Genética aula 6

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Continuação ciclo celular 
A mitose é constituída por 5 etapas: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. Cariocinese = divisão do núcleo. Citocinese = divisão do citoplasma. 
Cromossomo = é uma única molécula de DNA, formada por vários genes. Quando ocorre duplicação dos cromossomos, ocorre formação das cromátides irmãs, são os “braços” do cromossomo. As cromátides irmãs se mantêm unidas pelo centrômero. De acordo com a posição do centrômero, os cromossomos podem ser classificados em 4 grupos: metacêntricos (dois braços do mesmo tamanho), submetacênttrico, acrocêntrico (dois braços bastante longos, dois bem curtos), telocêntrico (o centromero está muito na extremidade, há somente dois braços bem longos).
Cromossomos homólogos: estão presentes nas células diplóides (2n). Um cromossomo é paterno, o outro é materno. Os cromossomos homólogos possuem genes para as mesmas características, que não necessariamente são as mesmas. Eles possuem genes para as mesmas características. Os genes presentes nos cromossomos homólogos são denominados de genes alelos = formas alternativas de um mesmo gene. Células aplóides (n) não possuem cromossomos homólogos.
MITOSE
É um processo de divisão celular, mais precisamente a divisão do núcleo, formando duas células filhas idênticas à célula mãe. A mitose pode ocorrer tanto em células aplóides quanto diplóides, sendo que as filhas serão também aplóides ou diplóides respectivamente. 
A mitose é de extrema importância durante o desenvolvimento embrionário. Os indivíduos são formados a partir de uma única célula ovo, por sucessivas mitoses, até formar um organismo adulto. É de extrema importância para o desenvolvimento embrionário. Mesmo no individuo adulto continua a mitose, para reparo de lesões e renovação de tecidos. A epiderme está sendo constantemente renovada. Também é importante na reprodução assexuada, principalmente nos organismos microscópicos, reprodução assexuada. Até por volta de 5 dias de vida embrionária, as células são totipotentes, ou seja, são capazes de formar qualquer outra célula. A camada externa do blastocisto origina os tecidos extraembrionários, como a placenta, e a porção interna do blastocisto origina os tecidos embrionários. Quanto mais divisões as células vão sofrendo, mais diferenciadas elas vão ficando. De totipotentes, elas vão para pluripotentes, unipotentes, e estando totalmente diferenciadas, perdendo a capacidade de se dividir, como neurônios e células musculares. Assim que chegam ao grau máximo de maturação, perdem a capacidade de se dividir. Mesmo com a estimulação mental, não há divisão de neurônios, o que ocorre é um aumento no axônio neuronal. Outras células, como da epiderme, mesmo diferenciadas são capazes de se dividir.
Fases da mitose: na intérfase, os cromossomos estão bastante descondensados. É o período de maior atividade dérmica da célula, está ocorrendo a produção de proteínas. Na prófase, começa a condensação dos cromossomos, eles ficam enovelados para facilitar a separação dos cromossomos. Prometáfase: desintegração do envoltório nuclear (carioteca). A carioteca tem que se desfazer para que as fibras do fuso no citoplasma consigam chegar até aos cromossomos. Na metáfase, as fibras do fuso atingem os cromossomos, mantendo eles na placa equatorial, que é uma região central da célula. Na anáfase ocorre a separação das cromátides irmãs, de forma que cada uma vai para um pólo da célula. Na telófase, ocorre os eventos contrários da prófase: descondensação dos cromossomos, reintegração da carioteca, citocinese = divisão do citoplasma.
O que desencadeia os eventos mitóticos é a ciclina M, ela se liga à sua cdk correspondente, formando o fator promotor de mitose. Esse fator, junto com a quinase, fosforilam proteínas responsáveis pela formação das fibras do fuso, condensação dos cromossomos e formação das lâminas nucleares. A ativação dessa M-cdk é responsável por fosforilar essas proteínas que vão desencadear os eventos mitóticos.
