos cardiovasculares 
 
TRATAMENTO 
Sedativos, antagonistas -adrenérgicos 
 
 Dependência e tolerância 
 
 Interações farmacodinâmicas 
 Reserpina – redução dos efeitos pela depleção de NA das 
terminações 
 IMAO – potencialização dos efeitos por impedimento da inativação 
de NA deslocado da vesícula no interior das terminações. Interação 
particularmente importante com a tiramina, que é substrato da MAO. 
 Imipramina - redução dos efeitos por impedimento da captação pelas 
terminações nervosas 
 
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS 
 
Outros antagonistas: alcalóides: ergotamina, diidroergotamina, bromocriptina, 
ergometrina (ação reversível, não seletivos) 
 
I) Antagonistas -adrenérgicos não 
seletivos 
1. Antagonistas competitivos 
reversíveis 
Fentolamina, Tolazolina 
 
 
2. Antagonistas irreversíveis 
Fenoxibenzamina 
 
 
 Antagonismo da 
 Dibenamida 
 
 
 
 
 
a- Propriedades farmacológicas 
Bloqueio 1 
 Vasodilatação arteriolar e venosa: Redução RVP e PA 
 Reflexo barorreceptor: Aumento fc e Dc, retenção de fluidos 
 Relaxamento de músculo liso não vascular (esfíncter da bexiga e 
próstata) 
 
Bloqueio 2 
 Regulação da atividade do sistema nervoso simpático a nível periférico 
e central: Aumento do fluxo simpático (NA) 
 Aumento da secreção de insulina 
 Vasodilatação por efeito pós-sináptico 
 
Ações da NA sobre receptores  
 Aumento Dc e fc (1) 
 Hipotensão (2) 
 
b- Usos terapêuticos 
 Tratamento do feocromocitoma 
Na preparação para remoção do tumor, no tratamento a longo prazo de pacientes 
com tumor inoperável ou maligno 
 
 Fenoxibenzamina: é usada primariamente no preparo pré-cirúrgico de 
pacientes com fecromocitoma Objetivo: atenuar possíveis crises 
hipertensivas durante a remoção do tumor. 
Tto. de overdose de drogas como cocaina e anfetamina que promovem 
severas crises hipertensivas. 
hiperreflexia autonômica 
hiperplasia prostática benigna 
 Fentolamina: 
prevenção da necrose local com administração e extravazamento de 
agonistas  
crise hipertensiva pela interrupção da clonidina ou pela associação 
tiramina / IMAO 
No teste diagnóstico para feocromocitoma 
c- Toxicidade e efeitos adversos 
 Hipotensão postural 
 Congestão nasal 
 Taquicardia / arritmias 
 Inibição da ejaculação 
 Fenoxibenzamina: atividade mutagênica (Teste de Ames) 
 Fentolamina: estimulação GI (dor abdominal, náusea, exacerbação da úlcera 
péptica) 
 
II) Antagonistas 1-adrenérgicos seletivos 
Prazosina, Terazosina, Doxazosina, Tanzulosina 
 Antagonistas competitivos reversíveis 
 
a- Propriedades farmacológicas 
 Vasodilatação arteriolar e venosa 
 Aumento de fc e Dc reflexo (menor que os fármacos não seletivos) 
 Melhora do perfil lipídico: 
 Reduz – colesterol total, LDL e triglicerídeos 
 Aumenta – HDL e lipoproteína lipase 
 Pode diminuir crescimento celular mediado por 1 
 
b- Usos terapêuticos 
 Hipertensão primária sistêmica 
 Hiperplasia prostática benigna (tanzulosina) 
 Angina variante (benefício incerto) 
 Doença de Raynaud (vasoespasmo digital) 
 Insuficiência cardíaca congestiva (não melhora sobrevida) 
 
c- Efeitos adversos 
 Efeito de 1a dose: 30 – 90 min após administração 
Hipotensão postural, síncope 
 Síncope em associação com outro antihipertensivo ou por rápido 
aumento da dose 
 Hipotensão postural (checar pressão nas posições vertical e horizontal) 
 Efeitos não específicos: dor de cabeça, vertigem, astenia 
NA
NA
(+)
1 2
2
(+) (+)
(+)

NA
NA
1 2
2
Antagonista  não seletivo

(+)
Antagonista 1 seletivo
NA
NA
(+)
1 2
2
(+)
(+)

(+)
 
Atenção: doxazosina e terazosina têm a vantagem de permitir a 
administração em dose diária única 
 
 
III) Antagonistas 2-adrenérgicos seletivos 
Ioimbina 
 Origem natural: árvore Pausinystalia yoimbe, raiz Rauwofolia 
 
 Aumenta fc e PA - Ações opostas ao agonista clonidina 
 
 Usos: 
 Disfunção sexual masculina (em desuso; sem 
eficácia clínica demonstrada) No passado foi 
muito usada como afrodisíaco masculino 
 Sugestão – neuropatia diabética, hipotensão 
postural 
 
 ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
a- Propriedades farmacológicas 
I) Bloqueio 1 
 Sistema cardiovascular (principal efeito terapêutico) 
 Redução Dc - Melhora relação entre oferta e consumo de O2 
 Redução inotropismo, cronotropismo e dromotropismo 
 Aumento RVP (reflexo ao aumento da PA) 
 Redução da liberação de renina plasmática pelas células 
justaglomerulares 
 
II) Bloqueio 2 
 Redução da performance no exercício por redução do fluxo sanguíneo 
para o músculo esquelético 
 Redução do metabolismo da glicose e lipólise 
 Aumento da atividade pressora da adrenalina 
 Broncoconstrição (relevante em pacientes com asma ou doença 
pulmonar obstrutiva crônica) 
 
b- Usos terapêuticos 
 Doenças cardiovasculares 
 Hipertensão 
 Angina 
 Síndromes coronarianas agudas 
 Cardiomiopatia hipertrófica 
 ICC ou infarto do miocárdio (apenas tratamento a longo prazo por 
diminuir a mortalidade) 
 
 Outros usos 
 Hipertireoidismo - Redução da ação resultante do aumento dos 
receptores , inibição da conversão de tiroxina em triiodotironina 
 Profilaxia da enxaqueca (mecanismo desconhecido) 
 Redução dos sintomas de pânico agudo e ansiedade: tremor e 
taquicardia 
 Glaucoma (reduz secreção de humor aquoso - Timolol) 
 Síndrome de abstinência ao álcool 
 Prevenção primária da hemorragia em pacientes com hipertensão portal 
c- Efeitos adversos 
Pelo bloqueio 1 
 ICC em pacientes susceptíveis 
 Bradicardia 
 Redução dos sintomas associados à hipoglicemia 
Pelo bloqueio 2 
 Aumento da resistência das vias aéreas em pacientes com doença 
broncoespástica 
 Hipoglicemia 
 Atraso da recuperação da hipoglicemia induzida pela insulina 
Não resultantes de bloqueio  
 Pesadelos 
 Insônia 
 
Síndrome de abstinência pela suspensão abrupta da medicação, 
particularmente, em pacientes com cardiopatia isquêmica. 
 
 
 
 
 
 
SIMPATOLÍTICOS DE AÇÃO INDIRETA 
 
 Guanetidina – captada e estocada no lugar da NA, mas não é 
neurotransmissor
 
 
 Reserpina – inibição do armazenamento de NA nas vesículas