Patologia aula 12

Prévia do material em texto

Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período – 15-07
Mediação Química da Inflamação
Sem mediação química não há reação inflamatória. Alguns aspectos são comuns a todos os mediadores. Mediador químico: é qualquer molécula gerada no foco da inflamação, que modula a reação inflamatória de alguma forma. A princípio é qualquer coisa que é formado lá na inflamação e medeia a inflamação de alguma forma. 
A reação inflamatória serve para limpar os tecidos que sofreram injúria, lesão. Quando há a lesão, há inflamação, que limpa, permitindo a regeneração tecidual. A limpeza ocorre basicamente por fagocitose. Essas células inflamatórias, para fagocitarem, são ajudadas por proteínas, que ajudam a eliminar, fagocitar restos. Para que as células fagocitárias cheguem, há alterações vasculares importantes: vasodilatação (maior quantidade de sangue chega ao local), aumento de permeabilidade. Esse líquido fica no local inflamatório = exsudato inflamatório. 
Se há uma injúria única, há um sequencia de liberação de mediadores químicos. Isso geralmente não ocorre. Muitas vezes a injúria se repete, ou além da injuria há um agente infeccioso. Se há injúrias adicionais, vai ter uma inflamação adicional. Esses mediadores químicos têm uma ação extremamente redundante, muitos deles fazem coisas iguais (como vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular). Vários outros mediadores fazem quimiotaxia = atração para o local inflamado de células inflamatórias. Mediadores químicos diferentes podem ter ação semelhante ou igual. 
Muitos mediadores químicos atuam em receptores celulares. Tem mediadores químicos que atuam induzindo uma célula a produzir outro mediador químico, que terá ação. Outros atuam simplesmente lesando, como as enzimas lisossomais de células inflamatórias, que lesam os tecidos, aumentando ainda mais a liberação de outros mediadores químicos. Boa parte dos mediadores se origina do próprio local das células lesadas. Os vasos próximos também se dilatam, aparecendo mais mediadores químicos. As células inflamatórias que chegam ao local também são fonte de mediadores químicos. Assim que se lesa um tecido, esse tecido começa a liberar os mediadores químicos da inflamação. Podem estar pré-formados = prontos para o uso, é o caso da histamina, tem ação rápida. Outros mediadores, depois do estímulo injuriante, é que começam a ser produzidos, isso explica o fato de uma inflamação poder progredir com o tempo. 
Os mediadores químicos são separados em grupos. O primeiro grupo consiste nas aminas vasoativas. Histamina e serotonina estão presentes nesse grupo. A histamina foi o primeiro mediador químico a ser descrito. A reação alérgica é uma reação inflamatória modulada por resposta imune. Na reação alérgica há uma reação exacerbada perante um agente inócuo ou que não causaria tanta lesão. Um anti-histamínico é um anti-inflamatório. Histamina faz vasodilatação, aumento de permeabilidade, contração de musculatura lisa, pode fazer glândulas secretarem. É um potente mediador da vasodilatação e aumento de permeabilidade. É um mediador pré-formado em grânulos de mastócitos. Mastócitos estão praticamente no corpo inteiro, com exceção do encéfalo: ao redor de vênulas, epitélio intestinal, respiratório, derme. Mastócitos são considerados células de alarme. A histamina é o primeiro mediador a atuar após uma injúria de qualquer injúria. Injúria química, física, são formas de fazer os mastócitos degranularem. No intestino, antes de existirem os anti-helmínticos, a degranulação de histamina era o principal “anti-helmíntico” fisiológico. O conjunto de reações mediadas por histamina, leva a diarreia, que é um mecanismo anti-parasitos. A histamina leva a alterações em poucos minutos. 
Um segundo grupo de mediadores químicos: proteases plasmáticas. São proteínas circulantes no plasma na forma de precursores. Os precursores, quando ativados, vai uma proteína ativando a outra, até chegar no produto final. Proteínas do complemento, cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e sistema das cininas. Todas essas proteínas são produzidas pelo fígado. Os elementos da coagulação estão relacionados com a inflamação. Às vezes um mediador químico tem outras funções em outra situação. 
