Câncer de útero

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Universidade Unigranrio
Curso de Graduação em Medicina
Beatriz Coelho de Negreiros Nascimento
Beatriz Mathias da Silva
Bruno Cavalcante de Carvalho
João Carlos Marques da Matta
João Victor Pimentel Alves Vieira
Julia Bucholz de Souza Araujo
Rafael Souza Conceição da Silva
	
Câncer do Útero
Rio de Janeiro
2017
Beatriz Coelho de Negreiros Nascimento
Beatriz Mathias da Silva
Bruno Cavalcante de Carvalho
João Carlos Marques da Matta
João Victor Pimentel Alves Vieira
Julia Bucholz de Souza Araujo
Rafael Souza Conceição da Silva
Câncer do Útero
Trabalho apresentado no curso de Graduação em Medicina da Universidade Unigranrio
Professora: Luciane Barreiro Lopez Vasques
Rio de Janeiro
2017
 
1 Aspectos Clínicos
Normalmente o tumor se desenvolve através de uma lesão precursora. Elas são totalmente tratáveis e curáveis, e apenas quando não tratadas por muitos anos, elas podem se desenvolver em um câncer.
Geralmente o câncer de colo de útero inicial ou o pré-câncer não provocam qualquer sintoma. Eventualmente, contudo, pode ocorrer corrimento vaginal marrom (coloração e odor diferentes) e sangramento vaginal fora do período menstrual, durante a menopausa ou após relação sexual (durante as relações sexuais também é possível de acontecer dor na pelve). No entanto, a maioria das lesões são descobertas apenas por meio do exame de Papanicolau, que é realizado frequente por mulheres. Ou seja, ter uma rotina de exames no ginecologista é de suma importância a fim de identificar precocemente as alterações que podem evoluir para um câncer e, com isso, iniciar um tratamento rapidamente para evitar o seu desenvolvimento.
Se o desenvolvimento do tumor continuar e chegar a níveis mais avançados, pode-se destacar a presença de alguns sintomas mais graves: anemia (devido o sangramento anormal), dores lombares ou nas pernas, obstrução das vias urinárias ou intestinais, perda de apetite, perda de peso não intencional e cansaço excessivo. É de grande importância ressaltar novamente, portanto, a importância de consultar um ginecologista, pois muitos desses sintomas são também comuns em outras doenças (candidíase, infecção vaginal e DSTs), podendo assim algum sintoma não ter relação com o câncer.
2 Epidemeologia 
O câncer do colo do útero, também chamado de cervical, é causado pela infecção persistente por alguns tipos (chamados oncogênicos) do Papilomavírus Humano -  HPV. A infecção genital por este vírus é muito frequente e não causa doença na maioria das vezes. Entretanto, em alguns casos, podem ocorrer alterações celulares que poderão evoluir para o câncer, Estas alterações das células são descobertas facilmente no exame preventivo (conhecido também como Papanicolaou), e são curáveis na quase totalidade dos casos. Por isso é importante a  realização periódica deste exame.
É o terceiro tumor mais frequente na população feminina, atrás do câncer de mama e do colorretal, e a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil. Prova de que o país avançou na sua capacidade de realizar diagnóstico precoce é que na década de 1990, 70% dos casos diagnosticados eram da doença invasiva. Ou seja: o estágio mais agressivo da doença. Atualmente 44% dos casos são de lesão precursora do câncer, chamada in situ. Esse tipo de lesão é localizada.  
2.1 Prevenção
A prevenção primária do câncer do colo do útero está relacionada à diminuição do risco de contágio pelo papilomavírus humano (HPV). A transmissão da infecção pelo HPV ocorre por via sexual, presumidamente através de abrasões microscópicas na mucosa ou na pele da região anogenital. Consequentemente, o uso de preservativos (camisinha) durante a relação sexual com penetração protege parcialmente do contágio pelo HPV, que também pode ocorrer através do contato com a pele da vulva, região perineal, perianal e bolsa escrotal.