Prófase: inicio da condensação dos cromossomos. Ocorre a formação do fuso mitótico. O fuso é constituído por três tipos de fibras: fibras do áster, fibras cromossômicas e fibras polares. Começa o inicio da formação do fuso mitótico. Da mesma forma da fase G2, na prófase continua a separação dos cromossomos. A condensação dos cromossomos ocorre pela ativação das quinases, que ativam as condensinas: moléculas protéicas que enrolam sobre o cromossomo, permitindo a sua condensação. Quem promove isso é a M-cdk ativada. A condensação dos cromossomos, quando eles começam a ficar condensados, eles começam a ficar inativos. Quanto mais condensados mais inativos. Não é transcrito os RNAs. Se não produz RNAs há o desaparecimento dos nucléolos. A condensação dos cromossomos vai auxiliar sua separação. fuso mitótico: é constituído por várias fibras de microtúbulos, orientados de um pólo a outro da célula. Os microtúbulos são constituídos por dímeros de tubulina. Os microtubulos apresentam formato cilíndrico, formando um canal. Os microtúbulos têm a função de conduzir as cromátides irmãs para os pólos celulares de modo que sejam incluídos nas células filhas. As fibras do áster se irradiam para todos os lados, saem dos centríolos, suas extremidades estão livres. As fibras cromossômicas atingem os cromossomos. As fibras polares cruzam com as outras fibras polares vindas do outro par de centríolos. A migração do centrossomo é estimulada pela migração do fuso mitótico. 
Prometáfase: alguns autores não consideram essa fase. O principal evento que acontece é a desintegração da carioteca, como os cromossomos estão inativos, ocorre o desaparecimento de nucléolos. A desintegração da carioteca ocorre para que as fibras do fuso tenham acesso aos cromossomos. O envoltório nuclear é constituído por duas membranas, uma externa e outra interna. A interna é constituída por 3 laminas: a, b e c. a M-cdk, quando ativa, provoca a fosforilação das laminas presentes na membrana interna, essas laminas se desestabilizam, com ruptura do envoltório nuclear. As laminas A e C, se mantêm unidas na forma de dímeros livres. Já as B, ficam unidas com vesículas, vesículas formadas pela membrana externa. As laminas a, b e c se separam e a membrana externa forma vesículas de formas que as laminas b fiquem unidas a essas vesículas, esses componentes ficam livres no citoplasma. Por isso depois há a formação da carioteca, pois os componentes dela não são desturidos, ficam no citoplasma.
Metáfase: o principal evento é a formação da placa equatorial, as fibras do fuso têm acesso aos cromossomos. Se liga ao cinetócoro, uma região específica dos cromossomos. Ocorre o grau máximo de condensação dos cromossomos, é aqui que os cromossomos são mais visíveis em microscopia óptica. As fibras cromossômicas atingem o cromossomo na região específica: cinetócoro, que é uma molécula protéica próxima ao centrômero. À medida que as fibras vão se ligando, há movimento de alongamento e encurtamento, quando esses movimentos se estabilizam, os cromossomos estão posicionados na região equatorial da célula, na posição ideal, todos os cromossomos ficam posicionados na região equatorial da célula. Cada cinetócoro fica voltado para um lado da célula. Qualquer cinetócoro que não esteja devidamente ligado ao fuso, emite um sinal que bloqueia a transição entre metáfase e anáfase. Se não houver problema, o APC é ativado, ele provoca a destruição de moléculas, destruição de ciclinas (com inativação das cdks), não há fosforilação de nenhuma das proteínas. Há a ubiquitinação da securina, direcionando as securinas para a degradação. 
Anáfase: o principal evento é a separação das cromátides irmãs. As cromátides irmãs são puxadas para os pólos opostos da célula, devido ao encurtamento das fibras cromossomicas. Ocorre alongamento das fibras polares, tornando a célula mais alongada, favorecendo a divisão do citoplasma. A APC provoca a destruição da securina, que tem função de ficar ligada a uma enzima denominada
separase, inativando-a. Com a destruição da securina, a separase se torna ativa, ela provoca a degradação das coesinas que mantém as cromátides irmãs unidas. Ocorre o encurtamento das fibras cromossômicas. A anáfase é dividida em anáfase A (encurtamento dos microtúbulos ligados ao cinetócoro) e anáfase B (distanciamento dos pólos do fuso levando ao alongamento da célula). Na anáfase A, puxa o cinetócoro promovendo a separação das cromátides irmãs. Na anáfase B, os microtúbulos polares, começam a se alongar, provocando o alongamento da célula, facilitando a divisão do citoplasma.
Telófase: ocorre os eventos contrários da mitose. Os cromossomos já estão nos pólos da célula, pode formar dois núcleos em duas células filhas. Ocorre a descondensação dos cromossomos, eles retornam a sua atividade. Se eles estão ativos, aparecem novamente os nucléolos. Há a reintegração da carioteca. Esses eventos são decorrentes da inativação da M-cdk. Há cormação de um anel contrátil, no meio da célula, indo de fora pra dentro, favorecendo a citocinese. Esse anel contrátil é formado por miosina e actina. 
