farmaco aula 8

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Na concepção de Clarck, para ter 50% do efeito, tenho que ter 50% de ocupação do receptor; contudo, nem sempre é dessa maneira; Kd = ka; 
Constante de dissociação (Kd): 
		[DR]/Rt = [D] / (Kd + [D])
	50kd + 50[D] = 100[D]
	50kd = 50[D]
	Kd = [D] 
A constante de dissociação é igual à concentração da droga quando 50% dos receptores estiverem ocupados; quanto maior o Kd, menor a afinidade; é por isso que é o Kd ou Ka da droga, é igual a 1/kafinidade; (10 a sexta íons por segundo passa por um canal iônico aberto); a constante de dissociação nos indica fisicoquimicamente a concentração na qual eu tenho 50% dos receptores ocupados; quanto maior a Kd menor é a afinidade. 
Quanto mais receptores um tecido tiver, mais fácil é atingir uma determinada quantidade de receptores ocupados; 
Como que alguém consegue determinar a Kd? Quantos receptores tem um tecido? Uma maneira de se estimar é utilizando o Plot ou gráfico de Scatchard; 
K.x = y / 100 – y 
Onde K = constante; x = [droga]; y = efeito, droga ligada ao receptor;
F = livre, B = ligado; substituindo: 
K.X = Y / 100-Y Kafinidade = 1/KD (vem da divisão de K1/K2), [D] = F 
 [DR] = B 
K.F = B / Bmax – B
B/F = K (Bmax – B)
B/F = 1 /KD (Bmax – B)
B/F = 1/KD. Bmax – 1/KD.B
B/F = -1B/KD + 1Bmax /KD
B/F = -B/KD + Bmax/KD
Y = -ax + b
Por convenção, quando B/F = 0:
Y = -ax+b
0 = -ax +b
ax = b
B/KD = Bmax/KD ---- Bmax = B
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O tecido apresenta ligação não específica; a droga se liga em coisas que não são receptoras; a droga usada nos experimentos tem uma partícula radioativa associada, sendo possível rastrear; em experimentos, usa-se um tecido, joga droga não marcada, em grande quantidade, ela se liga a receptores e não receptores; depois, coloca nesse mesmo tecido a droga marcada, ela só se liga nas partes não receptoras, pois a droga não marcada foi colocada em alta concentração, então ela irá se ligar em tudo, assim dá para tirar a porcentagem que se liga aos não receptores. Esse experimento se chama experimento de ligação; 
Explicando novamente: macero um tecido; coloco uma droga x marcada com partículas radioativas. Ela se liga em sítios receptores e não receptores. Pego um segundo tecido, coloca a mesma droga x, em alta concentração, não marcada. Ela se liga a tudo, receptor e não receptor. O que me interessa é só a droga ligada a receptor. Coloco nesse tecido que está saturado, a mesma droga x, marcada com radioativos. A droga radioativamente marcada, não tem espaço para ligar em receptor, liga em sítio não específico. Pego o primeiro tecido, subtraio pela concentração da segunda, assim consigo a quantidade de droga ligada somente aos receptores próprios pra ela. 
Os sítios não específicos são muito mais abundantes que os específicos.
Tenho um receptor, e uma droga que tem afinidade por ele, e esse receptor se ativa ao a droga ligar nele; essa droga é agonista = se liga ao receptor e é capaz de ativá-lo; antagonista = é o rival do agonista, faz o contrário. Uma droga antagonista pode atrapalhar de diversas maneiras; antagonismo = quando uma droga x inibe ou bloqueia o efeito de uma droga y. 
Como os antagonistas produzem o antagonismo? Há 7 mecanismos;
Antagonismo competitivo reversível: o antagonista se liga ao receptor de maneira mutuamente excludente ao agonista. Ou seja, quando um tiver, o outro não vai estar. Geralmente é no mesmo sítio, mas pode ser prox. Se a cadeira é um receptor, e eu coloco o pé, outra pessoa não senta. Eu não preciso necessariamente sentar para atrapalhar outra pessoa de sentar. Ganha quem tiver em maior concentração. Aumentar a concentração do agonista resolve.
Antagonismo competitivo irreversível: a droga tem afinidade pelo receptor, se liga a ele, e não se desliga. Ou porque tem afinidade muito alta, ou porque faz uma ligação covalente. Nesse caso, quando o antagonista se ligar, o agonista não liga, não adianta aumentar a concentração do agonista. É competitivo porque se eu colocar muito agonista, ele compete pelo receptor, faz efeito pois protege o receptor do antagonista, só é eficaz se o antagonista não tiver se ligado. 
Obs: a ligação da droga ao receptor ocorre um liga, desliga, liga, desliga. Quando a droga é competitiva irreversível, ou ela liga e não desliga, ou ela liga e demora a desligar.
Antagonismo não competitivo: o antagonista interage em uma etapa que é posterior à interação do agonista com o receptor. 
Antagonismo fisiológico: exemplo clássico, adrenalina e acetilcolina (uma estimula, a outra inibe). São antagonistas. Cada um tem receptor próprio, mas um desencadeia uma ação que é contrária ao efeito desencadeado pela outra droga. 
Antagonismo químico: duas drogas se combinam em solução de forma que uma delas perde a capacidade de se ligar ao receptor. Ex: infliximabe (anticorpo anti-TNF-alfa). O complexo formado impede que o agonista se liga ao receptor.
Antagonismo farmacocinético: quando uma droga x afeta a absorção, distribuição e/ou eliminação de uma outra droga, diminuindo seu efeito biológico. Uma droga A, interfere NOS PROCESSOS CINÉTICOS de uma droga B. uma droga que diminui a absorção de outra, o álcool é um exemplo. Interfere com a absorção ou excreção da droga. 
Antagonistas alostéricos: o antagonista se liga ao sítio alostérico, interferindo ou com a capacidade do agonista se ligar, ou na capacidade do agonista de ativar o receptor. O antagonista se liga em um sítio diferente do sítio de ligação. Quando intensifica a ligação da droga = facilitador alostérico. Diazepam = é um depressor do sistema nervoso. GABA = é o principal inibidor do organismo*. O receptor GABA A, que é um dos receptores, é um canal iônico. Quando o GABA se liga ao receptor, esse canal se abre, permite a entrada de cloreto, que tem carga negativa. Essa corrente de cloreto é contra a despolarização, pois está entrando carga negativa. O diazepam, tem um sítio pra ele, e quando se liga ao GABA A, aumenta a afinidade do GABA pelo receptor, aumentando a corrente de cloreto, por isso é um depressor do sistema nervoso. 
Quando uma droga não faz nada sozinha, mas interfere com a potencia de outra, não afetando seu efeito máximo = antagonismo superável. Quando uma droga x que não faz nada sozinha interfere com o efeito de uma droga A, deslocando a curva dose/efeito à direita (aumenta a sua Ec 50), sem comprometer o efeito máximo = antagonismo superável. Antagonismo superável é um termo descritivo, ou seja, nos informa o que está acontecendo sem dizer como está acontecendo. O antagonismo reversível é uma explicação possível. Outra explicação é o antagonista químico (se eu coloco mais x, preciso de mais A, para se ligar a A, e ainda sobrar pra fazer o efeito).