Biotransformação e eliminação

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Biotransformação de fármacos
Luiza Villarinho P. Mendes
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Definição: É o processo que um xenobiótico é transformado em um metabólito mais hidrossolúvel para facilitar sua excreção do organismo, que pode levar ao término da atividade biológica ou à sua alteração
POR QUE A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS É NECESSARIA?
 Duração de ação prolongada se o término de ação dependesse apenas da excreção renal
 Maior facilidade de excreção de xenobióticos lipofílicos (tiopental e pentobarbital)
 Pró-fármacos
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Onde ocorrem?
fígado, TGI, plasma, pulmão, rins, pele...
Enzimas biotransformadoras:
 Maioria das reações de oxidação:
–Citoplasma (fígado, rins, pulmões, cérebro, intestino, placenta e supra–renal)
-Retículo endoplasmático liso (fígado)
-Mitocondria - Monoaminooxidase (fígado, rins, intestino e tecidos nervosos): desaminação oxidativa de aminas biogênicas
-Fração solúvel no plasma sanguíneo: esterases, amidases, desidrogenases
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Classificação das reações:
Reação de fase 1 ou funcionalização: Formação de um metabólito mais hidrossolúvel (inativo ou atividade modificada) por introduzir ou expor um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH)
 Oxidação: adição de oxigênio ou remoção de hidrogênio da droga; Mais importante e catalisada por enzimas da família das isoenzimas citocromo P-450.
 Redução: ganho de hidrogênio ou perda de oxigênio; Maioria catalisada por enzimas microssomais.
 Hidrólise: depende de H2O.
Reação de fase 2 ou conjugação: Formação de um conjugado altamente polar (ácido glicurônico, ácido acético, ácido sulfúrico ou aminoácido
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reações de Fase 1: Enzimas microssomais
- Um átomo de oxigênio é incorporado na molécula da droga e o outro átomo de oxigênio combina com o hidrogênio para formar água.
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CITOCROMO P450 - PAPEL NO METABOLISMO DE FÁRMACOS
CYP 3A4 é responsável por mais de 60% dos fármacos clinicamente prescritos metabolizados pelo fígado
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INDUÇÃO ENZIMÁTICA
Aceleração do metabolismo
Diminuição da ação farmacológica do indutor e de fármacos co-administradas
Formação de metabólitos reativos, com exacerbação da toxicidade
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INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
COMPETITIVA
Exemplo - Fármacos que contém imidazol (cimetidina, cetoconazol) ligam-se ao citocromo P450 e reduzem o metabolismo de substratos endógenos (testosterona) e outros fármacos co-administrados 
NÃO-COMPETITIVA
Exemplo – Macrolídios e eritromicina são metabolizados pelo CYP3A a metabólitos que formam um complexo com o ferro hêmico do citocromo, tornando-o cataliticamente inativo
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PRÓ-FÁRMACOS
DEFINIÇÃO: substâncias que devem sofrer conversão química ou bioquímica ANTES de exercer seus efeitos farmacológicos
OBJETIVOS:
 MELHORAR A ABSORÇÃO
Ex: Enalapril: etil-éster do enalaprilat, ativo mas di-ácido e fortemente ionizado (F: 10% a 60% )
• DIMINUIR OS EFEITOS ADVERSOS
• PROLONGAR A DURAÇÃO DO EFEITO
• MELHORAR O GOSTO DO FÁRMACO
Ex: palmitato de cloramfenicol
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METABOLISMO DE FÁRMACOS A PRODUTOS TÓXICOS
Disponibilidade de co-substratos endógenos detoxificantes (glutation, ácido glicurônico, sulfato) é LIMITADA
Cisteamina e N-acetilcisteína = antídotos eficazes
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FATORES AFETANDO A METABOLIZAÇÃO
1. POLIMORFISMO GENÉTICO
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2. DIETA E FATORES AMBIENTAIS
- Alimentos grelhados com carvão (Ind CYP1A)
- Suco de grapefruit (Inib CYP3A)
- Fumantes 
3. IDADE E SEXO
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4. DOENÇA HEPÁTICA
5. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
Pacientes com cirrose hepática ou hepatite viral ↑ T1/2 do clordiazepóxido e diazepam
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Eliminação de fármacos
Luiza Villarinho P. Mendes
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ELIMINAÇÃO
Processo pelo qual o fármaco é retirado da circulação
sistêmica, levando à sua eliminação
 Condições proprícias para que o fármaco seja eliminado:
Hidrossolubilidade
Forma livre (filtração) ou ligada (secreção)
Condições renais do paciente (eliminação renal)
Condições hepáticas do paciente (metabolização e ou eliminação fecal)
 Vias de Eliminação:
Principais  renal, hepática-intestinal, pulmonar.
