Farmaco aula 15

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Obs: só cai colinérgico na prova. E transmissão entérica.
Agonistas muscarínicos
O efeito das drogas colinomiméticas são os mesmos que a acetilcolina. Colinomiméticos de ação direta: agem, interagem com o receptor. Quando se inibe a acetilcolinesterase, aumenta a acetilcolina, acumulou nas sinapses muscarínicas e nicotínicas. Eu não quero ativar ao mesmo tempo os dois receptores. Agora há agonistas só de receptores muscarínicos ou só de nicotínicos. Isso já reduz efeitos tóxicos. Existem menos efeitos indesejáveis.
Agonistas muscarínicos disponíveis: 
Ésteres da colina: betanecol (muscarínico puro) e carbacol (agonista nicotínico atua um pouco também em muscarínicos, é tóxico para pequenos animais). O carbacol tem ação nicotínica secundária (a muscarínica é ação primária). Carbacol foi desenvolvido exclusivamente para grandes animais, principalmente bovinos. É proibido em pequenos animais. Para pequenos, só usar betanecol. Para grandes posso usar ambos. 
Alcalóides naturais: substancias naturais, existem na natureza. Pilocarpina e muscarina são substancias extraídas de planta. Muscarina: não tem uso clínico, é um excelente veneno. É extraído de um cogumelo. Foi estudando esse veneno que descobriu-se os receptores muscarínicos, por isso o nome do receptor. 
Causam os mesmos efeitos da acetilcolina: contração de músculo liso, relaxa músculo liso vascular. Não existe inervação colinérgica nos vasos sanguíneos. Embora não haja inervação, tem receptores. Acredita-se que antigamente, havia inervação colinérgica nos vasos. O receptor colinérgico do vaso induz a síntese de oxido nítrico que faz vasodilatação. Se não tivesse endotélio, o músculo liso vascular iria contrair da mesma forma. Glândulas exócrinas são estimuladas: glândulas lacrimais, sudoríparas (responsáveis por resfriamento do corpo), salivares. Excita áreas do SNC. Doença de Alzheimer: é causada por alterações na transmissão colinérgica. 
Betanecol: a maior ação são nos receptores muscarínicos do trato GI e bexiga urinária. Os receptores desses locais têm maior afinidade por essa droga. Não é metabolizado por nenhuma colinesterase. Usado na atonia (falta de contração de músculo) GI e urinária. 
Carbacol: preferido em grandes animais. Ativa receptores N1 pré-sinápticos. A ativação nicotínica é secundária. Tem ação no olho, na pupila, causa miose (contração de pupila). É usado em glaucoma: alta pressão ocular. O humor vítreo se acumula na câmara anterior, pressionando a retina. Glaucoma de ângulo fechado: o canal de drenagem se fecha. Glaucoma de ângulo aberto: o canal está aberto, mas mesmo assim está acumulando, pode ser produção excessiva de líquido. O colírio de carbacol é utilizado para causar miose, aumenta o canal de drenagem. O músculo da pupila é circular, não são os músculos radiais. É usado em atonia rumeno-reticular, usa-se carbacol injetável. 
Pilocarpina: atua preferencialmente em glândulas. Também tem ação de miose. É só de uso tópico. Se quiser fazer o animal salivar, lava a boca do animal. Não é bom ingerir por causa da toxicidade cardíaca. 
Indicações clinicas de agonista muscarínicos: promover miose, reverter midríase, contrair trato GI, contrair bexiga urinária. 
Efeitos colaterais: miose, vômito, diarreia, cólica, bronco espasmo, bradicardia e hipotensão discretas, aumento da secreção ácida no estômago. 
Efeitos colaterais dos colinomiméticos: depende da via utilizada. Venosa: efeitos cardiovasculares. Oral: efeitos gastrointestinais. Colírio: efeitos visuais somente. Contraindicado em paciente: cardíaco, asmático, com úlcera péptica (aumenta a secreção gástrica), gestante. 
Agonistas nicotínicos ganglionares
Ativa gânglio simpático, ativa gânglios parassimpático ativa medula da adrenal. Ou seja, libera noradrenalina, Ach e adrenalina. Efeitos: bloqueio por despolarização, dessensibilização do receptor, quimiorreceptores carotídeo e aórtico (ativa inicialmente e depois bloqueia), excita o SNC, pode matar por parada respiratória. Tem uso não clínico. A nicotina é um dos venenos mais letais que existem. Era usado antigamente como veneno para insetos. Não tem uso clínico. 
Os efeitos em receptores nicotínicos são indesejáveis. 
COLINOLÍTICOS
São antagonistas de receptores colinérgicos. Há antimuscarínicos e antinicotínicos.
Antimuscarínicos: também são denominados de antiespasmódicos. Espasmos: contração de músculo liso de órgão oco, cólica. Buscopam é um antimuscarínico. São antagonistas competitivos reversíveis. Há dois grupos de drogas: alcalóides naturais e sintéticos e aminas terciárias e quaternárias, que são totalmente sintéticas. 
