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Genetica do Câncer

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Genetica do Câncer – cap 11 Jorde
A incidência de muitos tipos de câncer está aumentando, e a maior parte desse aumento é consequência da maior expectativa de vida.
As causas do câncer são uma mistura de alterações ambientais e genéticas que ocorrem em nossos tecidos. A predisposição herdada exerce um papel em algumas famílias. 
Câncer é o distúrbio de crescimento descontrolado. 
Neoplasia: massa de células, tumor
Tumorigênese: formação de tumor
Metástase maligna : invasão de neoplasias nos tecidos próximos promovendo a propagação em outras partes mais distantes do corpo
Sinais de crescimento adicionais devem ser produzidos e processados, e as células devem tornar-se resistentes aos sinais que normalmente inibem o crescimento. Tais características anormais tipicamente desencadeiam um processo de morte celular programada , apoptose.
O tumor exige nutrição, portanto um novo suprimento de sangue deve ser obtido por meio da angiogênese 
Os tumores são classificados de acordo com o tecido em que aparecem:
Carcinomas: tecido epitelial
Sarcomas: tecido conjuntivo
Linfomas: tecido linfático
Gliomas: células gliais do SNC
Leucemias: órgãos hematopoiéticos 
As células tronco se diferenciam em diversas outras células para suprir nosso organismo, ela vai se dividindo e em determinado momento para essa divisão e se diferencia em tal célula especifica. Quando há um erro nessa diferenciação , nosso organismo se ajusta para a célula sofrer apoptose.
Ocasionalmente, uma dessas células não consegue de diferenciar e começa a se dividir sem restrições. Os descendentes de tais células podem ocasionalmente se tornar iniciadores de neoplasias. 
Células do corpo são programadas para se desenvolver, crescer, diferenciar e morrer em resposta a um complexo sistema de sinais bioquímicos. O câncer resulta do surgimento de um clone de células livres dessas limitações de programação e de desenvolvimento e capazes de uma proliferação adequada.
Causas do Câncer 
Considerações genéticas 
As alterações genéticas dos sistemas de regulação celular são a base principal da carcinogênese.
A maioria dos eventos genéticos que causam o câncer ocorrem em células somáticas. A frequência desses eventos pode ser alterada pela exposição a agentes mutagênicos, estabelecendo assim uma ligação a carcinógenos ambientais (agentes cancerígenos).
Esses eventos genéticos não podem ser passados à gerações futuras, porque ocorrem em células somáticas e não germinativas.
A transmissão de genes alterados pode ocorrer em células germinativas, que são importantes na gênese do câncer de uma geração para a outra, gerando famílias que têm uma alta incidência de tipos específicos de câncer. 
Nessas famílias, a herança de um alelo mutante parece ser o suficiente para causar um tipo especifico de câncer: quase todos os indivíduos que herdaram o alelo mutante desenvolverão um tumor.
O diagnostico de câncer de mama ou de cólon em parentes de primeiro grau, implica um aumento de 2x o risco de desenvolver câncer. 
A causa básica do câncer é o dano de genes específicos. Geralmente, as mutações nesses genes se acumulam em mcelulas somáticas ao longo dos anos, ate que um célula acumula um numero suficiente de erros para dar inicio a um tumor. Se um dano ocorre em células da linhagem germinativa, uma forma alterada de um desses genes pode ser transmitida aos descendentes e predispor esses indivíduos ao câncer. O aumento do risco de desenvolver câncer em tais pessoas é devido ao fato de que cada uma de suas células carrega o primeiro passo das muitas etapas do desenvolvimento do câncer.
Considerações ambientais
A frequência e as consequências das mutações podem ser alteradas por um grande numero de fatores ambientais
A interação dos genes com o ambiente que determina a carcinogênese; ambos desempenham papel fundamental nesse processo
A exposição aos agentes ambientais pode alterar significamente o risco de uma pessoa desenvolver o câncer:
Um numero de agentes ambientais com propriedades carcinogênicas tem sido indentificado. Ex: fumaça de cigarro causa câncer de pulmão.
Muitos tipos de câncer tem frequência bastente diferentes em diferentes populações com estilos de vida distintos. Ex: câncer de estômago no Japão e câncer de cólon nos EUA.