Secundárias  salivar, mamária, sudorípara e lacrimal
 Rim - mais importante órgão de eliminação; 
 Trato biliar e as fezes - importantes vias de eliminação de alguns fármacos que são metabolizados no fígado.
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Mecanismos envolvidos na eliminação renal:
 Filtração glomerular (transporte passivo) – moléculas até 20.000 Kd; 
 Secreção tubular (transporte ativo) – carreadores de ácidos e carreadores de bases.
 Reabsorção tubular (transporte passivo ou ativo)
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Mecanismos envolvidos na eliminação renal:
 Filtração glomerular: seletiva pelo tamanho da molécula / 20% do fluxo plasmático renal.
Atravessam:
- Moléculas lipossolúveis (pela membrana )
- Moléculas hidrossolúveis (pelas fenestras)
- Moléculas ionizadas e não ionizadas
 Secreção tubular: seletivo pela propriedade química do fármaco / 80% do fluxo renal.
- Importante para fármacos altamente ligados a ptns plasmáticas que não são filtrados: Penicilina (pouco filtrada e muito secretada = ↑ taxa de depuração)
- Possíveis interações com fármacos e substâncias endógenas !!!!
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Eliminação de fármacos lipofílicos
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Crianças e idosos: ↓ filtração glomerular
FATORES AFETANDO A EXCREÇÃO RENAL
1. IDADE
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Ajuste individual da dosagem (CL creatinina)
 Secreção ativa, pH
2. INSUFICIÊNCIA RENAL
3. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
FATORES AFETANDO A EXCREÇÃO RENAL
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FATORES AFETANDO A EXCREÇÃO RENAL
(SECREÇÃO TUBULAR)
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FATORES AFETANDO A EXCREÇÃO RENAL
(pH urinário)
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Hábitos dietéticos:
 Dieta rica em carnes – pH urinário entre 5,5 e 7
 Dieta rica em verduras - pH urinário entre 7 e 9
 Lactantes – pH do leite entre 6,4 e 6,8 (fármacos ionizados nesse pH podem excretados pelo leite materno) – Ações no recém –nascido!
FATORES AFETANDO A EXCREÇÃO RENAL
(pH urinário)
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CLEARANCE (depuração)
Mede o volume de sangue que fica livre do fármaco por unidade de tempo 
Parâmetro utilizado para medir a taxa de filtração glomerular normal (TFG):
Substância: Inulina 
- Atravessa facilmente a membrana de filtração
- Não é reabsorvida
- Não é secretada
Parâmetro utilizado para medir o fluxo sanguíneo renal (FSR):
Substância: Ácido para-amino hipúrico
- Atravessa facilmente a membrana de filtração
- Não é reabsorvida
- Interiramente secretada para o lúmem
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CLEARANCE (depuração)
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CLEARANCE (depuração)
 CL = D / ASC (i.v.) OU CL= D.F/ASC (outras vias)
CLr = Curina x Velocurina / Cp
Unidade = volume/tempo (ml/min)
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TEMPO DE MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO
Tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco, após os fenômenos de absorção e distribuição, seja reduzida à metade (cinética linear de eliminação)
O tempo de meia-vida depende do CL e do Vd