Os principais fatores de risco estão relacionados ao início precoce da atividade sexual e múltiplos parceiros. Deve-se evitar o tabagismo (diretamente relacionado à quantidade de cigarros fumados) e o uso prolongado de pílulas anticoncepcionais, hábitos também associados ao maior risco de desenvolvimento deste tipo de câncer.
2.2 Vacinação contra o HPV
O Ministério da Saúde implementou no calendário vacinal, em 2014, a vacina tetravalente contra o HPV para meninas de 9 a 13 anos de idade. A partir de 2017, o Ministério da Saúde estendeu esta vacina para meninas de 14 anos e meninos de 11 a 14 anos de idade.  Esta vacina protege contra os subtipos 6, 11, 16 e 18 do HPV. Os dois primeiros causam verrugas genitais e os dois últimos são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do colo do útero. 
A vacinação, em conjunto com o exame preventivo (Papanicolaou), se complementam como ações de prevenção deste câncer. Mesmo as mulheres vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada (a partir dos 25 anos), deverão fazer o exame preventivo periodicamente, pois a vacina não protege contra todos os subtipos oncogênicos do HPV.
2.3 Detecção
Existe uma fase pré-clínica (sem sintomas) do câncer do colo do útero, em que a detecção de lesões precursoras (que antecedem o aparecimento da doença) pode ser feita através do exame preventivo (Papanicolaou). Quando diagnosticado na fase inicial, as chances de cura do câncer cervical são de 100%. Conforme a evolução da doença, aparecem sintomas como sangramento vaginal, corrimento e dor.
2.4 Exame Preventivo
O exame preventivo do câncer do colo do útero (Papanicolaou) é a principal estratégia para detectar lesões precursoras e fazer o diagnóstico da doença. O exame pode ser feito em postos ou unidades de saúde da rede pública que tenham profissionais capacitados. É fundamental que os serviços de saúde orientem sobre o que é e qual a importância do exame preventivo, pois sua realização periódica permite reduzir a mortalidade pela doença.
 O exame preventivo é indolor, simples e rápido. Pode, no máximo, causar um pequeno desconforto que diminui se a mulher conseguir relaxar e se o exame for realizado com boa técnica e de forma delicada.
Para garantir um resultado correto, a mulher não deve ter relações sexuais (mesmo com camisinha) no  dia anterior ao exame; evitar também o uso de duchas, medicamentos vaginais e anticoncepcionais locais nas 48 horas anteriores à realização do exame. É importante também que não esteja menstruada, porque a presença de sangue pode alterar o resultado.
Mulheres grávidas também podem se submeter ao exame, sem prejuízo para sua saúde ou a do bebê.
2.5 Sintomas
É uma doença de desenvolvimento lento que pode cursar sem sintomas em fase inicial e evoluir para quadros de sangramento vaginal intermitente ou após a relação sexual, secreção vaginal anormal e dor abdominal associada a queixas urinárias ou intestinais nos casos mais avançados.
2.6 Incidência do câncer 
O câncer do colo do útero é o quarto tipo de câncer mais comum entre as mulheres com aproximadamente 530 mil casos novos por ano no mundo. Ele é responsável por 265 mil óbitos por ano, sendo a quarta causa mais frequente de morte por câncer em mulheres.
No Brasil, em 2016, eram esperados 16.340 casos novos, com um risco estimado de 15,85 casos a cada 100 mil mulheres. É a terceira localização primária de incidência e de mortalidade no país. 
 
*Taxa por 100 mil mulheres
Figura 1. Taxa de mortalidade ajustada pela população mundial do câncer do colo do útero. Brasil, 1983 a 2013
Fonte: INCA 2016
Na análise regional, o câncer do colo do útero evidencia-se como o primeiro mais incidente na região Norte do Brasil, com 23,97 casos por 100.000 mulheres. Nas regiões Centro-Oeste e Nordeste, ele ocupa a segunda posição, com taxas de 20,72/100 mil e 19,49/100 mil, respectivamente, e é o terceiro mais incidente na região Sudeste (11,3/100 mil) e quarto na Sul (15,17/100 mil).
