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Prof. Alberto Ferreira Donatti Fisiologia Humana Introdução à Endocrinologia Coordenação das Funções Corporais por Mensageiros Químicos Introdução Os sistemas hormonais endócrino e neuroendócrino, interagem entre si através de muitos dos sistemas de mensageiros químicos do corpo para manter a homeostasia. Por exemplo, a medula adrenal e a hipófise secretam em sua maior parte seus hormônios em resposta a estímulos neurais. As células neuroendócrinas, localizadas no hipotálamo, tem axônios que terminam na hipófise posterior e eminência mediana e secretam vários neuro-hormônios, incluindo o hormônio antidiurético (ADH), a ocitocina e os hormônios hipofisiotrópicos, que controlam a secreção dos hormônios da hipofise anterior. Introdução As múltiplas atividades das células, tecidos e órgãos do corpo são coordenadas pela interação de diversos tipos de sistemas de mensageiros químicos: a) Neurotransmissores – liberados por neurônios; b) Hormônios endócrinos – liberados por glândulas ou células especializadas na circulação sanguínea. Influenciam a função de células em outros locais do corpo (longas distâncias); c) Hormônios neuroendócrinos – secretados por neurônios na circulação sanguínea. Influenciam a função de células em outros locais do corpo; d) Parácrinos – secretados por células no fluído extracelular e afetam as células vizinhas (tipo diferente de célula); e) Autócrinos – secretados por células no fluído extracelular e afetam a função das mesmas células que as produziram, por meio de receptores de membrana; f) Citocinas – peptídeos secretados pelas células no fluído extracelular e podem funcionar como autócrinas, parácrinas, ou hormônios endócrinos (ex.: interleucinas, linfocinas, adipocinas); 1) Introdução Ação autócrina Ação parácrina Ação neuroendócrina Ação endócrina circulação Moléculas de hormônio Células- alvo Introdução Os múltiplos sistemas hormonais desempenham papel-chave na regulação de quase todas as funções corporais, incluindo o metabolismo, crescimento e desenvolvimento, balanço hidroeletrolítico, reprodução e comportamento. Por exemplo, sem o hormônio do crescimento, a pessoa seria anã. Sem a tiroxina e o tri-iodotironina da tireoide, quase todas as reações químicas do corpo ficariam lentas e a pessoa também seria lenta. Sem a insulina do pâncreas, as células do corpo poderiam usar pouco dos carboidratos dos alimentos para produzir energia. E sem os hormônios sexuais, o desenvolvimento sexual e as funções sexuais estariam ausentes. Estrutura Química e Síntese de Hormônios Estrutura Química e Síntese de Hormônios Existem três classes gerais de hormônios: Proteínas e polipeptídeos Secretados pela adeno e neurohipófise, pelo pâncreas (insulina e glucagon), pela glândula paratireóide (hormônio paratireóideo), entre outras. Estes hormônios são produzidos (pré-hormônios) e clivadas (pró-hormônios) no retículo endoplasmático, armazenadas em vesículas no complexo de Golgi (onde são clivadas novamente - hormônios biologicamente ativos), no citoplasma. A liberação ocorre por exocitose para o espaço intersticial ou diretamente para a corrente sanguínea. O estímulo para liberação normalmente é um aumento de cálcio ou de AMPc intracelular. Os peptídeos são solúveis em meio aquoso, o que permite sua fácil entrada na corrente sanguínea e distribuição para os órgãos alvo Estrutura Química e Síntese de Hormônios Estrutura Química e Síntese de Hormônios Esteróides Secretados pela córtex da glândula suprarrenal (cortisol e aldosterona), pelos ovários (estrógeno e progesterona), pelos testículos (testosterona), e pela placenta (estrógeno e progesterona). A estrutura química dos hormônios esteróides é parecida com aquela do colesterol e muitas vezes são sintetizados á partir dele. Eles são solúveis em lipídeos e após sua produção se difundem rapidamente para o espaço intersticial e daí para o sangue. Normalmente os hormônios esteróides circulam pelo sangue conjugados com proteínas plasmáticas e só são ativos quando dissociados destas proteínas. Esta ligação dificulta a metabolização destes hormônios e faz com que a suas atividades sejam prolongadas por mais tempo. Estrutura Química e Síntese de Hormônios Colesterol Célula esteroidogênica Estrutura Química e Síntese de Hormônios Derivados do aminoácido tirosina Secretados pela tiretóide (tiroxina e triiodotironina) e pela medula adrenal (epinefrina e norepinefrina). Os hormônios da tireóide, após sua produção, são