4Biotransformação

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Biotransformação dos fármacos.
 Farmacologia 
Professor: Juliana TOLEDO.
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Farmacocinética 
Excreção renal:
Fármacos lipofílicos inalterados
Eliminação modesta
Reabsorção 
tubular
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Farmacocinética
Metabolização de fármacos e xenobióticos
Compostos mais hidrófilos
Término da atividade biológica e eliminação
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Farmacocinética
Geralmente:
Metabolização:
Compostos inativos mais polarizados
Excreção
Metabólitos ativos
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Farmacocinética
Biotransformação: Duas fases
Fase 1: Reações de funcionalização
Fase 2: Reações biossintéticas 
Introduzem ou expõem um grupo funcional
Ligação covalente entre um grupo funcional do fármaco
E algum composto endógeno como o ácido glicurônico, glutation,
Aminoácidos, acetato, dentre outros.
 
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Farmacocinética
Fase 1: Geralmente resultam na inatividade do fármaco.
Exceção: Pró-Drogas 
Fase 2: Conjugados altamente polares, geralmente inativos e excretados rapidamente na urina.
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Farmacocinética
Conjugados ativos:
Ex: Enalapril, Sinvastatina, paracetamol, propranolol, e Glicuronato de morfina..etc
Mais potente que a morfina
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Farmacocinética
Recirculação entero-hepática: Retardo da eliminação da droga no organismo e prolongamento do efeito.
Conjugados de alto peso
 molecular
Excretados na bile
Clivagem enzimática (microbiota intestinal)
Liberação do fármaco original na circulação sistêmica.
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Farmacocinética
Metabolização
Natureza enzimática ( maioria das vezes)
Qualquer tecido possui alguma atividade metabólica. 
Fígado: Principalmente 
Outros: TGI, Rins, Pele, Pulmões
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Farmacocinética
Sistemas enzimáticos:
Enzimas microssômicas.
Fase 1: Retículo endoplasmático.
Fase 2: Citoplasma.
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Farmacocinética
Citocromo P450:
Principal sistema catalisador das reações de biotransformação de fármacos.
12 famílias
Xenobióticos oxidados: Alta lipossolubilidade. 
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Farmacocinética
Reações de oxidação:
Requerem a hemoproteina citocromo P450.
NADPH citocromo P450 redutase
NADPH
Oxigênio Molecular
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Farmacocinética
Fármaco reage com a forma oxidada Fe3+
Complexo enzima-substrato
Elétron proveniente de NADPH
Redução do complexo
Complexo reage com O2 e outro elétron do NADPH
Formação de oxigênio ativado.
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Farmacocinética
Etapas finais :
Um átomo de oxigênio liberado na forma de água.
Outro transferido para o substrato.
Enzima P450 regenerada após a liberação do substrato oxidado.
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Farmacocinética
Famílias 1, 2 e 3 : Maioria das biotransformações de fármacos.
Famílias restantes: metabolização de esteróides e ácidos graxos,
Família mais expressa: CYP3A4
Trato gastrintestinal: baixa biodisponibilidade oral de muitas drogas.
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Variação interindividual das enzimas
CyP2D6- Warfarina
Inibidores e indutores enzimáticos
Alimentação/ambiente
Couve de bruxelas/barbitúricos= indutor
Fumo/eritromicina =inibidor
Toranja=inibidor
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Farmacocinética
Outras enzimas: 
Enzimas hidrolíticas
Esterases e amidases inespecíficas do retículo endoplasmático dos hepatócitos.
Grupos Álcool e amina 
Expostos após a hidrólise
Substratos adequados para 
Reações de conjugação.
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Farmacocinética
Reações de Conjugação:
Principal reação : Glicuronidação
(UDP-glicuronosil transferase)
Catalisa a transferência do ácido glicurônico
Maior hidrossolubilidade
Eliminação na urina ou
bile
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Farmacocinética
 
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Farmacocinética
Outras reações :
Sulfatação: Sulfotransferases.
Conjugação com glutation: Glutation-trasnferasees
Conjugados
Clivados no rim
Ácidos mercaptúricos
Urina
Metilação
Conjugação com aminoácidos.
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Farmacocinética
Fatores que podem afetar a biotransformação :
Polimorfismos genéticos.
Interações medicamentosas.
Poluentes e substâncias químicas industriais.
Patologias.
Idade.
Podem prolongar o efeito farmacológico e a toxicidade.
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Bom dia!
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