 
 Quanto à mortalidade, é também na região Norte que se destacam as maiores taxas do país, sendo a única com evidente tendênciatemporal de crescimento (figura 1). Em 2013, a taxa média da população mundial era de 11,51 mortes por 100.000 mulheres, representando a primeira causa de óbito por câncer feminino nesta região. Nas regiões Nordeste e Centro-Oeste, onde este câncer tornou-se a terceira causa, as taxas de mortalidade foram de 5,83/100 mil e 5,63/100 mil. As regiões Sul e Sudeste tiveram taxas menores (4,39/100 mil e 3,59/100 mil) representando a sexta colocação entre os óbitos por câncer em mulheres.
 
O câncer do colo do útero é raro em mulheres até 30 anos e o pico de sua ocorrência se dá na faixa etária de 45 a 50 anos. A mortalidade aumenta progressivamente a partir da quarta década de vida, com consideráveis diferenças regionais.
3 Tratamento
O tratamento desse tipo de câncer depende do estágio da doença, localização exata do tumor, o tipo de doença (células escamosas ou adenocarcinoma), idade da paciente, condição física e se ela deseja ter filhos.
Tipos de estágio e opções de tratamento de acordo com o estágio da doença:
1- Estágio 0 (Carcionoma In Situ):
A) Carcionoma espinonuclear I	n Situ:
Criocirurgia.
Cirurgia a laser.
Cirurgia de excisão eletrocirúrgica em loop (LEEP/LEETZ).
Conização a frio. 	
Histerectomia simples.
B) Adenocarcionoma In Situ:
Histerectomia.
Biópsia em cone (uma opção possível para mulheres que querem ter filhos). A amostra de conização não deve conter células cancerosas nas bordas e a paciente deve realizar acompanhamento médico. Após a maternidade, recomenda-se a histerectomia.
2- Estágio IA é dividido em IA1 e IA2 
A) Estágio IA1:
 O tratamento neste estágio depende se a paciente quer (ou não) manter a fertilidade) e se o tumor invadiu os vasos sanguíneos ou linfáticos (invasão linfovascular).
 Opções de tratamento para mulheres que querem manter a fertilidade:
A biópsia em cone é o procedimento principal para as mulheres que querem ter filhos após o tratamento do câncer.
Se as bordas do cone não contêm células cancerosas (margens negativas), a mulher pode ser observada de perto sem mais tratamento, desde que a doença não recidive.
Se as bordas da biópsia contem células cancerosas (margens positivas), pode ser tratado com uma biópsia em cone ou com traquelectomia radical (remoção do colo do útero e da parte superior da vagina). A traquelectomia radical é indicada se o tumor invadiu os vasos sanguíneos ou linfáticos.
Opções de tratamento para mulheres que não querem manter a fertilidade:
Histerectomia simples (total) se o tumor não apresentar invasão linfovascular.
Se o tumor invadiu os vasos sanguíneos ou vasos linfáticos, pode ser necessária a histerectomia radical com remoção dos linfonodos pélvicos.
B) Estágio IA2:
O tratamento neste estágio fase depende em parte se a paciente que (ou não) manter a fertilidade.
Opções de tratamento para mulheres que querem manter a fertilidade:
Biópsia em cone com remoção dos linfonodos pélvicos.
Traquelectomia radical com remoção dos linfonodos pélvicos.
Opções de tratamento para mulheres que não querem manter a fertilidade:
Radioterapia externa da região pélvica mais braquiterapia.
Histerectomia radical com remoção dos linfonodos pélvicos e amostragem dos linfonodos para-aórticos.
 OBS: Se nenhum dos linfonodos contiver câncer, a radioterapia pode ser discutida como uma opção se o tumor for grande, se o tumor invadiu os vasos sanguíneos ou linfáticos ou se o tumor invadiu o tecido conjuntivo circundante que suporta órgãos, como útero, bexiga ou a vagina.
 Se o câncer se disseminou para os tecidos adjacentes ao útero (paramétricos) ou para qualquer linfonodo, ou se o tecido removido tem margens positivas, geralmente é indicada a radioterapia externa com quimioterapia. O médico também pode prescrever braquiterapia após a combinação de quimioterapia e radioterapia.
3- Estágios IB e IIA:
 As principais opções de tratamento são cirurgia, radioterapia ou radioterapia administrada com quimio (quimioirradiação concomitante).
