Patologia aula 13

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Alterações Sistêmicas na Inflamação
Alterações sistêmicas significam uma situação potencialmente mais grave. A inflamação é uma reação do tecido vascularizado a uma injúria. Quando a injúria é pequena, haverão reações localizadas, dor local, calor local. Entretanto, se a lesão é muito maior, como em um trauma mais grave, não vai ser uma reação local, pois as lesões não são locais. Nesses casos, a lesão é muito maior. Ultrapassado determinado limite, o organismo vai trabalhar sistemicamente contra o agente injuriante, uma ação local não é mais suficiente. Isso é uma vantagem evolutiva. O animal que é capaz de enfrentar melhor um caso de infecção aumentada, esse animal sobrevive. Contudo, se as alterações sistêmicas estão sendo ativadas, o organismo joga toda a sua energia para enfrentar o agente injuriante, mas ele está tirando essa energia de algum lugar. Além disso, há fabricação de substancias que podem causar lesões. 
Resposta de fase aguda: quando há uma injúria local, mas que é tão intenso que vai ter envolvimento sistêmico. O intuito disso, aparentemente, é, no animal, aumentar a capacidade de enfrentar agentes infecciosos. Na resposta de fase aguda, há uma preparação do organismo para suportar a demanda energética que estará aumentada. Faz parte também um controle ou tentativa de controle da inflamação. 
Como se inicia uma reação sistêmica? As células principais, que vão definir o inicio da reação, são os macrófagos, que podem ser ativados de várias formas: injuria física/química, produtos bacterianos, complexos imunes, enzimas lisossomais. Esses estímulos afetam macrófagos, que estão presentes em vários tecidos. O macrófago sofrendo o estímulo, produz citocinas, como: Il-1, TNF, Il-6. Se a injuria é grande, muitos macrófagos são ativados, produz-se muitas citocinas, elas vão atuar tanto localmente quanto à distância. O gatilho para as ativações sistêmicas é a ativação de macrófagos e produção de citocinas. Esse gatilho leva a algumas alterações: alterações metabólicas, leucocitose, proteínas de fase aguda, febre.
Alterações metabólicas: assim que as citocinas são liberadas em grande quantidade, há produção de grande quantidade de corticóides, que levam a um aumento de consumo de O2 e hiperglicemia, que é fundamental pois disponibiliza energia para as células como um todo. Nas primeiras 24h após uma injúria grave, como no caso de um atropelamento de um cão, há vários locais de injúria física grave. Nas primeiras 24h o animal vai ter um aumento de O2 e uma hiperglicemia. Aqui começam os problemas. Se isso for suficiente, essas alterações sistêmicas podem colocar o animal em uma situação mais segura. Entretanto, se isso não for resolvido, pode ter uma segunda fase, que é um fase de exaustão, onde o animal não consome tanto mais oxigênio, entra em hipoglicemia, produção de ATP com produção de acidose lática, o animal pode entrar em hipotermia. Passada essa fase, ele volta a ter aumento no consumo de O2, passa a ter hiperglicemia, mas passa a ter um balanço nitrogenado negativo (catabolismo protéico) = o animal está obtendo energia das proteínas, ele está fazendo catabolismo protéico. 
Leucocitose
É uma outra alteração sistêmica. Leucocitose = aumento da quantidade de leucócitos circulantes. Leucocitose é característica de alterações sistêmicas na inflamação. Se tem uma maior quantidade de leucócitos circulantes, haverá uma maior quantidade de células para migrarem para os locais lesados, para a limpeza de tecidos. A leucocitose é essencial quando há uma lesão mais grave. Ela aumenta a disponibilidade de células fagocitárias para os tecidos lesados. Boa parte dos leucócitos vêem de uma reserva pós mitótica da medula óssea. Pós-mitótica = reserva de células já maduras, prontas. Há muito mais células na reserva pós-mitótica do que circulantes. Outra origem para a leucocitose, é o pool marginal = além das células brancas que estão no fluxo axial, no centro, há sempre uma reserva que ficam mais à margem do fluxo sanguíneo. O baço também pode se contrair, lançando leucócitos para o sangue. 
A leucocitose pode ser avaliada mais especificamente. Leucocitose por neutrofilia = aumento de neutrófilos, é característica onde há lesões por infecção bacteriana grande. o neutrófilo é o agente que tem capacidade de fagocitose bacteriana muito grande. 
Leucocitose causada por linfócitos, aumento no número de linfócitos = linfocitose, acompanha muito infecções virais. 