incorporados em macromoléculas da proteína tiroglobulina, as quais são estocadas em grandes folículos dentro da glândula tireóide. A secreção ocorre quando as aminas são separadas da tiroglobulina, e as aminas livres caem na corrente sanguínea. Após caírem na corrente sanguínea, a maior parte dos hormônios da tireóide se combinam com proteínas plasmáticas, principalmente a globulina ligante de tiroxina, as quais liberam lentamente os hormônios para os tecidos alvo. A medula adrenal produz 4 vezes mais epinefrina do que norepinefrina. Estes hormônios são armazenados em vesículas e liberados por exocitose (como as proteínas). Quando na corrente sanguínea podem permanecer em sua forma livre ou se conjugar com outras substâncias. Estrutura Química e Síntese de Hormônios Controle por Feedback da Secreção Hormonal Controle por Feedback da Secreção Hormonal Embora as concentrações plasmáticas de muitos hormônios flutuem em resposta a vários estímulos que ocorrem durante todo o dia, todos os hormônios estudados ate aqui parecem ser estritamente controlados. Na maioria dos casos, esse controle é exercido por mecanismos de feedback negativo que asseguram o nível apropriado de atividade hormonal no tecido-alvo. Depois que o estimulo causa liberação do hormônio, condições ou produtos decorrentes da ação do hormônio tendem a suprimir sua liberação adicional. Em outras palavras, o hormônio (ou um de seus produtos) exerce efeito de feedback negativo, para impedir a hipersecreção do hormônio ou a hiperatividade no tecido-alvo. 1. O Feedback Negativo Impede a Hiperatividade dos Sistemas Hormonais Controle por Feedback da Secreção Hormonal A variável controlada não costuma ser a secreção do próprio hormônio, mas o grau de atividade no tecido alvo. Portanto, somente quando a atividade no tecido alvo se eleva até nível apropriado, os sinais de feedback para a glândula endócrina serão suficientemente potentes para lentificar a secreção do hormônio. A regulação dos hormônios por feedback pode ocorrer em todos os níveis, incluindo a transcrição gênica e as etapas de tradução envolvidas na síntese de hormônios e etapas envolvidas no processamento de hormônios ou na liberação dos hormonios armazenados. Controle por Feedback da Secreção Hormonal Controle por Feedback da Secreção Hormonal Controle por Feedback da Secreção Hormonal Em alguns casos, ocorre feedback positivo quando a ação biológica do hormônio causa sua secreção adicional. Exemplo e o surto de secreção de hormônio luteinizante (LH) que ocorre em decorrência do efeito estimulatório do estrogênio sobre a hipófise anterior, antes da ovulação. O LH secretado, então, atua sobre os ovários, estimulando a secreção adicional de estrogênio o que, por sua vez, causa mais secreção de LH. Finalmente, o LH atinge a concentração apropriada e é, então, exercido controle típico por feedback negativo da secreção do hormônio. 2. Surtos de SecreçãoHormonal Podem Ocorrer com Feedback Positivo Feedback Negativo Feedback Positivo Controle por Feedback da Secreção Hormonal Existem variações periódicas da liberação do hormônio, sobrepostas ao controle por feedback negativo e positivo da secreção hormonal, e elas são influenciadas por alterações sazonais, varias etapas do desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo circadiano (diário) e sono. Por exemplo, a secreção do hormônio do crescimento aumenta, acentuadamente, durante o período inicial do sono, mas se reduz durante os estágios posteriores. Em muitos casos, essas variações cíclicas da secreção hormonal se devem as alterações da atividade das vias neurais, envolvidas no controle da liberacao dos hormonios. 3. Ocorrem Variações Cíclicas na Liberação do Hormônio. Ciclo Cicardiano Mecanismos de Ação dos Hormônios Mecanismos de Ação dos Hormônios O primeiro passo da ação de um hormônio é se ligar a receptores da célula alvo (membrana, citoplasma ou núcleo). Os receptores (2000 a 100000 por célula) são grandes proteínas, localizadas nas células alvo. Os tecidos alvo que são afetados por um determinado hormônio são aqueles que possuem receptores específicos para aquele hormônio. Nos demais tecidos (sem receptores), o hormônio não tem ação alguma. Quando o hormônio se liga com seu receptor específico, normalmente se inicia uma cascata de reações na célula, com cada estágio tornando-se mais fortemente ativado, assim que, mesmo pequenas concentrações de um determinado hormônio, pode levar a um grande efeito fisiológico. 