4- Estágios IB1 e IIA1:
 Opções de tratamento para mulheres que querem manter a fertilidade:
Traquelectomia radical com remoção dos gânglios linfáticos pélvicos.
Opções de tratamento para mulheres que não querem manter a fertilidade:
Histerectomia radical com remoção dos linfonodos pélvicos e alguns linfonodos da região paraaórtica.
Se nenhum dos linfonodos contiver células cancerígenas, a radioterapia ainda pode ser discutida como opção se o tumor for grande, se o tumor invadiu os vasos sanguíneos ou linfáticos ou se o tumor estiver invadindo o tecido conectivo adjacente que suporta órgãos como o útero, bexiga e vagina.
Se o tumor se disseminou para os tecidos adjacentes ao útero (paramétricos) ou para linfonodos, ou se o tecido removido tem margens positivas, geralmente é indicada a radioterapia externa com quimioterapia. O médico também pode indicar braquiterapia após a combinação de quimioterapia e radioterapia.
A radioterapia, tanto externa e interna, pode ser uma opção se a mulher não tiver um bom estado geral de saúde para a cirurgia ou simplesmente decidir não querer fazer a cirurgia
A quimioterapia pode ser administrada com a radioterapia (quimioirradiação concomitante).
5- Estágios IB2 e IIA2:
O tratamento padrão é a combinação de quimioterapia com cisplatina e radioterapia mais braquiterapia.
Histerectomia radical com remoção dos linfonodos pélvicos e alguns paraaórticos. Se células cancerígenas são encontradas nos linfonodos ou nas margens, a radioterapia é indicada, possivelmente junto com quimioterapia, após a cirurgia.
Alguns médicos indicam a radioterapia com quimioterapia seguida de histerectomia.
6- Estágios IIB, III e IVA
Opções de tratamento:
Quimioirradiação. A quimioterapia combinada com cisplatina ou cisplatina mais fluorouracilo. A radioterapia inclui radioterapia de feixe externo e braquiterapia.
7- Estágio IVB
 Neste estágio, a doença se disseminou para outros órgãos e já não é considerada curável. As opções de tratamento incluem radioterapia para aliviar os sintomas da doença. Os esquemas de quimioterapia administrados utilizam um composto de platina junto com outro medicamento, como o paclitaxel, a gemcitabina ou o topotecano. A terapia alvo com bevacizumab pode ser administrada junto com a quimioterapia. 
 Os ensaios clínicos estão testando outras combinações de medicamentos, bem como alguns outros tratamentos experimentais. 
Casos específicos e suas formas de tratamento:
1- Recidiva
 A recidiva pode ser local (nos órgãos pélvicos perto do colo do útero) ou em áreas distantes (como pulmões ou ossos). 
Se a doença recidivou apenas na pelve, uma opção de tratamento, para algumas pacientes, é a exenteração pélvica. Às vezes a radioterapia ou quimioterapia pode ser realizada para retardar o crescimento do tumor e aliviar os sintomas da doença, mas não é esperada a cura do câncer.
 Se a quimioterapia for realizada, deve-se entender os objetivos e limitações deste tratamento. Às vezes, a quimioterapia pode melhorar a qualidade de vida da paciente, mas, outras vezes pode diminuí-la.
 Novos tratamentos que podem beneficiar pacientes com metástases estão sendo avaliados em estudos clínicos. 
 2- Câncer de Colo do Útero na Gravidez 
 Uma pequena porcentagem de cânceres de colo do útero são diagnosticados em mulheres grávidas. A maioria destes (70%) são tumores estágio I. Os esquemas de tratamento durante a gravidez são determinados por:
Tamanho do tumor.
Se os gânglios linfáticos próximos têm câncer.
Mês de gestação.
Tipo de câncer de colo do útero.
4 Sobrevida para o câncer de colo de útero
Ressalta-se que o estudo de sobrevida é um indicador importante para o acompanhamento e controle do câncer. Com frequencia é usado para avaliar a eficiência do tratamento, a disponibilidade e acessibilidade dos recursos disponíveis, sendo útil na avaliação de resultados dos programas de saúde. Além disso, estudos dessa naturezapermitem detectar os fatores que mais influenciam na taxa de sobrevida dos casos de cânceres.