A atividade final do complemento é a lise celular. O complemento se polimeriza, fazendo um furo na membrana celular, ela perde a capacidade de permeabilidade seletiva. É um complexo de ataque a membrana. O complemento pode ser ativado pela via clássica = reação antígeno-anticorpo. Exemplo: uma célula está parasitada, vem um anticorpo, isso ativa o complemento. Após a célula morrer, ela vai ser fagocitada. Até chegar no complexo de ataque à membrana, há uma série de intermediários, que têm atividades. As frações C3a e C5a são anafilotoxinas = degranulam mastócitos. O complemento acaba ajudando na degranulação de mastócitos. O C5a faz quimiotaxia para neutrófilos = neutrófilos são atraídos para o local inflamado. Fração C3b = é uma opsonina, que ajuda a fagocitose. Células fagocitárias têm receptores para C3b, se há C3b em uma célula que está sofrendo lise, ela é reconhecida mais facilmente. Como a quimotaxia acontece? As células vão seguindo um gradiente de concentração, onde tem maior concentração de mediador químico. Se há uma área muito lesada, libera mais mediador, pra lá vão mais células. 
Cascata da coagulação: é importante para originar a fibrina. Pró-trombina é transformada em trombina, que vai levar fibrinogênio a transformar em fibrina. A trombina por si só ativa as células endoteliais, que começam a expressar moléculas de adesão, as células inflamatórias conseguem se aderir e sair do vaso. Normalmente, a cascata da coagulação é ativada quando há uma lesão vascular. 
Sistema fibrinolítico: quando há ativação da cascata de coagulação esse sistema também é ativado, é produzida a plasmina, para quebrar a fibrina. Os produtos da quebra da fibrina aumentam a permeabilidade vascular. 
Sistema das cininas: o produto final é a bradicinina, que tem características únicas. É o mediador químico da dor. Outros mediadores podem colaborar com a dor, não causando a dor, mas aumentando a dor. Foi descoberta por um brasileiro. Além da dor, a bradicinina aumenta a permeabilidade vascular, vasodilatação e contração de musculatura lisa. 
As proteases plasmáticas circulantes, se tiverem acesso a um local inflamado, têm uma série de atividades. Normalmente, após uma leva inicial de histamina, essas proteases colaboram com a inflamação. 
Metabólitos do ácido aracdônico
Não são pré-formados. Eles amplificam a inflamação inicial. Esses mediadores fazem com que a dor aumente mais depois da lesão, o inchaço aumente. Estão entre os principais alvos de anti-inflamatórios. 
Todas as células têm ácido aracdônico na membrana celular. Esse ácido aracdônico dentro da célula, livre, vai sofrer a ação de grupos enzimáticos. Esses grupos estão presentes em células diversas. Grupos enzimáticos: ciclooxigenase (está presente em um número maior de células) e lipooxigenase. Quando a célula sofre estímulo lesivo, o ácido aracdônico é liberado. Há produtos da ciclooxigenase. PGE2, PGF2 e PGD2 = vasodilatação, febre e hiperalgesia. Tromboxano A2 é outro produto, está associado à hemostasia. Prostaciclina: é produzida por células endoteliais, tem ação inversa do tromboxano: vasodilatação e inibe a agregação plaquetária. O outro grupo enzimático: lipooxigenase, há produção de leucotrienos. LTB4, principalmente, faz ativação de leucócitos: aumenta a expressão de moléculas de adesão, aumenta capacidade fagocitária e de eliminação de agente. LTC4, LTD4 e LTE4.Os leucotrienos fazem aumento da permeabilidade, mais intenso e mais prolongado que a histamina. Lipoxinas: têm atuação mais tardia, inibem a migração de leucócitos, e favorecem a migração de mononucleares. Os produtos das ciclooxigenases são as prostaglandinas.