1. Receptores Hormonais e sua Ativação Além disso, é importante salientar que nas ligações dos ligantes com o receptor, realizado em um sítio de ligação específico, este ligante requer a demonstração de efeito fisiológico e/ou farmacológico determinado pela combinação de um agonista com o referido sítio. Mecanismos de Ação dos Hormônios 3. Sinalização intracelular após ativação do receptor do hormônio Mecanismos de Ação dos Hormônios As localizacoes para os diferentes tipos de receptores de hormônios, em geral, são as seguintes: Na membrana celular ou em sua superfície. Os receptores de membrana são específicos, principalmente, para os hormônios proteicos, peptídicos e catecolaminicos. No citoplasma celular. Os receptores primários para os diferentes hormônios esteroides, são encontrados, principalmente, no citoplasma. No núcleo da célula. Os receptores para os hormônios da tireoide são encontrados no núcleo e se acredita localizados em associacao direta com um ou mais dos cromossomos. 1. Receptores Hormonais e sua Ativação Hormônios: Regulação e Ação Hipotálamo e Hipófise: Hormônios: Regulação e Ação A hipófise está localizado na base do cérebro e está conectado com o hipotálamo que se localiza no diencéfalo, logo abaixo do tálamo. Ela possui dois lóbulos, o anterior (adeno-hipófise) e a posterior (neuro-hipófise) – ambas sobre controle do hipotálamo. Hipófise anterior: A liberação do hormônio é controlada por substancias químicas (fatores ou hormônios de liberação) que se originam de neurônios localizados no hipotálamo. Hormônios: Regulação e Ação Em geral, existe apenas um tipo celular para cada hormônio principal, formado na hipófise anterior. Em estudos foram observados cinco tipos de células na hipófise anterior: Somatotropos — hormonio do crescimento humano (hGH); Corticotropos — adrenocorticotropina (ACTH); Gonadotropos — hormonios gonadotropicos, que compreendem o hormonio luteinizante (LH) e o hormonio foliculo-estimulante (FSH); Tireotropos — hormonio estimulante da tireoide (TSH); Lactotropos — prolactina (PRL). Hipófise anterior: Hormônios: Regulação e Ação Hormônios: Regulação e Ação Hipófise posterior: Recebe seus hormônios de neurônios especializados no hipotálamo que secretam os hormônios na rede vascular na hipófise posterior – circulação sistêmica. Hormônios da hipófise anterior: Os hormônios da hipófise anterior incluem : • Hormônio Adrenocorticotropina (ACTH): estimula a produção e a liberação de cortisol pelo córtex supra renal; • Hormônio Folículo Estimulante (FSH): estimula o ovário a produzir estrogênio e o testículo a produzir testosterona; • Hormônio Luteinizante (LH): estimula o ovário a produzir estrogênio e o testículo a produzir testosterona; • Hormônio Estimulador da Tireóide (TSH): controla a taxa de formação dos hormônios tireoidianos e a secreção deles. • Prolactina: estimula diretamente as mamas a produção do leite materno; • Hormônio do Crescimento (GH): estimula a liberação de somatomedinas pelo fígado, além de exercer importantes efeitos sobre o metabolismo das proteínas, gorduras e carboidratos. Hormônios: Regulação e Ação Hormônios: Regulação e Ação Hormônios do Crescimento: este hormônio exerce efeitos profundos sobre o crescimento de todos os tecidos e é controlado pelo hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) secretado pelo hipotálamo, porém a somatostatina inibe a sua liberação. Hormônios: Regulação e Ação O GH aumenta durante o exercício para mobilizar os ácidos graxos dos tecidos adiposos e auxilia na manutenção da glicemia. Hormônios da hipófise posterior: Os hormônios da hipófise posterior incluem : • Ocitocina: contração dos m. lisos para a descida do leite; • Hormônio Antidiurético (ADH – vasopressina): tem a função de redução da água do corpo – favorecendo a reabsorção de água pelos túbulos renais de volta paras os capilares e mantém o fluido corporal. Dois estímulos principais favorecem a liberação do ADH – osmolaridade elevada do plasma (excesso de suor) e baixo volume plasmático (perda de sangue). Hormônios: Regulação e Ação Alta concentração de partículas e baixa de líquido Osmorreceptores no hipotálamo Osmolaridade normal mas volume plasmático baixo Receptores de estiramento do átrio D ADH Redução de perda de água pelos rins Hormônios da Tireoide A tireoide, localizada imediatamente abaixo da laringe e ocupando as regiões laterais e anterior da traqueia, e uma das maiores glândulas endócrinas. Hormônios da Tireoide Cerca de 93% dos hormônios