Leucocitose por eosinófilos = eosinofilia, está associado ou a reações alérgicas ou a infestações parasitárias. 
Em algumas situações, como quando o animal está imunossuprimido, o animal pode apresentar uma leucopenia, tem menos leucócitos circulantes. Geralmente essa imunossupressão se dá iatrogenicamente (corticóides), ou por estresse. O vírus da cinomose também torna o individuo imunossuprimido. 
Proteínas de fase aguda
Essas proteínas são extremamente importantes. Medir essas proteínas pode fazer parte da rotina clínica, principalmente em hospitais humanos. A Il-6, em especial, tem efeito grande sobre hepatócitos. Sob efeito da interleucina 6, os hepatócitos alteram o perfil gênico de proteínas = passam a produzir algumas proteínas em quantidade muito maior, enquanto outras são produzidas em quantidade menor. O organismo está deixando de lado algumas coisas para dar prioridade a outras. O fígado passa a produzir um monte de fibrinogênio. Normalmente, fibrinogênio é produzido, mas com a Il-6, passa a produzir muito mais fibrinogênio. O fibrinogênio faz um bolo de hemácias, e sedimentam mais facilmente. Quando um animal que está produzindo mais fibrinogênio, formam aglomerados de hemácias, e sedimentam mais rápidos. Assim, é mais comum encontrar coágulos lardáceos no animal. O fibrinogênio é essencial para formar a fibrina, que é essencial na cascata da coagulação, além de servir como apoio para leucócitos. A fibrina tapa buracos não só de vasos, mas também em caso de úlceras estomacais, por exemplo, ela também ajuda. 
As proteínas do complemento também são produzidas em maior quantidade. Ajuda a opsonizar bactérias, agentes infecciosos. Produzem mediadores químicos da inflamação.
Ceruloplasmina: é um rastreador de radicais livres, controla o excesso de radicais livres.
Proteínas que ligam metais: por exemplo o ferro, que é um substrato importante para muitas bactérias, se disponibiliza menos ferro, as bactérias ficam prejudicadas.
Inibidores de proteases: para controlar os efeitos danosos da reação inflamatória, para evitar danos a tecidos saudáveis.
Proteínas de fase aguda principais: geralmente é um aumento de 1000 vezes, por exemplo, proteína C reativa e amilóide A sérico, que ajudam na fagocitose, ajudam na eliminação de agentes infecciosos. O aumento da proteína C reativa é proporcional ao grau de injúria. Portanto, se o animal sofreu uma lesão mais extensa, mais proteína C reativa ele produz. Costuma ser medido para avaliar o grau de lesão. Se recebo um animal atropelado, ou com uma infecção, posso mesurar isso pela proteína C reativa. Em laboratório clínico, usa-se a sigla PCR = proteína C reativa. 
O fígado não consegue produzir tudo isso. Em função disso, há a diminuição da produção de outras proteínas, como a albumina. Isso é chamada proteínas de fase aguda negativas = menor produção de algumas proteínas. A albumina é importante para levar moléculas de um lugar para o outro. As reações sistêmicas são importantes para algo emergencial por um curto espaço de tempo. 
Doenças inflamatórias mais graves crônicas podem levar a amiloidose, pela deposição de amilóide A sérico no fígado principalmente. 
Febre
No conjunto de alterações sistêmicas, há a febre. Todos associam febre a uma hipertermia. Por que elevar a temperatura do animal? Com a temperatura elevada, as células fagocitárias, têm maior capacidade de limpeza do animal. Bactérias têm dificuldade em temperatura mais elevada. A elevação da temperatura favorece a limpeza de tecidos e eliminação de agentes.
O objetivo da febre é elevar a temperatura do animal. Contudo, um pouco que a temperatura se eleva, tem um gasto energético muito grande. A febre, contudo, é essencial. Se o animal estiver com febre, a não ser que seja uma febre prolongada ou alta, a febre deve ser mantida. Não se deve dar anti-térmico de cara, uma febre não muito alta deve ser mantida (pelo menos por um curto período de tempo). 
Por ação das citocinas liberadas, células do hipotálamo produzem a PGE2 (prostaglandina E2), elevando o ponto de referencia = set point, que é o centro termorregular. A sensação de calor ou frio ajudam a regular a temperatura. 
