AINES (1).pdf

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AANTINTIIINFLAMATNFLAMATÓÓRIOSRIOS
NNÃOÃO EESTEROIDAISSTEROIDAIS
AINEsAINEs
Profa. Christianne Brêtas Vieira ScaramelloProfa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello
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CARACTERIZACARACTERIZAÇÇÃO QUÃO QUÍÍMICA:MICA:
ANTIINFLAMATANTIINFLAMATÓÓRIOS ESTEROIDAISRIOS ESTEROIDAIS
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CARACTERIZACARACTERIZAÇÇÃO QUÃO QUÍÍMICA: AINEsMICA: AINEs
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CARACTERIZACARACTERIZAÇÇÃOÃO
QUQUÍÍMICA:MICA:
AINEsAINEs
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CARACTERIZACARACTERIZAÇÇÃO QUÃO QUÍÍMICA: AINEsMICA: AINEs
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USOS CLÍNICOS DOS AINEs
Vários, inclusive:
ü ANTIINFLAMATÓRIO
ü ANALGÉSICO
ü ANTIPIRÉTICO
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INFLAMAINFLAMAÇÇÃOÃO
Processo complexo envolvendo reações
celulares e vasculares em resposta à injúria
tissular ou infecção.
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Estím ulo lesivoEstím ulo lesivo
(físico ,qu ím ico ou biológ ico)(físico ,quím ico ou biológ ico)
Liberação:Liberação:
H istam inaHistam ina
CininasCininas
Prostagland inasProstaglandinas
LeucotrienosLeucotrienos
Ativação do Sistem aAtivação do Sistem a
Com plem entoCom plem ento
Lesão celularLesão celu lar
e liberaçãoe liberação
de enzim asde enzim as
intracelularesintracelulares
R eação In flam atória AgudaR eação In flam atória Aguda
(alterações vasculares e(a lterações vasculares e exsudativasexsudativas ))
Estím ulo lesivoEstím ulo lesivo
(físico ,qu ím ico ou biológ ico)(físico ,quím ico ou biológ ico)
Liberação:Liberação:
H istam inaHistam ina
CininasCininas
Prostagland inasProstaglandinas
LeucotrienosLeucotrienos
Ativação do Sistem aAtivação do Sistem a
Com plem entoCom plem ento
Lesão celularLesão celu lar
e liberaçãoe liberação
de enzim asde enzim as
intracelularesintracelulares
R eação In flam atória AgudaR eação In flam atória Aguda
(alterações vasculares e(a lterações vasculares e exsudativasexsudativas ))
Eritem a, Calor, Edem a, DorEritem a, Calor, Edem a, Dor
ResoluçãoResolução CronificaçãoCronificação
Fase tardia: Infiltração de m acrófagos e leucócitosFase tardia: Infiltração de macrófagos e leucócitos
Fase crônica: Proliferação de fibroblastosFase crônica: Proliferação de fibroblastos
Degeneração tecidualDegeneração tecidual
LESÃO FUNCIONAL GRAVELESÃO FUNCIONAL GRAVE
Eritem a, Calor, Edem a, DorEritem a, Calor, Edem a, Dor
ResoluçãoResolução CronificaçãoCronificação
Fase tardia: Infiltração de m acrófagos e leucócitosFase tardia: Infiltração de macrófagos e leucócitos
Fase crônica: Proliferação de fibroblastosFase crônica: Proliferação de fibroblastos
Degeneração tecidualDegeneração tecidual
LESÃO FUNCIONAL GRAVELESÃO FUNCIONAL GRAVE
Fisiopatologia do
processo
inflamatório:
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Mediadores Vasodilatação Permeabilidade
capilar
Quimiotaxia Dor
Histamina ++ - -
Serotonina ± - -
Bradicinina +++ - +++
Prostaglandinas +++ +++ +
Leucotrienos - +++ _
Alguns mediadores químicos da inflamação aguda e
seus efeitos
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Tato Câncer
In
te
ns
id
ad
e
Estímulos
Normal
Prostaglandinas
Medula
Mastócito
Histamina
S.P
CGRP
Edema
BK
K+
PGs
Sinal nocivo
Sinal
nocivo
S.P
CGRP
Figura
(A) Esquema mostrando a influência de
vários mediadores químicos na
sensibilização dos nociceptores.
(B) Gráfico de intensidade em função de
diferentes tipos de estímulo, localizando
o limiar normal da dor e a hiperalgesia
determinada pelas prostaglandinas.