metabolicamente ativos, secretados pela tireoide, consistem em tiroxina e 7% de tri-iodotironina. Hormônios da Tireoide Mecanismos celulares da tireoide para o transporte de iodo, formação de tiroxina e triiodotironina e liberação desses hormônios no sangue. Hormônios da Tireoide Efeitos Fisiológicos: • Os hormônios tireoidianos aumentam a atividade metabólica de quase todos os tecidos corporais. O metabolismo basal pode aumentar por 60% a 100% acima do normal quando e secretada grande quantidade de hormônios; • Os Hormônios Tireoidianos Aumentam o Número e a Atividade das Mitocôndrias, aumento do ATP; Os Hormônios Tireoidianos Ativam Receptores Nucleares que ao se ligarem ao hormônio tireoidiano, os receptores são ativados e iniciam o processo de transcrição. Então, é formado grande numero de diferentes tipos de RNA mensageiro que, após alguns minutos ou horas, são traduzidos nos ribossomos citoplasmáticos, formando centenas de novas proteínas intracelulares. Hormônios da Tireoide Efeitos Fisiológicos: • Estímulo do Metabolismo de Carboidratos - O hormônio tireoidiano estimula quase todos os aspectos do metabolismo de carboidratos, incluindo a captação rápida de glicose pelas células, o aumento da glicólise, da gliconeogênese; Estímulo do Metabolismo de Lipídios - Praticamente, todos os aspectos do metabolismo de lipídios são estimuladossob influencia do hormônio tireoidiano. De forma particular, os lipídios são rapidamente mobilizados do tecido adiposo, o que reduz os acúmulos de gordura do organismo, de modo mais acentuado que os de qualquer outro elemento tecidual; Hormônios da Tireoide Hormônios da Tireoide Hormônios Adrenocorticais Hormônios Adrenocorticais As duas glândulas adrenais, cada uma pesando aproximadamente 4 gramas, se localizam nos polos superiores dos rins. Cada glândula e composta de duas partes distintas, a medula adrenal e o córtex adrenal. Hormônios Adrenocorticais A medula - que consiste nos 20% centrais da glândula, e funcionalmente relacionada com o sistema nervoso simpático; ela secreta os hormônios epinefrina e norepinefrina, em resposta ao estimulo simpático. Por sua vez, esses hormônios causam praticamente os mesmos efeitos que a estimulação direta dos nervos simpáticos em todas as partes do corpo. O córtex adrenal - secreta grupo inteiramente diferente de hormônios, chamados de corticosteroides. Esses hormônios são sintetizados a partir do colesterol esteroide e apresentam formulas químicas semelhantes. Entretanto, pequenas diferenças em suas estruturas moleculares lhes conferem funções diferentes, mas muito importantes Hormônios Adrenocorticais Os hormônios corticosteroides podem ser divididos em três classes: Os mineralocorticoides receberam esse nome por afetarem, especificamente, os eletrolitos (“minerais”) dos líquidos extracelulares, em especial sodio e potassio. Hormônios Adrenocorticais Os glicocorticoides tem este nome por exercerem importantes efeitos que aumentam a concentração sanguínea de glicose. Apresentam efeitos adicionais sobre os metabolismos proteico e lipídico que são tão importantes para a função corporal, quanto seus efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos. Hormônios Adrenocorticais Efeitos Fisiológicos: Mineralocorticoides A Deficiência de Mineralocorticoides Provoca Intensa Depleção Renal de Cloreto de Sódio e Hipercalemia - Sem os mineralocorticoides, a concentração de íons potássio, no liquido extracelular, se eleva acentuadamente, sódio e cloreto são rapidamente eliminados do organismo e os volumes totais do liquido extracelular e do sangue são muito reduzidos. Aldosterona Aumenta a Reabsorção Tubular Renal de Sódio e a Secreção de Potássio - Como descrito, a aldosterona aumenta a reabsorção de sodio e, simultaneamente, a secreção de potássio pelas celulas epiteliais tubulares renais, especialmente as células principais dos túbulos renais e, em menor quantidade, nos tubulos distais e ductos coletores. Portanto, a aldosterona faz com que o sódio seja conservado no liquido extracelular, enquanto o potássio e excretado na urina. Hormônios Adrenocorticais Efeito da infusão de aldosterona sobre a pressão arterial, volume de liquido extracelular e excreção de sódio em cães. Embora a aldosterona tenha sido infundida em uma taxa que elevou as concentrações plasmáticas para cerca de 20 vezes o normal, note o “escape” da retenção de sódio no segundo dia de infusão a medida que a pressão arterial aumentou e a excreção urinaria de sódio retornou