farmaco aula 9

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Antagonismo insuperável: pode ser provocado pelo antagonista irreversível, não adianta aumentar a concentração do agonista que ele está ligado e não vai sair de lá; o antagonista não competitivo é uma droga que vai interferir em uma etapa que é posterior; não adianta aumentar a quantidade do agonista; 
Para Clarck, para ter 100% do efeito, tinha que ter 100% de ocupação; acontece que em 1950, apareceram drogas, que por mais que aumentasse concentração, ela não era capaz de dar efeito máximo em comparação com outras drogas; apareceram os agonistas plenos = 100% do efeito, e os parciais = por mais que aumentasse não atingia cem por cento; qual é a explicação? Essas duas drogas estimulavam os mesmos receptores, não eram receptores diferentes; Ariens acrescentou o alfa = atividade intrínseca, e disse que, uma droga que ocupa 100% dos receptores e dá 50% do efeito, essa droga vai ter um alfa = ½; uma droga que ocupa 100% dos receptores e alcança 100% de efeito, vai ter um alfa = 1; ele sabia que algumas drogas ligavam nos receptores e não produziam efeito; ele diz que o antagonista competitivo reversível, ele ocupa mas não causa efeito, o alfa = 0; além de ligar, tem que ativar o receptor; há os antagonistas com alfa = 0, os agonistas plenos alfa = 1 e os agonistas parciais um alfa menor que 1; para Ariens, o alfa varia de 0, para no máximo 1, ele não abandona a ideia que para ter 100% do efeito tem que ter 100% de ocupação; atividade intrínseca = capacidade de, uma vez ligado, causar efeito; 
A pergunta é: eu sempre preciso que 100% dos receptores estejam ocupados para que haja 100% de efeito?
Nickerson, em 1956, estava estudando GD-121 que é um antagonista competitivo irreversível de receptores para histamina (agonista); esse antagonista é superável até uma certa concentração, após ela, esse antagonismo se torna insuperável; pode ser, que pra droga atingir 100% do efeito, ela não precisa de todos os receptores. Existem receptores de reserva = são receptores cuja estimulação não é necessária para que 100% do efeito se desenvolva. Entretanto, esses receptores tornam a célula mais sensível à ação de agonistas = com concentrações menores de agonista, eu consigo o efeito máximo, pois é mais fácil a droga “encontrar” os receptores na célula, pois estão em maior quantidade. 
A célula não escolhe o receptor de reserva, independe, ela escolhe por contingente; quando há o bloqueio do receptor, por um antagonista, a probabilidade da droga encontrar o receptor diminui, por isso a curva desloca. Chega um ponto, que além da curva deslocar ela também achata. Quando o tecido expressa receptores de reserva, há uma curva mista = superável até um ponto, e insuperável após um ponto. Há tecidos que para atingir 100% do efeito necessita de 100% de ocupação; dessa forma, Ariens estava errado, o alfa não pode ser de 0 a 1. Foi no experimento de Nickerson que descobriu-se os receptores de reserva. 
A presença de receptores de reserva é muito comum em contração de musculatura lisa. É menos comum para excitação cardíaca, secreção e relaxamento de musculatura lisa. Acredita-se que os receptores de reserva existem para tornar o tecido mais sensível ao estimulador. 
Stephenson estava estudando o efeito de sais de alquiltrimetilamônio. Essa molécula varia o tamanho da cadeia carbônica. Essas substancias têm capacidade de contrair musculatura lisa. Olha-se a potencia de uma droga pelo EC50. O pesquisar substitui o alfa pelo E, de eficácia, que tem o mesmo conceito. Pra ele, o agonista, total/pleno tem o ‘e’ maior que 0; agonista pleno não tem e igual a 1 apenas, pode ter e maior que 1; pode ser que a droga que atinge 100% do efeito tenha mais efeito que a droga que tinha alfa 1 para Ariens, então para Stephenson a droga pode ter efeito maior que 1; o ‘e’ pode ser qualquer valor na teoria, pois ele abandona ideia que pra ter 100% do efeito, tem que ter 100% de ocupação, ele sabe que há drogas que ocupam menos de 100% de receptores e causam efeito máximo; agonistas plenos podem ter ‘e’ diferentes, na teoria não há limite máximo. 
Estado ativo do receptor = estímulo, que leva a uma cascata de sinalização, e leva a uma resposta. Estímulo: capacidade de ativar o receptor. Se duas drogas atingem efeito máximo, mas uma tem ‘e’ maior que a outra, quer dizer que a que tem ‘e’ maior irá atingir 100% de efeito com uma concentração menor, ela é mais potente. O efeito da droga vai depender, considerando o mesmo tecido, da afinidade pelo receptor, e da capacidade de estimular esse receptor = eficácia; afinidade e eficácia; potencia é a concentração necessária para dar o nível de efeito; 
Considera-se três curvas, A, B e C. A e B atingem efeito máximo, contudo A atinge o efeito máximo em uma concentração menor. C não atinge o efeito máximo, contudo seu Ec50 é atingido na menor concentração de todas as curvas. Assim, eu posso dizer que a afinidade da droga C é maior que a afinidade das drogas A e B, e o efeito da droga (‘e’) C é menor que A e B. Já para as curvas A e B, tenho várias possibilidades, como: eficácia de A = eficácia de B, com afinidade maior que de B. Ou, eficácia de A maior que a de B, com afinidades iguais. Ou ainda, eficácia e efeito de A maiores que de B. 
O receptor pode ser mais ou menos estimulado, isso que é a eficácia, duas drogas, com o mesmo receptor, A e B. Pode ser que A “empurre” mais o receptor, causando uma maior estimulação. 
Não confundir eficácia farmacológica com eficácia de efeito. Nem sempre eu preciso de alcançar 100% do efeito máximo no tecido, talvez a eficácia terapêutica é alcançada antes dos 100%. 
Todo agonista parcial se comporta como antagonista de agonista plenos. Ele interfere no efeito máximo, ele liga em receptores e não tem a mesma capacidade de estimulá-los, ele ocupa o receptor que poderia ser ocupado por um agonista pleno. 
O agonista parcial promove um antagonismo superável sobre o efeito de um agonista pleno. 
Black diz que a histamina era capaz de estimular a produção de HCl e a contração de alguns músculos. Quanto maior o valor de pKa maior a afinidade. A histamina tinha pka entre 4-5, e tinha total capacidade de estimular o receptor. Ele queria achar um antagonista, para aumentar a afinidade pelo receptor e diminuir a capacidade de estimar o receptor. Cimetidina = tem uma afinidade muito maior pelos receptores, e tinha capacidade 0 de estimular. Essa cimetidina é usada para tratar úlceras, é um antiácido. A cimetidina compete com a histamina, impedindo ou diminuindo a produção de HCl.