Citocinese: é um evento à parte da telófase, embora na telófase já se inicia a citocinese. Possui 4 etapas. Iniciação: há formação do anel contrátil, formado por feixes de actina e miosina. Ocorre formação do corpo intermediário, que é formado pelos filamentos polares remanescentes. Ocorre o desaparecimento do áster. Contração: quando atinge o corpo intermediário, quer dizer que está próximo a divisão das células, há inserção de membranas (contidas em membranas) para selar o espaço que ficaria entre as duas células. Conclusão: formação das duas células-filhas. 
A divisão do citoplasma é bastante cinética. O fuso mitótico exerce efeitos que vai estimular o local onde tem que ocorrer a separação do anel contrátil. Ele emite três sinais: estimulação astral, estimulação do fuso central, relaxamento astral. A citocinese, na célula animal, é centrípeta, é de fora para dentro. Já na célula vegetal, por causa da parede celular, a citocinese é centrífuga, ocorre de dentro pra fora. 
Algumas células estão sempre no ciclo celular, outras são capazes de saírem (deixam de se dividir), outras depois que se diferenciam perdem a capacidade de se dividir. Há três formas de classificação: célula que se dividem continuamente, que são as células embrionárias. Células que se dividem em resposta a estímulo: como por exemplo os fibroblastos, que são estimulados por uma lesão cutânea por exemplo, precisam de um fator para voltarem a dividir. Tem as células que são terminalmente diferenciadas, elas não são capazes mais de se dividirem, elas permanecem constantemente na fase G0. 
O ciclo celular possui três pontos de verificação. Danos provocados no DNA, como danos provocados durante o próprio processo de replicação, são capazes de bloquear a divisão celular. Se houver algum dano com o DNA, o ciclo celular é interrompido para ocorrer o reparo do DNA. Se não houver o reparo, a célula entra em apoptose.
Algumas moléculas protéicas, como a P27 e P21, são capazes de se ligar ao complexo da cdk com sua ciclina, inativando esse complexo, interrompendo o ciclo celular. A P21 não está presente constantemente na célula, é produzida apenas quando ocorre algum dano na célula. Um raio X por exemplo, que é lesivo. Há recrutamento de várias quinases, que vão fosforilar a P53, que normalmente está ligada à proteína Mdm2, que provoca ubiquitinação da P53 provocando sua destruição. As quinases provocam a fosforilação da P53, que se torna ativa, uma vez que se desliga da Mdm2, ela ativa é capaz de se ligar ao promotor, promovendo a transcrição e tradução do gene que produz a P21, que é capaz de se ligar à quinase, inibindo o ciclo celular. Em células normais a P53 está em baixas concentrações. Se ocorre uma mutação no gene que codifica a P53, o ciclo não vai ser interrompido, mesmo se houver um dano. Vai ter acúmulo de danos, provocando o desenvolvimento de células cancerígenas. Por isso já foi verificado que em cerca de mais da metade dos cânceres, ocorre uma mutação no gene que codifica a P53, que é uma molécula supressora de tumores, por produzir uma molécula que interrompe o ciclo celular em casos de danos no DNA. 
MEIOSE
É o processo de divisão celular em que uma célula é dividida formando 4 células-filhas geneticamente diferentes com o seu número de cromossomos reduzidos pela metade. É importante para a formação dos gametas. Com a fusão dos gametas, é restabelecido a diploidia. Durante a mitose ocorre só uma divisão. Durante a meiose, ocorre uma única duplicação dos cromossomos, mas diferentemente da mitose, ocorre duas divisões celulares. Os cromossomos duplicados se pareiam, há sua separação, produzindo duas células filhas haplóides. Essa divisão é reducional. Cada uma dessas duas outras células sofrem outra divisão, formando ao final 4 células, a partir de uma única célula. 
A meiose1 é constituída por 4 fases, semelhante à mitose. A prófase1 é muito mais longa, subdividida em 5 subfases. Existe um intervalo entre meiose1 e meiose2, denominado intercinese. 
MEIOSE 1: divisão reducional.
Prófase: dividida em 5 subfases.
Leptóteno: ocorre praticamente o que ocorre na prófase da mitose: inicio da condensação dos cromossomos, separação dos centrossomos, início da formação do fuso acromático. 
Zigóteno: os cromossomos homólogos são capazes de se emparelhar, um fica bem ligado ao outro = sinapse cromossômica. Esse emparelhamento só ocorre devido a formação do complexo sinaptonêmico. Esse complexo, não se entende exatamente como é, sabe-se que é formado por duas hastes laterais, e uma área central, que é capaz de manter os cromossomos unidos. 