Febre e hipertermia NÃO SÃO SINÔNIMOS. Pode ter um animal com febre e hipotérmico, ou um animal hipertérmico sem febre. A febre tem mecanismo bem específico com a produção de citocinas que chegam no hipotálamo, que produz PGE2, que atua no centro termorregulador, que altera o set point. O ser humano, em condições normais, tem um set point de 36,5. A nossa temperatura oscila próximo a essa temperatura, não estamos nela a todo tempo. O organismo vai tentar chegar à temperatura definida pelo ponto de referencia. Hipertermia, normotermia e hipotermia, são termos referentes a esse ponto de referência. Se o indivíduo estiver com 36,5, ele está normotérmico. Entretanto, esse indivíduo está em um lugar muito frio, nu. O ponto de referencia continua 36,5 mas agora sua temperatura está a 32 graus, ele está hipotérmico. Se por outro lado, o individuo está dentro de um carro em um lugar muito quente, ele está fechado, a temperatura dele subiu para 40 graus, ele está hipertérmico, contudo o set point dele ainda está ajustado a 36,5. Em nenhum momento esse individuo teve febre, foi só dificuldade de deixar a temperatura no ponto de referencia.
A febre, é quando o ponto de referencia ou set point sobe. Um individuo teve um politraumatismo, o centro termorregulatório alterou o set point dele para 40 graus. O individuo está com febre, independente da temperatura que está o individuo. É claro que se o ponto de referencia é 40, ele vai convergir toda energia para tentar reter calor, para chegar no set point. O set point dele foi elevado para 40 graus, mas ele ainda está com uma temperatura de 36,5, esse indivíduo está hipotérmico. Agora subiu a temperatura, está 40 graus, ele está normotérmico. Agora, tratou a causa da febre, parou a produção de interleucinas, o ponto de referencia voltou para 36,5, mas sua temperatura está em 40, ele está hipertérmico, mas não está mais com febre. Por isso pessoas após casos febris geralmente suam muito. 
Um animal chega à clinica com hipertermia. Ele foi andando, por um longo percurso. É possível que ele está simplesmente com hipertermia, e não com febre. Para saber, vou aguardar um pouco, para ver se a temperatura volta ao normal. Além disso, a febre tem outros sinais, como apatia. Na hipertermia, não adianta dar anti-térmico. Anti-térmico inibe a produção de prostaglandinas. 
Só cai até aqui na prova.
.........................................................................................................
Reparação tecidual
O objetivo final da inflamação é permitir a reparação tecidual. Reparação tecidual = reposição de tecidos que morreram, foram alterados, por outro tecido. Isso ocorre para manter a estrutura e função do tecido. Muitas vezes a reparação tecidual vai repor uma continuidade anatômica, mas não a função. A reposição de células em locais onde se perdeu tecido, é chamada de reparação tecidual.
A reparação tecidual vai ocorrer de duas formas: regeneração (o tecido que eu perdi, é reposto tecido idêntico) ou cicatrização (é quando o tecido perdido é substituído por tecido conjuntivo, tecido colagenoso). Na verdade, o que acontece, são os dois. Vamos chamar de regeneração quando PREVALECE o tecido original, e de cicatrização quando prevalecer tecido conjuntivo. Se houver uma cicatrização do parênquima renal, aquela área não vai mais filtrar o sangue. 
Células lábeis: são aquelas células que têm mitose constante. São células que estão em constante proliferação. Se eu perder, vão ser de fácil reposição. São células hematopoéticas, células epiteliais.
Células estáveis: são aquelas que em condições normais não fazem mitose, mas, se necessário for, são capazes de proliferar por mitose. A maioria dos órgãos parênquitomatosos tem essas células: fígado, baço, rins. 
Células permanentes: são aquelas células cuja mitose pós-fetal é negligenciável, ou seja, é muito pouco: neurônios e células musculares. Diz-se que é negligenciável pois já se sabe que há células troncos no cérebro, capazes de se diferenciarem. São quanto a essas células que estuda-se células tronco, para repô-las. 
Cicatrização
Vai ocorrer preferencialmente quando as lesões afetam células permanentes. Se houver infarto do miocárdio, vai ter uma cicatrização. Ocorre também quando as lesões são muito extensas e/ou profundas. Algo é fundamental para a reparação tecidual: mesmo células estáveis e lábeis, para fazerem uma regeneração muito boa, dependem da estrutura daquele tecido, o estroma daquele órgão. Estroma = arcabouço de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, que fazem a estrutura daquele tecido. Se perder células do estroma, as células vão se proliferar mas não têm onde se encaixar. 