Há um aumento de varias vezes no risco de uma pessoa desenvolver câncer de cólon, quando um parente de primeiro grau tem esse tipo de tumor maligno. 
O risco de câncer pode ser uma composição de ambos os fatores, genéticos e ambientais, com a interação entre esses dois componentes.
Genes envolvidos na gênese do câncer
Controle genético do crescimento e da diferenciação celular
O câncer se forma quando um clone de células normais perde o controle sobre o crescimento e diferenciação . 
Um componente para a regulação celular é mediado por sinais externos que vêm para a célula mediante fatores de crescimento de polipeptideos produzidos em outras células. 
Cada fator de crescimento interage com seus receptores de fator de crescimento específicos localizados na superfície da célula. A ligação de um fator de crescimento ativa o receptor, que dispara as moléculas que enviam mensagens para o núcleo da célula no processo de transdução de sinal. 
Essas moléculas de transdução de sinal incluem as proteínas quinases (src tirosina quinase ativada pelo MAPK e JunK) que podem alterar a atividade das proteínas alvo, marcando-as em um local especifico com uma molécula de fosfato (fosforilação)
A fase final da via de transdução de sinal é a regulação da transcrição do DNA do núcleo. Os componentes da cascata de transdução de sinal interagem com fatores de transcrição nucleares que regulam a atividade de genes específicos, cujos produtos (proteínas) influenciam o crescimento e proliferação celular.
Após ciclos de divisão celular, as células recebem normalmente os sinais que dizem a elas para parar de crescer e se diferenciar em células especializadas. Os sinais podem vir de polipeptideos, a partir de hormônios esteroides, a partir do contato direto com as células adjacentes ou a partir de programas internos que definem o numero de divisões celulares que é permitido. 
Através da alteração dos padrões de transciçao dos genes que regulam as etapas do ciclo celular, eles reprimem os genes que promovem a divisão celular e induzem os genes que inibem a entrada no ciclo da divisão celular. 
A regulação do ciclo celular é realizada por substancias que incluem: (1) fatores de crescimento que transmitem sinais de uma célula para a outra, (2) receptores específicos para os fatores de crescimento, (3) moléculas de transdução de sinal que ativam uma cascata de reações de fosforilação na célula e (4) fatores de transcrição nucleares. A célula integra e interpreta a serie de sinais que recebe de seu ambiente. Decisões de crescer e se dividir ou parar de crescer e diferenciar-se resultam do processamento desses sinais. 
Uma célula tumoral pode surgir dentro de uma população de células em crescimento por meio de acumulo de mutações desses genes. Embora essas mutações ocorra raramente, essas células podem deixar de responder aos sinais de diferenciação e continuar a se dividir em vez de submeter-se ao seu programa de diferenciação normal.
O câncer geralmente parece resultar de uma serie progressiva de eventos que gradualmente aumentam o nível de desregulação dentro de uma linhagem celular. Surge uma célula cujos descendentes se multiplicam sem controle apropriado. Alterações adicionais conferem a estas células a capacidade de invadir tecidos adjacentes e originar metástases. 
Carcinogênese: processo composto por múltiplos eventos. Ex: câncer colorretal, em que vários eventos genéticos são necessários para completar a progressão de um crescimento benigno para uma neoplasia maligna. 
Hipótese de Knudson
A teoria da carcinogênese em dois eventos (two-hits) de Knudson em retinoblastoma tornou-se o paradigma de um modelo para descrever como a herança de um gene alterado predispõe o portador do gene a desenvolver o câncer.A teoria afirma que uma célula pode iniciar um tumor quando ele contem dois alelos mutantes; por isso, uma pessoa que herda uma copia de um gene retinoblastoma mutante deve experimentar uma segunda mutação somática em um ou mais retinoblastos para desenvolver um ou mais retinoblastomas. Duas mutações somáticas também podem ocorrer em um único retinoblasto de um feto não predisposto, produzindo um retinoblastoma esporádico. A compreensão dos genes mutados que são herdadas nas famílias pode nos ajudar a compreender melhor a via somática de tumores malignos comuns.

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