Paquíteno: é a fase de maior duração da meiose. Os cromossomos como estão bastante emparelhados, eles podem ser mais facilmente visualizados. Eles são visualizados na forma de tétrades ou bivalentes, considerando as 4 cromátides ou os dois cromossomos, respectivamente. Ocorre a recombinação genética = crossing over. O crossing-over ocorre entre cromátides homólogas, é muito raro a troca entre fragmentos de cromátides irmãs. Crossing-over: quando os cromossomos estão muito emparelhados, pode ocorrer quebra nesses cromossomos, o reparo é feito de forma invertida, de modo que um cromossomo passa a ter um segmento do seu homólogo. Isso é o crossing over. Quando ocorre o crossing-over, ocorre uma mistura entre os genes maternos e paternos. Durante o crossing-over é formado diferentes conjuntos de gens. Isso é importante para o processo de variabilidade genética. O crossing-over também é importante para manter os homólogos juntos até serem segregados, por estarem unidos por mais tempo. 
Diplóteno: quiasmas = são resultados do crossing-over, é quando os cromossomos são vistos na forma de x. 1 quiasma por bivalente é essencial para manter os cromossomos homólogos unidos até o final da metáfase I. os quiasmas são em forma de x, onde ocorreu o crossing-over. 
Diacinese: os cromossomos homólogos estão se afastando cada vez mais. Os quiasmas vão desaparecendo, vai desaparecendo o local onde ocorreu o crossing-over. É como se esses quiasmas estivessem migrando para as extremidades cromossômicas. Ocorre o desaparecimento do envoltório nuclear e dos nucleossomos. 
Metáfase I: os cromossomos se emparelham um ao lado do outro, de forma que na primeira fase da meiose ocorre a separação entre os homólogos. Na metáfase os cromossomos ficam enfileirados, aqui na meiose eles ficam em duplas, um ao lado do outro. 
Anáfase I: ocorre a separação dos cromossomos homólogos. As fibras cromossômicas são encurtadas. Nesse momento não ocorre a divisão do centrômero, já que as cromátides irmãs não se separam. A segregação dos cromossomos homólogos é independente. 
Telófase I: é contrário da prófase. Descondensação parcial dos cromossomos, reorganização da carioteca e dos nucléolos, desaparecimento das fibras cromossômicas, aumento das fibras polares, início da citocinese. 
MEIOSE II
É bastante semelhante à mitose.
Prófase II:
condensação dos cromossomos, separação dos centrossomos, início da formação das fibras do fuso, desintegração dos nucléolos.
Metáfase II: formação da placa equatorial. Não há mais cromossomos homólogos. Cada cinetocoro (ou cinetócoro) fica voltado para um pólo da célula. 
Anáfase II: ocorre encurtamento das fibras do fuso, divisão do centrômero, separação das cromátides irmãs para pólos opostos da célula. 
Telófase II: formação de 4 núcleos. Restabelece a célula. 
Citocinese: a partir de uma célula diplóide, é possível formar 4 células haplóides, geneticamente diferentes que a célula mãe. Pode ser que sejam iguais, mas a freqüência de crossing-over é muito grandes, sendo que isso é raro. 
Variabilidade genética é resultado do crossing-over e meiose. Quanto maior a variabilidade genética, maior a possibilidade de que pelo menos um resista a um ambiente modificado. Assim, a variabilidade genética é benéfica por causa disso. A seleção natural também atua sobre a variabilidade genética. 
Algumas vezes ocorre uma falha durante a segregação dos homólogos. Pode ser que dois cromossomos migrem para um lado só da célula. Assim uma célula fica com um cromossomo a mais, e outro com cromossomos a menos. Na maioria das vezes essas alterações são fatais. Em alguns casos são compatíveis com a vida: síndrome de Down e síndrome de Klinefelter. 
Síndrome de Klinefelter: são indivíduos masculinos, têm dois cromossomos X e um Y, apresentam algumas características do sexo masculino e algumas do feminino. 
A meiose é interrompida na fase do diplóteno. Só vai voltar a se dividir a cada ciclo menstrual. Só vai ocorrer a finalização da meiose se o óvulo for fecundado. Quando termina a meiose I, formam duas células. Na meiose da mulher, ocorre uma divisão desigual do citoplasma, uma célula muito grande, e outra pequena, o corpúsculo polar. A célula grande = oócito secundário, que é o óvulo propriamente dito. Durante a ovocitação o oócito secundário sai do ovário, e vai para as tubas uterinas, onde ocorre a fecundação. Se ocorre a fecundação, a meiose II termina, se não o oócito é degenerado cerca de 24 horas após ter saído do ovário. Na mulher a meiose pode durar cerca de 50 anos, que é quando a mulher entra em menopausa.
No homem a meiose dura 24 dias. Diferente da mulher, a meiose continua mesmo após o desenvolvimento embrionário.