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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO • Importante segmento do sistema nervo que opera em nível subconsciente e controla muitas funções de órgãos internos, incluindo o nível de atividade de bombeamento pelo coração, movimentos do trato gastrointestinal e secreção de muitas glândulas do corpo. Regula a contração da musculatura lisa (vasos, brônquios, trato gastrointestinal), cardíaca e glandular. • Uma das principais funções do sistema nervoso autônomo é a manutenção do ambiente interno, ou seja, a manutenção da homeostase. • Divisões: I. Simpático: é conhecido pelas suas respostas de “luta ou fuga”; prepara o corpo para a atividade física. Padrão de emergência das fibras: TORACOLOMBAR. II. Parassimpático: regula as funções vegetativas, como a digestão, por exemplo. Padrão de emergência das fibras: CRANIOSACRAL. • Organização: Neurônio pré-ganglionar: SEMPRE ACh. ACh: se liga aos receptores nicotínicos colinérgicos ! ligação de duas moléculas de ACh em cada subunidade alfa para influxo de Na+. Neurônio pós-ganglionar: PERIFÉRICO. Neurônio pós-ganglionar: liberação de NT para ativar o tecido alvo. • NEUROTRANSMISSORES: SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO: o ACh (pré-ganglionar) ! Receptores NICOTÍNICOS colinérgicos (pós- ganglionar) ! NA ! 98% dos casos. o ACh (pré-ganglionar) ! Receptores METABOTRÓPICOS colinérgicos (pós- ganglionar) ! ACh ! Exceção. ! ACh se liga aos receptores MUSCARÍNICOS colinérgicos de gl. sudoríparas ! liberação do conteúdo das glândulas. o Neurônio pré-ganglionar com axônio longo ! projeção para as glândulas supra-renais ! ativação de células cromafins por ACh ! liberação de adrenalina. " Células cromafins: células neuroendócrinas encontradas na medula da glândula supra-renal e que funcionam como neurônios pós- ganglionares modificados (sem axônios). SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO: • Critérios para NTs: Precisa ter enzima de síntese e de degradação. Precisa ser armazenado em vesículas. A liberação SEMPRE é cálcio-dependente. Precisa se ligar a receptores pós-sinápticos expressos na membrana de tecidos alvo. O similar exógeno deve ter efeitos (farmacológicos) semelhantes. • Síntese e degradação da ACh: Colina (Ch): constituinte do complexo de vitamina B. Enzima: colina –acetiltransferase (ChAT). Acetil-CoA + Colina ! ACh + CoA (liberada). !Ação de ChAT: acetilação da Ch com Acetil-CoA. A ACh é armazenada em vesículas sinápticas. A ACh é liberada na fenda sináptica por exocitose (o influxo de Ca2+ facilita a fusão da membrana vesicular com a membrana plasmática da terminação nervosa, resultando na extrusão do conteúdo das vesículas). Enzima de degradação: Acetilcolinesterase (AChE). • Neurônio pós-ganglionar (SIMPÁTICO): A noradrenalina (NA) é o NT dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. Receptores adrenérgicos: ativados por seus ligantes endógenos ! ADRENALINA (ADR) e NORADRENALINA (NA). o α1: muito presente em vasos sanguíneos (musculatura lisa endotelial). o α2: presente na terminação do neurônio pós-ganglionar. o β1: presente, principalmente, em regiões do miocárdio. o β2: presente, principalmente, na musculatura lisa de vias aéreas. Regulação de NA: o Feedback negativo: α2: a ligação da NA ao receptor NÃO induz a troca da molécula de GDP por GTP no sítio catalítico localizado na subunidade G�. ! inibição da AC. ! diminuição da concentração de AMPc. ! diminuição da atividade das cinases dependentes do AMPc. ! proteínas deixam de ser fosforiladas. ! perda de atividade. ! HOMEOSTASE o Enzimas de degradação na fenda sináptica: COMT (catecol-o- metiltransferase). o Bomba captora: um dos principais mecanismos de remoção de NA da fenda sináptica. ! visa a degradação do NT no citoplasma do neurônio pós- ganglionar via MAO (monoamina oxidase) associada à mitocôndria. • Resultado da ativação de receptores adrenérgicos: α1: o Glicogenólise hepática. o Vasoconstrição (pele, mucosa, arteríolas coronárias). o Efeito inotrópico/cronotrópico positivo. o Trato gastrointestinal: redução da motilidade/do tônus. α2: o Vasoconstrição. o Trato gastrointestinal: redução da motilidade/do tônus. o Redução da secreção de insulina. o Aumento da agregação plaquetária. o Bulbo (SNC): sedação. o SNC: controle da salivação. β1: o Nodo atrioventricular: aumento da velocidade de condução dos impulsos. o Célula justaglomerular: aumento da liberação da renina. o Neurônio pré-sináptico: aumento da liberação de NA. β2: o Fígado: glicogenólise. o Útero/brônquios: relaxamento. ! drogas broncodilatadoras são contraindicadas às gestantes. o Músculo liso vascular de músculo esquelético: dilatação. β3: descritos em 1989. o Principalmente no tecido adiposo: aumenta a lipólise. o Tem afinidade 10x maior para a NA do que para a ADR. o Polimorfismo neste receptor: risco de obesidade e diabetes. β4: descritos em 1998 no coração. o Ligado à inibição da AC. ! redução de AMPc. • Neuropetídeo Y: Co-transmissão: liberação de NT com outras moléculas, como NPY e ATP ! potencializa a resposta