ao normal. Hormônios Adrenocorticais Efeitos Fisiológicos: Glicocorticoides Estímulo da Gliconeogênese - O efeito metabólico mais bem conhecido do cortisol e de outros glicocorticoides e sua capacidade de estimular a gliconeogênese (a formação de carboidratos a partir de proteínas e de algumas outras substancias) pelo fígado, cuja atividade frequentemente aumenta por seis a 10 vezes. Redução das Proteínas Celulares - Um dos principais efeitos do cortisol sobre os sistemas metabólicos do organismo e a redução dos depósitos de proteínas em, praticamente, todas as células corporais, exceto no fígado. Isso e causado pela redução da síntese de proteínas como pelo maior catabolismo das proteínas já presentes nas células. Mobilização de Ácidos Graxos - Aproximadamente, da mesma maneira com que promove a mobilização de aminoácidos dos músculos, o cortisol mobiliza os ácidos graxos do tecido adiposo. Esse efeito eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a geração de energia. Hormônios Adrenocorticais Hormônios Adrenocorticais Efeitos Fisiológicos: Glicocorticoides O Cortisol É Importante na Resistência ao Estresse e à Inflamação - Praticamente, qualquer tipo de estresse físico ou neurogênico provoca aumento imediato e acentuado da secreção de ACTH pela hipófise anterior seguido, minutos depois, por grande aumento na secreção adrenocortical de cortisol. Efeitos Anti-inflamatórios dos Altos Níveis de Cortisol O Cortisol Impede o Desenvolvimento da Inflamação por Estabilizar os Lisossomos e por Outros Efeitos. O Cortisol Provoca a Resolução da Inflamação Hormônios Adrenocorticais O estresse mental pode provocar elevação igualmente rapida da secreção de ACTH. Acredita-se que isso resulte do aumento de atividade no sistema límbico, especialmente na região da amígdala e do hipocampo, que transmitem, então, sinais para o hipotálamo posteromedial. Hormônios Adrenocorticais Insulina e Glucagon Insulina e Glucagon O pâncreas, alem de suas funções digestivas, secreta dois hormônios importantes, insulina e glucagon, cruciais para a regulação normal do metabolismo da glicose, dos lipídios e das proteínas. Insulina e Glucagon As ilhotas contem três tipos celulares principais, as células alfa, beta e delta, distinguidas entre si, devido as suas características morfológicas. As células beta, constituindo aproximadamente 60% de todas as células das ilhotas, são encontradas principalmente no centro de cada ilhota e secretam insulina e amilina. As células alfa, cerca de 25% do total, secretam glucagon. E as células delta, aproximadamente 10% do total, secretam somatostatina Insulina e Glucagon: esses dois hormônios respondem ao mesmos estímulos, mas produzem efeitos opostos em relação a mobilização de glicose hepática e dos AGLs do tecido adiposo. A insulina tem como principal papel na captação e no armazenamento de glicose e de AGLs, enquanto que o glucagon é o responsável pela mobilização desses substratos dos estoques, bem como gliconeogênese. Insulina e Glucagon Insulina e Glucagon Diabetes do tipo I: • Também chamada de diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM); • É caracterizada pela falta de secreção de insulina pelo pâncreas; • Causas: infecções virais, doenças auto-imunes; tendência hereditária; • Normalmente se inicia na idade juvenil (±14 anos – diabetes mellitus juvenil) e constituem a minoria dos casos de diabetes (±10%) Diabetes do tipo II: • Também chamada de diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM); • É causada pela diminuição da sensibilidade dos órgãos-alvo ao efeito metabólico da insulina (resistência à insulina); • Está associada à hiperinsulinemia e constitui a maioria dos casos de diabetes (±90%); • Normalmente está associada ao ganho de peso e à obesidade (mecanismo ainda a esclarecer); • Resitência à insulina é parte de uma casacata de desordens que são chamadas de “síndrome metabólica”. São características da síndrome metabólica: a) obesidade, especialmente acúmulo de gordura abdominal; b) resistência à insulina; c) hiperglicemia de jejum; d) anormalidades lipídicas, tais como, aumento da concentração de triglicérides e diminuição de colesterol HDL no sangue; e) hipertensão. Insulina e Glucagon Curva de tolerância à glicose em uma pessoa normal e em um diabético. Após a ingestão de glicose, nodiabético há um maior aumento da concentração de glicose no sangue, que só volta a níveis mais baixos após 4 a 6 horas.
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