Há dois tipos de ciclooxigenase: 1 (constitutiva) e 2 (induzida). Os anti-inflamatórios não esteroidais, como a aspirina, são os mais comuns, inibem a via ciclooxigenase.Inibem tanto a ciclooxigenase induzida quanto a constitutiva, isso é um problema. A constitutiva tem papel importante em processos fisiológicos normais, como vasodilatação, que é um processo importante em qualquer tecido que precisa de uma maior irrigação em determinado momento. A ciclooxigenase no estomago, permite a produção de muco, a hiperemia, etc. sempre que usa um antiinflamatório não esteroidal, inibe a inflamação, e inibe processos fisiológicos. O resultado pode levar a uma gastrite (falta de muco), pode ter uma úlcera, as vezes uma úlcera perfurada. Sempre que aparecer um animal com úlcera gástrica, ver se o animal não tomou anti-inflamatório não esteroidal. Em função disso, há as drogas que só inibem a ciclooxigenase do tipo 2, são drogas caras. Outro local onde a ciclooxigenase constitutiva: filtração renal. Uso de antiinflamatórios pode levar a necrose renal. Não há drogas de uso clínico que inibam a lipooxigenase. Os antiinflamatórios corticóides, inibem a fosfolipase A2, que é responsável por liberar o ácido aracdônico para dentro da célula, que é substrato para ser alvo das enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase. 
Fator ativador de plaquetas: é derivado dos fosfolipídeos tanto das próprias plaquetas quanto de leucócitos. A principal atuação é agregação plaquetária, faz vasoconstrição. Funciona como modulador. Plaquetas dão origem também à serotonina. 
Citocinas e quimiocinas: são produtos de células. Citocinas = são pequenas proteínas que são mensageiras intercelulares. É um “recado” de uma célula para outra. Esse recado pode ser para a própria célula, pode ser para células próximas, e para células distantes. A imunologia é interligada principalmente pelas citocinas. Dentre as citocinas, há as quimiocinas. Toda quimiocina é uma citocina. Uma quimiocina é uma citocina quimiotática. Algumas citocinas têm papel importante: IL1, TNF (fator de necrose tumoral), fabricados principalmente por macrófagos ativados. Citocina não está presente somente em reação inflamatória. Outra citocina importante é a interleucina 8 (IL-8), capaz de atrair neutrófilos. Eotaxina: atrai eosinófilos. Os corticóides inibem também as citocinas e quimiocinas. 
Óxido nítrico: é produzido constitutivamente pelas células endoteliais, faz vasodilatação. O NO é extremamente importante para macrófagos, que a partir do NO há a produção de um radical livre que é capaz de matar microrganismos fagocitados. 
Neuropeptídeos: é um grupo de mediadores. O principal é a substancia P, que faz aumento da permeabilidade vascular. 
Há dois grupos: constituintes lisossomais e espécies reativas de oxigênio. Esses dois, em células inflamatórias, são utilizados para matar patogenos. Quando há a fagocitose frustrada = o macrófago não consegue fagocitar, ele joga para fora das células NO, lesa o tecido. Em áreas onde há essa fagocitose, há liberação de enzimas lisossomais e radicais livres, aumentando a reação inflamatória. Se é feita uma boa limpeza de um tecido, as células dos neutrófilos não fazem fagocitose frustrada, há uma menor inflamação.
Há os mediadores químicos exógenos, provenientes de patógenos. Constituintes de microrganismos, como a endotoxina de bactérias Gram-, têm grande capacidade de ativar os mediadores químicos. O principal desses mediadores é a endotoxina de bactérias Gram-. Essa endotoxina é um lipopolissacarídeo presente na parede dessas bactérias (LPS). Se um indivíduo comer endotoxina, não vai ter problema, pois o intestino está cheio de endotoxina. Já se inocular um pouco desse LPS, pode ter choque séptico, levando à morte. A endotoxina ativa cascata da coagulação, leva a produção de prostaglandinas, leucotrienos, citocinas, etc, há uma vasodilatação e aumento de permeabilidade vascular generalizadas, há uma falência aguda do sistema circulatório = choque.