Efeitos: reverte a dilatação do músculo liso vascular, relaxa músculo liso não vascular, inibe secreção de glândula exócrina, excita outras áreas do SNC que a ACH não excita (não tem efeito contrário), aumenta a atividade cardíaca. 
Alcalóides naturais: há dois. Atropa beladona (planta, dama da noite), é a atropina. Era usado há bastante tempo atrás para fazer midríase, para deixar os olhos mais brilhantes (Itália). A outra droga é a Datura stramonium, é outra dama da noite, hioscina ou escopolamina = Buscopam. Pode ser usado oral e injetável. Bloqueia exclusivamente receptores muscarínicos. Atuam no SNC, conseguem passar a barreira hematoencefálica. Passa pela barreira placentária.
Uso clínico: intoxicação por colinomiméticos (atropina). Nas intoxicações por carbamatos usa-se atropina. Aumento do peristaltismo GI e urinário é usado para combater esse aumento do peristaltismo. MPA = medicação pré-anestésica. É usada na MPA para evitar algumas toxicidades dos anestésicos. Na anestesia inalatória, irrita as glândulas brônquicas podendo ter edema pulmonar, usa-se atropina antes. É usado para cinetose (enjôo por movimento), é usada hioscina. 
Efeitos colaterais: boca seca e redução da sudorese. Eqüino com intoxicação por atropina podem morrer por hipertermia, pois não suam. Carnívoros não suam, logo não tem esse perigo. Midríase e ciclopegia. Ciclopegia = capacidade de ajustar a visão para longe ou perto. Se o músculo liso que prende o cristalino não se move. Taquicardia. Sonolência (hioscina). A atropina excita, a hioscina dá sono, pois atuam em diferentes subtipos de receptores centrais. 
Aminas terciárias e quaternárias
Terciárias: promover midríase e cicloplegia: tropicamida. É utilizada para dilatação da pupila em oftalmos. A atropina se utilizada para dilatar pupila, a pupila fica dilatada por cerca de 7 dias. Não se sabe o porque. Antiespasmódico: diciclomina. Tem na estrutura NH3, atravessa barreira hematoencefálica. 
Quaternárias: tem na estrutura um NH4+. Não atravessa a barreira hematoencefálica. Antiespasmódico: propantelina. Reverter bronco espasmo: ipatropio. Não é interessante fazer broncodilatação com atropina, pois atropina para os cílios presentes nos brônquios. MPA: glicopirrolato, é mais seguro que a atropina, pois não passa barreira hematoencefálica. Porém, atropina é mais barata. 
Toxicidade dos antimuscarínicos
Contraindicações: glaucoma de ângulo fechado, porque causa midríase, fecha ainda mais o canal. Hipertrofia prostática (PROVA): quando há hipertrofia, há uma estenose de uretra (fechamento de uretra), com atropina há diminuição da contração da bexiga, e a uretra está estenosada, acumula urina na bexiga = retenção urinária, com rompimento de bexiga em casos graves. Não é aconselhável usar em cães acima de 5 anos. Homens também têm hipertrofia. É um processo normal com a velhice. Não pode ser usado em paciente cardiopata, pois causa taquicardia. Não tem problema usar colírio, pois não vai para a circulação. 
Intoxicação: dá hipertermia (em animais que têm sudorese* – somente eqüino), midríase, mucosas secas, taquicardia e excitação do SNC. 
Tratamento: sintomático e anticolinesterásico, se aumento acetilcolina, ela consegue retirar a atropina, que é antagonista reversível. 
GANGLIOPLÉGICOS
Vamos falar de nicotínico. N1 é de gânglio e SNC e N2 de placa motora (m. esquelético).As drogas que bloqueiam N1 bloqueiam atividade ganglionar = ganglioplégicos. O uso é muito restrito. 
Uso restrito: hipotensão controlada durante cirurgia. Vai fazer cirurgia de aneurisma da aorta abdominal. Tem que baixar muito a pressão arterial, para trabalhar naquela artéria sem que ela se arrebente. Isso seria fazer uma hipotensão controlada. Hiper-reflexia autonômica: o paciente tem excesso de reflexos ganglionares. Aneurisma dissecante da aorta.
Bloqueadores neuromusculares: têm uso clínico importante. A sinapse entre axônio motor e músculo esquelético é especial. Na placa motora = sistema nervoso motor, nesse caso os receptores estão concentrados na placa motora. São receptores nicotínicos 2. Ele tem 5 subunidades protéicas e no meio um canal de sódio. Quando acetilcolina se liga em duas subunidades, o sódio entra na célula muscular, despolariza, aumenta cálcio no citoplasma, a célula contrai. As drogas vão bloquear os receptores N2, são bloqueadores neuromusculares. Há dois grupos: estabilizante e despolarizante.
Estabilizante: vai entrar no lugar de uma das ACH, bloqueia ou um ou os dois sítios. Ele é antagonista competitivo. Ele impede a abertura do canal de sódio, não entra sódio, não despolariza, não libera cálcio, não contrai. A paralisia do músculo é flácida. A placa motora se protege tanto contra isso: só após bloquear 80% dos receptores há efeito. Há muito receptores de reserva, é um mecanismo do organismo já que processos vitais como respiração depende de músculos esqueléticos.