Outra situação onde há cicatrização em detrimento à regeneração é quando um tecido é exposto a lesões repetidas. Em casos de infecções renais repetidas, os complexos imunes se depositam em glomérulos, infecção constante, pode levar a uma proliferação cicatricial no rim. Se isso se repetir por muito tempo, pode haver uma cicatrização tão grande que o rim perde a sua capacidade funcional. Hepatite viral: é uma lesão persistente, pode causar um processo de cicatrização. 
Na pele, quando há uma cicatrização, há perda de anexos cutâneos, como pelos, glândulas sebáceas, sudoríparas.
Havendo uma lesão no tecido, suponhamos que a área irá sofrer uma cicatrização. Suponhamos que um indivíduo sofreu um esfaqueamento no fígado, uma lesão grande, não houve intervenção médica e o individuo sobreviveu. Vale lembrar que esse exemplo vale para outros tecidos, já que geralmente o fígado se regenera, devido a seu grande poder de regenerar. É mais comum ocorrer cicatrização em fígado quando há lesões repetidas. 
Sequencia de eventos
Primeiro tem que ter uma hemostasia. Enquanto estiver sangrando no local, não adianta reparar. Há uma hemorragia, e depois a hemostasia. O buraco está preenchido por um coágulo. O coágulo é formado principalmente por fibrina. 
Depois da hemostasia, há a inflamação. A inflamação é importante pois há muito tecido morto no local. Pode ser que a faca estivesse contaminada. Tudo isso precisa ser limpo, vem o processo inflamatório. Graças à fibrina, os leucócitos conseguem se aderir. A reação inflamatória limpa o tecido. 
Agora o tecido está limpo. Vai ter neoformação vascular. Essa neoformação vascular é fundamental. Vasos sanguíneos vão crescer, à partir dos vasos sanguíneos da periferia. Vai ter mitose de células endoteliais, pequenos brotos vasculares vão crescendo em grande quantidade. Essa área vai ser muito vascularizada. Essa região precisa mesmo de muito nutrientes. 
Em sequência, vêm as células essenciais para a cicatrização: fibroblastos dos tecidos. Esses fibroblastos proliferam e começam a produzir a matriz extracelular, que vai dar consistência para o tecido. O elemento principal produzido pelo fibroblasto é o colágeno. Outros elementos como proteoglicanas, também são produzidos. O colágeno que predomina. Essa área se torna preenchida por um material fibroso = rico em colágeno. No início, tem muito vaso, muito fibroblastos, e as fibras colágenas são depositadas de qualquer jeito, tem fibra pra todo lado. Com o tempo, o colágeno depositado de forma inadequada é fagocitado, o colágeno vai sendo depositado em única direção. O excesso de vasos sanguíneos vai ser eliminado por trombose (há um acúmulo de fibrina, forma um trombo, o vaso é degradado). A parte inicial desse processo
ocorre em alguns dias. A maturação pode demorar anos. Nunca essa área vai ter a mesma resistência do tecido original. Se é cicatriz, não tem atividade funcional. 
Quanto à migração e proliferação de fibroblastos: os fibroblastos chegam ao local da lesão. Os fibroblastos, quando começam a produzir colágeno, estão muito ativos, vê-se uma célula com o núcleo arredondado. Quando não está produzindo mais colágeno, o fibroblasto fica bem mais fino = fibrócito. O normal é encontrar fibroblastos, naqueles tecidos em franco processo de cicatrização. Já no tecido cicatrizado, encontra-se mais fibrócitos, com grande quantidade de colágeno. O fibroblasto pode se transformar ainda em miofibroblasto, que é o fibroblasto que adquiriu fibrinas de actina e miosina. Quando a área a se cicatrizar é muito grande, os miofibroblastos se contraem, para diminuir o ferimento. A fibrina também desidrata, reduzindo o ferimento em 90% ou até mais. Isso é muito bom dentro de determinados limites. Pode levar a deformação, questão estética. Pode levar também a uma contração do órgão. No caso do fígado, por causa da contração, pode causar congestão do sistema porta, com aumento da pressão hidrostática e edema.
Normalmente, o processo inflamatório permanece durante todo o processo de reparo tecidual, os passos não são bem definidos, é algo bem dinâmico. 
Em microscopia, no inicio do reparo, há muitos vasos sanguíneos, muito colágeno, células inflamatórias, hemácias. Na macroscopia: avermelhado, úmido (isso ocorre pelo fato de os vasos novos serem muito permeáveis). Esse tecido é chamado tecido de granulação = vermelho, úmido, superfície irregular, mole.
Após a cicatrização: tecido duro, liso, esbranquiçado.