A (Fig.2) mostra as principais localizações anatômicas de câncer nas cinco macroregiões. Quando os dados são desagregados regionalmente fica clara a existência de comportamentos diferentes entre os diversos tipos de câncer, o que traduz distintas condições em cada região. Chama a atenção que o câncer de colo de útero foi a primeira causa de óbito por câncer nas regiões Norte e Centro-Oeste. Nas Regiões Nordeste, Sudeste e Sul o câncer de mama mostrou-se mais importante. O câncer de estômago foi o segundo mais importante na Região Norte.
Figura 2. Mortalidade proporcional segundo localização anatômica de cânceres mais frequentes em mulheres, Brasil. 1986.
Fonte: Estatísticas de Mortalidade – Brasil, 1989
5 Tipos de mutações
A carcinogênese induzida por HPV é um processo multifatorial envolvendo vários estágios sequenciais de expressão aberrante de genes celulares e virais. Na infecção por HPV produtiva, o DNA viral permanece em estado epissomal e há repressão da atividade das duas oncoproteínas mais importantes, E6 e E7. Nas lesões pré-neoplásicas e no câncer, o DNA viral se integra ao genoma da célula humana. Com a integração do DNA viral ao genoma do hospedeiro, o vírus reprograma o DNA das células infectadas e desencadeia a produção de oncoproteínas virais. Os genes E6 e E7 são os únicos genes do HPV expressos de maneira consistente, tendo papel central no desencadeamento e manutenção do processo carcinogênico.
As oncoproteínas produtos desses genes do HPV são capazes de interagir com vários fatores celulares, destacando-se a capacidade da proteína E6 de unir-se à proteína supressora de tumor p53 e degradá-la pela via de proteólise dependente de ubiquitina, enquanto E7 é capaz de inativar a forma supressora de proliferação celular da proteína do retinoblastoma (pRB). E6 e E7 são ainda capazes de interagir com proteínas precoces que controlam a proliferação celular, regular diretamente a atividade de receptores de fatores de crescimento, inibir apoptose e promover angiogênese, alterando o ciclo e o programa de diferenciação destas células, promovendo o acúmulo de defeitos mitóticos que levam à instabilidade genômica, contribuindo para a manutenção do fenótipo maligno. 
Este processo prejudica a função do gene onco-supressor, com reparação do DNA, diminuição apoptose, e eventual morte celular. As mutações cromossômicas causam modificações funcionais como perda de heterozigose (isto é, perda de um alelo normal de uma região de um cromossomo de um par, permitindo que um alelo defeituoso no cromossomo homólogo seja clinicamente manifesto) e pro-oncogene (Um gene normal envolvido em algum aspecto da divisão celular ou proliferação que pode se tomar ativado pela mutação ou outro mecanismo para se tornar um oncogene) e ativação de mecanismos que permitem a indução da carcinogênese cervical.
Além disso, o processo carcinogênico confere uma assinatura molecular que se destaca pela superexpressão do receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR), o que se correlaciona a um pior prognóstico, baixa frequência de superexpressão de HER2 e de mutação nos genes EGFR, KRAS, além de mutação em PI3KCA, ativação constitutiva das vias de sinalização de PI3K/AKT/ mT 6 e ativação aberrante das vias MAPK, IGF- 1/IGF-1R e HGF/c-Met. Essas alterações celulares diretamente influenciadas pela infecção por HPV vêm sendo exploradas como alvos para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas nos carcinomas HPV dependentes.
6 Genes Envolvidos
O câncer é essencialmente uma doença genética. Uma célula normal torna-se uma célula tumoral como resultado de uma série de mutações em genes importantes no controle do ciclo celular, da proliferação celular e da morte. 
Acredita-se que dois tipos de genes estejam envolvidos no processo de transformação maligna: oncogenes e genes supressores tumorais explicados no decorrer do trabalho.