gerada pelo NT. • Agonistas mistos de ação direta: uso terapêutico Dopamina: o ICC [insuficiência cardíaca congestiva: diminuição do débito cardíaco] (fármacos: contração com maior força e com maior frequência). o Trauma ou falência renal. o Choque [queda abrupta da pressão arterial] (IAM: infato agudo do miocárdio). Noradrenalina: choque (obsoleto). Adrenalina: o Arritmias (principalmente, as atriais). o IAM. o Reação de hipersensibilidade tipo I (reações alérgicas por degranulção de mastócitos). ! pode culminar em edema de glote. o Broncoespasmo. o Associação com anestésicos locais. " Ex.: dentista. " Principal anestésico local: lidocaína. " NA associada com o anestésico local: I. NA: proporciona a vasoconstrição, o que ocasiona na diminuição do sangramento local. ! Atenção: NÃO é recomendado para extremidades, pois pode ocorrer gangrena. • Receptores colinérgicos (AChR): Proteína composta por cinco subunidades: duas subunidades α, uma β, γ e δ (alfa, beta,gama e delta, respectivamente). Classificados de acordo com sua farmacologia (afinidades relativas e a sensibilidade que se tem por diferentes moléculas). I. Receptor nicotínico (nAChR, um receptor ionotrópico de acetilcolina): possui afinidade pela nicotina (primeiro agonista seletivo encontrado). a. Receptor ionotrópico: canal iônico aberto diretamente pelo NT (ligante-dependente). b. Entrada de Na+: a fixação da ACh sobre os receptores provoca a abertura dos canais iônicos e a entrada do sódio na célula. Esta entrada se acompanha da despolarização da membrana do axônio pós-sináptico e, assim, da excitação neuronal. II. Receptor muscarínico (mAChR, um receptor metabotrópico de acetilcolina): possui afinidade pela muscarina (primeiro agonista seletivo encontrado). a. Exemplos: receptores colinérgicos e adrenérgicos. b. Receptor metabotrópico: canal iônio aberto indiretamente pelo NT. " Acopladosa uma proteína G: ao serem ativados pela interação com o NT, desencadeiam reações intracelulares que ativam (segundo mensageiro) os canais iônicos. " Há 5 subtipos: M1, M2, M3, M4 e M5. • Neurônio pós-ganglionar (PARASSIMPÁTICO):Receptores muscarínicos colinérgicos: acoplados à proteína G. M1, M3 e M5: acoplados à Gs. I. Ativação do receptor por ligação da ACh ao seu sítio específico. II. Mudança conformacional do receptor. III. A mudança conformacional do receptor induz a mudança conformacional da proteína G. IV. Troca de uma molécula de GDP por GTP no sítio catalítico localizado na subunidade Gα. V. GTP-Gα se dissocia das subunidades β e γ, transmitindo o sinal celular para a ativação da fosfolipase C (PLC). VI. PLC ativada converte PIP2 em IP3 e DAG. VII. IP3 mobiliza os estoques de Ca2+ (armazenados no retículo sarcoplasmático). VIII. Ca2+ chega ao citplasma e ativa a PKC. ! DAG: aumenta a afinidade do Ca2+ pela PKC. IX. PKC ativa: fosforila outras proteínas citosólicas, ativando-as para que determinada ação ocorra no alvo desejado. M2 e M4: acoplados à Gi. o A ligação da ACh ao receptor NÃO induz a troca da molécula de GDP por GTP no sítio catalítico localizado na subunidade Gα. ! inibição da AC. ! diminuição da concentração de AMPc. ! diminuição da atividade das cinases dependentes do AMPc. ! proteínas deixam de ser fosforiladas. ! perda de atividade. ! redução da atividade cardíaca. o Efluxo de potássio ! célula hiperpolarizada. ! redução da excitabilidade cardíaca. ! redução da atividade cardíaca. 1. M1: “neural”, presente em: o SNC (córtex e hipocampo). o Célula parietal. o Glândulas salivares. o Brônquios (broncoconstrição): cloridrato de ipratrópio + salmeterol ! broncodilatadores. o Transdução: aumento de IP3 e DAG. 2. M2: “cardíaco”, presente em: o Coração (átrios). o Músculo liso do trato gastrointestinal. o SNC. o Transdução: diminuição de AMPc e aumento da condutância de K+. o Inibição cardíaca. o Inibição neural (sonolência). o Tremor. o Hipotermia. 3. M3: “glandular”, presente em: o Endotélio digestório. o Olhos. o Músculo liso do trato gastrointestinal. o Glândulas (gástricas e salivares). o Transdução: aumento de IP3 e DAG. o Aumento das secreções salivar e gástrica. o Contração do músculo liso do trato gastrointestinal. o Acomodação ocular. o Vasodilatação. 4. M4: presente em: o Pulmões (broncoconstrição). o SNC (córtex e corpo estriado). o Transdução: diminuição de AMPc e aumento da condutância de K+. 5. M5: presente em: o Substância negra. o Glândulas salivares. o Olho (íris e músculo ciliar). o Transdução: aumento de IP3 e DAG. o Atropina: bloqueia receptores M5. ! doses elevadas: bloqueia funções do SNA (parassímpático). o Buscopan: efeitos semelhantes aos da atropina, porém, a escopolamina tem ações e efeitos mais pronunciados no SNC, com a duração mais prolongada do que a atropina. • Uso clínico de anticolinesterásicos: o Miastenia gravis (hipotonia, fraqueza muscular). ! aumento da motilidade muscular. o Atonia (bexiga, intestino, vesículas). ! aumento da motilidade do trato gastrointestinal. o Tratamento do glaucoma (ecotiopato). ! diminuição da pressão intraocular.
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