Curare: é uma das drogas. Causa paralisia flácida, mata por parada respiratória. Não é absorvido pela via oral, por isso os índios comem a caça, pois não é absorvida. 
Outras drogas, presentes na clínica: galamina, pancurônio, vecurônio, rocurônio, atracúrio e mivacúrio.
O segundo grupo são os despolarizantes. Há só uma droga: suxametônio. Parece muito com a acetilcolina. Se liga como se fosse a acetilcolina, ela antes de bloquear é um agonista, contudo é um agonista que não abre o receptor. Ativa o receptor, abre canal de sódio, despolariza, não tem como a célula repolarizar, logo ela não responde a novos estímulos. O músculo contrai primeiramente, relaxa e não contrai novamente. A paralisia flácida, nesse caso, é precedida por contração. Esse bloqueio se divide em duas fases:
Fase I do bloqueio: a placa motora permanece despolarizada. Se isso persistir por um longo tempo, o organismo começa a reagir contra, sendo a fase II.
Fase II do bloqueio: há uma dessensibilização do tecido, o tecido tira receptores da membrana. A placa motora repolariza mas o bloqueio persiste. A célula é repolarizada, mas os receptores não estão mais presentes na membrana. 
Farmacocinética: não absorvem via oral (uso injetável exclusivo). Não atravessa a barreira hematoencefálica, só age em placa motora. Os estabilizantes são redistribuídos aos tecidos. Os despolarizantes são metabolizados pela butiril-colinesterase, é uma colinesterase sintetizada pelo fígado que fica na circulação. É uma enzima circulante. 
Uso clínico: já foi usado para eutanásia de animais. Atualmente é usado para injeção letal em países que tem pena de morte. Facilita manobras cirúrgicas. No caso de fraturas, o cirurgião tem que voltar o osso para o lugar. A musculatura fica rígida, pois a anestesia em dose normal não relaxa totalmente. Há duas opções para relaxar os músculos: ou aprofunda anestesia, ficando próximo à dose letal, ou usa curarizante, que relaxa. O animal tem que estar ligado a um respirador, pois ele vai parar de respirar. No princípio do uso de curarizantes, haviam relatos de pessoas que acordavam durante a cirurgia, e por estarem paralisados não conseguiam avisar que estava sentindo dor. A dor, nesse caso tem que ser medida por outro parâmetro que não picar os olhos, pois os olhos não vão piscar mais. Observar dilatação de pupila, freqüência respiratória e cardíaca. O curare é estabilizante. Paciente com tétano sintomático: a toxina tetânica demora cerca de 40 dias para ser liberada; o paciente fica em torno de 40 dias com musculatura rígida. É utilizado estabilizante para relaxar, fica em respirador. Facilita procedimentos ortopédicos. 
Sequencia da paralisia: músculos pequenos, diafragma por último.
Efeitos farmacológicos dos estabilizantes: obstrução do canal iônico por algumas horas. Liberação de histamina, por lesão de mastócitos, pode dar reação alérgica grave. Bloqueio da transmissão ganglionar. Pode dar bloqueio de receptor muscarínico cardíaco. Descurarização: administra anticolinesterásico e atropina. Quero que o paciente volta, dou anticolinesterásico, ele inibe a AchE, aumenta concentração de Ach, aumenta a quantidade de agonista. Mas ao administrar anticolinesterásico, vai agir também em receptores muscarínicos: bradicardia, secreção de glândulas exócrinas, contração de músculo liso. Por isso uso atropina, que bloqueia muscarínico, evita os efeitos colaterais do anticolinesterásico. 
Bloqueador despolarizante
Músculo de inervação única: paralisia é precedida por fasciculações (contrações sem sincronia). Músculo com inervação múltipla: respondem com paralisia espástica. Paralisia não tem sequencia. Não existe antídoto. Anticolinesterásicos intensificam o bloqueio: não adianta aumentar acetilcolina se os receptores estão internalizados. 
Toxicidade do suxametônio: é o único de uso clínico no Brasil (despolarizante). Causa bradicardia, não se sabe o motivo. O músculo paralisado por despolarização perde a capacidade de manter potássio dentro da célula, começa a perder potássio para o sangue. Pode desenvolver hipercalemia. No paciente com insuficiência renal isso é mais grave, pois os rins, fisiologicamente, jogam potássio fora se houver hipercalemia. Muito potássio no sangue pode levar a parada cardíaca. Aumento da pressão intraocular. Pode ter bloqueio muscular prolongado pois os receptores estão demorando para voltar para a membrana. Hipertermia maligna: já foi descrito em bovinos, humanos. Pode haver uma liberação de cálcio espontânea, sem que se abra canais, esse músculo vai ter uma contração grande. no hipotálamo também tem essa liberação de cálcio, o “termostato” cerebral desregula, há hipertermia letal. Isso ocorre por uma predisposição genética, o suxametônio é o gatilho. Dantroleno: é o antígeno, obriga o cálcio a voltar para o retículo. Estabilizantes não são capazes de causar hipertermia maligna.