Alguns dos genes supressores mais comuns nos tumores humanos são o p53, TP53, c-erbB2 e p16. 
p53: considerado como o “guardião do genoma”, dentre todos aqueles reconhecidamente envolvidos nos processos de carcinogênese, é o de maior importância. O gene é ativado em resposta a sinais de dano celular. Seu fator de transcrição interage com pelo menos outros seis genes. Esta atividade promove a parada do ciclo celular na fase G1, portanto, antes de ocorrer a duplicação do DNA (fase S), permitindo o reparo do DNA danificado. Uma alternativa de atuação da p53 a danos não reparados, caso a via com a proteína pRb não esteja intacta, é a indução da apoptose (morte celular programada). Além disso, p53 também promove um check point de S para G2, que depende da integridade do domínio C-terminal do gene. Portanto, quando p53 sofre mutações, as células com danos no DNA, que por um processo de seleção natural favorável podem desencadear a transformação maligna, escapam do reparo destes danos e de sua destruição, podendo iniciar um clone maligno.
 TP53:  encontra-se mutado em aproximadamente 50% das neoplasias humanas. As mutações inativam o efeito regulador negativo do TP53 sobre a proliferação celular, conferindo maior poder de divisão a essas células.
c-erbB2: do ponto de vista molecular, essa proteína é análoga ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Uma vez ativada, transmite sinais de crescimento de fora da célula para o núcleo, controlando aspectos da divisão e do crescimento celular. A expressão proteica aumentada tem sido observada em inúmeras neoplasias ginecológicas, tais como as de ovário, endométrio, colo uterino e mama, sendo secundária à amplificação gênica. A superexpressão da proteína c-erbB2 está associada com características fenotípicas celulares mais agressivas e mau prognóstico nos tumores ginecológicos.
 P16: é considerado um gene supressor tumoral. Tal proteína participa do controle do ciclo celular. Inibe a transição da fase G1 para a fase S e leva a célula anormal à senescência. A ação da p16 se dá por bloqueio sobre o complexo ciclina D/CDK4, inibição da fosforilação da pRB e parada do ciclo celular em G1. Mutação, deleção ou metilação do gene levam à alteração estrutural e funcional da proteína, resultando em proliferação celular anormal (oncogênese).
Outros mecanismos que resultam do desequilíbrio na regulação da via p16-pRB podem levar à anormalidade na função dessa proteína, apesar de ser evidente a sua superexpressão em exames de coloração (IMH). O p16 é expresso em alguns tecidos adultos normais, tais como endométrio, epitélios gástrico e esofágico, ductos mamá- rios e células neuroendócrinas. Está envolvido no processo de carcinogênese de vários tumores.
7 Oncogênese do Câncer
Um tipo de vírus tumoral humano é o HPV, melhor dizendo HPVs, pois são vários vírus que constituem a família Papilomaviridae. HPV é a abreviatura de Human Papiloma Virus (papiloma vírus humano), mais de 150 tipos já foram identificados até o momento. São partículas virais com formas icosaédricas que não possuem envelope viral, seu material genético é o DNA circular de dupla fita.  O HPV está relacionado com o surgimento de tumores benignos como verrugas, papilomas e condilomas, e com tumores malignos (neoplasias) podendo gerar câncer de cabeça e pescoço, carcinomas anogenitais, e estando principalmente relacionado ao câncer cervical ou mais conhecido como câncer de colo do útero. Quando relacionado a neoplasias esses vírus se dividem em dois grupos: HPVs de baixo risco e de alto risco oncogênico. Podem também ser classificados de acordo com o tropismo em dois grupos: mucosotrópicos, que infectam as mucosas, e cutaneotrópicos, que infectam a epiderme. O alvo de infecção do HPV são células epiteliais tanto mucosas quanto cutâneas do tecido epitelial pavimentoso estratificado.
O ciclo de vida desse vírus depende da diferenciação celular, inicialmente eles infectam as células basais que estão em divisão e que posteriormente sofrerãodiferenciação, sendo importante para promover a infecção viral. O genoma viral apresenta cerca de 9 a 10 genes e é dividido em duas regiões: região precoce ou E (do inglês, early), constituída por 7 ou 8 genes, e região tardia ou L (do inglês, late) com o restante dos genes. O HPV ao infectar uma célula incorpora seu DNA ao genoma do hospedeiro, primeiramente ocorre uma linearização do DNA circular viral e posteriormente sua inserção ao DNA do hospedeiro. Nesse processo de inserção o genoma viral perde o gene E2, responsável pelo controle da transcrição.
Como consequência disso, há uma superexpressão dos demais genes virais gerando grande aumento na quantidade de proteínas responsáveis pelo estímulo da proliferação e transformação celular, proteínas E6 e E7. É dessa forma que o HPV é capaz de iniciar um processo maligno na célula, pois os genes E6 e E7 são capazes de se ligar a proteínas importantes na regulação do ciclo celular, como as proteínas supressoras de tumor pRb e p53, resultando na degradação ou inativação delas e consequentemente desregulando o ciclo celular. O gene E7 produz a proteína E7, sendo esta encontrada no citoplasma e provavelmente possa estar presente também no núcleo.  A proteína E7 se liga a proteína pRb, cuja função é atuar na inibição do ciclo celular.  Essa proteína é produzida por um gene supressor de tumor, o Rb1, logo age na supressão de tumores. A maneira como a proteína pRb é capaz de inibir o ciclo se deve a sua capacidade de capturar o fator de transcrição E2F, e assim impedindo-o de promover a transcrição de genes necessários para a replicação do DNA  na fase S. Essa proteína é fosforilada pelo complexo CDK-ciclina e quando se encontra nesse estado ela não é capaz de capturar o fator de transcrição E2F, e este fica livre para estimular a transcrição dos genes e assim promover a continuidade do ciclo. Quando a pRb se encontra desfosforilada ela impede a progressão do ciclo celular, pois se liga ao E2F. A proteína viral E7 é capaz de se ligar a pRb e torná-la inativa, com isso o fator de transcrição E2F fica livre gerando um estímulo excessivo para a proliferação da célula. 
Outra proteína viral que atua na desregulação do ciclo celular é a E6, produzida pelo gene E6. Essa proteína é capaz de gerar a degradação da proteína p53, sendo esta responsável por monitorar danos na molécula de DNA. A proteína p53 é produto da transcrição do gene p53, e sua função é fazer um checkpoint na molécula de DNA para detectar possíveis erros. Ela também atua como fator de transcrição promovendo assim a transcrição de genes alvos, como o produtor da proteína p21, cuja função é bloquear o ciclo celular.
Quando ocorre algum dano ao DNA os níveis de p53 são elevados, em resposta a isso o gene produtor da proteína p21 é transcrito produzindo-a. A p21 bloqueará o ciclo celular na fase G1, permitindo o reparo e a eliminação do dano do DNA. A proteína viral E6 possui a capacidade de se ligar a proteína celular E6AP, que funciona como uma ubiquitina-ligase ligando a proteína p53. Ocorre assim a ubiquitinação da p53, que no ciclo celular é um código para degradação. Com a proteína p53 degradada, a célula perde a capacidade de reparar os possíveis danos do DNA, e assim a divisão celular passa a ocorrer sem reparo aumentando muito as chances da célula se tornar neoplásica. É desta maneira que os vírus HPVs podem induzir a formação de câncer, atuando na modificação dos mecanismos de controle e reparo do ciclo celular.
8 Supressores de tumor
Os supressores de tumor inibem o crescimento celular, alterações nesse supressores podem provocar desenvolvimento de células com crescimento desenfreado. Estes codificam proteínas que inibem a divisão celular. O primeiro gene supressor de tumor descoberto foi o Rb localizado no cromossomo 13q14 e está associado ao desenvolvimento do retinoblastoma. 
O p53 é o gene supressor de tumor que mais está envolvido aos câncers humanos. Alterações nesse gene são descobertas em aproximadamente 70% dos cânceres de colo. Não se sabe os motivos pelo qual os supressores inibem a divisão celular, porém algumas evidências sugerem que os sinais que impedem a divisão celular originam-se no exterior da célula e utilizam-se de receptores de membrana, proteínas citoplasmáticas e proteínas nucleares para realizarem seu efeitos, como acontece nos oncogenes.
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