(A)
(B)DOR
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REAÇÃO INFLAMATÓRIAREAÇÃO INFLAMATÓRIA
MACRÓFAGOSMACRÓFAGOS
ILIL --11
HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO PGEPGE22
ELEVAÇÃO DO
UMBRAL DA
TEMPERATURA
REAÇÃO INFLAMATÓRIAREAÇÃO INFLAMATÓRIA
MACRÓFAGOSMACRÓFAGOS
ILIL --11
HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO PGEPGE22
ELEVAÇÃO DO
UMBRAL DA
TEMPERATURA
FEBRE
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37
40
Te
m
pe
ra
tu
ra
(o
C)
Tempo
Normal
Febre
PGE2
FEBRE
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FOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARESFOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARES
ÁcidoÁcido araquidônicoaraquidônico
55--HPETEHPETE PROSTAGLANDINAS,PROSTAGLANDINAS,
PROSTACICLINA e TXAPROSTACICLINA e TXA22
GlicocorticóidesGlicocorticóidesPLA2
CICLOXIGENASECICLOXIGENASE
(COX(COX--1, COX1, COX--2)2)
1212--HPETEHPETE
5 LIPOOXIGENASE5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE12 LIPOOXIGENASE
LEUCOTRIENOSLEUCOTRIENOS
((--))
FOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARESFOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARES
ÁcidoÁcido araquidônicoaraquidônico
55--HPETEHPETE PROSTAGLANDINAS,PROSTAGLANDINAS,
PROSTACICLINA e TXAPROSTACICLINA e TXA22
GlicocorticóidesGlicocorticóidesPLA2
CICLOXIGENASECICLOXIGENASE
(COX(COX--1, COX1, COX--2)2)
1212--HPETEHPETE
5 LIPOOXIGENASE5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE12 LIPOOXIGENASE
LEUCOTRIENOSLEUCOTRIENOS
((--))
PGGPGG22
PGEPGE22
PGDPGD22
PGFPGF2a2a
PGIPGI22
ÁcidoÁcido araquidônicoaraquidônico
5-HPETE5-HPETE PGGPGG22
CICLOXIGENASECICLOXIGENASE
(COX-1, COX-2)(COX-1, COX-2)
12-HPETE12-HPETE
5 LIPOOXIGENASE5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE12 LIPOOXIGENASE
PGHPGH22
TXATXA22
LTBLTB44
LTDLTD44
LTCLTC44
LTALTA44
LTELTE44 LTFLTF44
LTA HIDROLASELTA HIDROLASE
AINES
(-)(-)
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COX 1 : ConstitutivaCOX 1 : Constitutiva
Citoproteção GI
Agregação plaquetária
Função renal
COX 2 : InduzidaCOX 2 : Induzida
Inflamação
Dor
febre
Gene COX1 também expressa COX 3 constitutiva (SNC, coração)
Gene COX2 também expressa COX 2 constitutiva (endotélio, rins, hipotálamo)
ISOFORMAS DE CICLOXIGENASE
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FOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARESFOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARES
ÁcidoÁcido araquidônicoaraquidônico
55--HPETEHPETE PROSTAGLANDINAS,PROSTAGLANDINAS,
PROSTACICLINA e TXAPROSTACICLINA e TXA22
GlicocorticóidesGlicocorticóidesPLA2
CICLOXIGENASECICLOXIGENASE
(COX(COX--1, COX1, COX--2)2)
1212--HPETEHPETE
5 LIPOOXIGENASE5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE12 LIPOOXIGENASE
LEUCOTRIENOSLEUCOTRIENOS
((--))
FOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARESFOSFOLIPÍDIOS DAS MEMBRANAS CELULARES
ÁcidoÁcido araquidônicoaraquidônico
55--HPETEHPETE PROSTAGLANDINAS,PROSTAGLANDINAS,
PROSTACICLINA e TXAPROSTACICLINA e TXA22
GlicocorticóidesGlicocorticóidesPLA2
CICLOXIGENASECICLOXIGENASE
(COX(COX--1, COX1, COX--2)2)
1212--HPETEHPETE
5 LIPOOXIGENASE5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE12 LIPOOXIGENASE
LEUCOTRIENOSLEUCOTRIENOS
((--))
PGGPGG22
PGEPGE22
PGDPGD22
PGFPGF2a2a
PGIPGI22
ÁcidoÁcido araquidônicoaraquidônico
5-HPETE5-HPETE PGGPGG22
CICLOXIGENASECICLOXIGENASE
(COX-1,COX-2)(COX-1, COX-2)
12-HPETE12-HPETE
5 LIPOOXIGENASE5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE12 LIPOOXIGENASE
PGHPGH22
TXATXA22
LTBLTB44
LTDLTD44
LTCLTC44
LTALTA44
LTELTE44 LTFLTF44
LTA HIDROLASELTA HIDROLASE
AINES
(-)(-)
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Ácido Acetil Salicílico (AAS): Acetilação irreversível da COX
ü Endotélio X Plaquetas - Capacidade da célula em sintetizar novas enzimas (?)
ü Afinidade COX1 > COX2 x dose
ü Metabolismo pré-sistêmico
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Hipóteses de outros mecanismos antiinflamatóriosHipóteses de outros mecanismos antiinflamatórios
Efeitos sobre a produção e redução de superóxidos
- Inibição da geração de ânions superóxido
- Neutralização
- Inibição de peróxidos gerados por prostaglandinendoperóxido
sintetase
Efeitos sobre neutrófilos
- Inibição da adesão homotópica (entre neutrófilos) e heterotópica
(entre neutrófilos e endotélio)
- Inibição da tradução de sinais inter-membrana
Efeitos sobre a fusão dos linfócitos
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PGsPGs FunçãoFunção Efeitos dos AINESEfeitos dos AINES
PGEPGE22 Sensibilização das terminaçõesSensibilização das terminações
PGIPGI22 nervosas das fibrasnervosas das fibras nociceptorasnociceptoras
(A(Add e C)e C)
PGEPGE22 Centro termo-regulador febreCentro termo-regulador febre
PGsPGs Mediador do processo inflamatMediador do processo inflamatóóriorio
TXA2 potenteTXA2 potente agregante plaquetagregante plaquetááriorio
AnalgésicoAnalgésico
(dor leve a moderada)(dor leve a moderada)
AntipiréticoAntipirético
AntiinflamatórioAntiinflamatório
Anti-Anti-agreganteagregante
plaquetárioplaquetário
FuncõesFuncões fisiopatológicas dasfisiopatológicas das PGsPGs e efeitos dos AINESe efeitos dos AINES
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AnalgésicoAnalgésico Anti-térmicoAnti-térmico AntiinflamatórioAntiinflamatórioFÁRMACOSFÁRMACOS
SALICILATOS
ASPIRINA + + +
DIFLUNISAL + + ++
Á. PROPIÔNICO
NAPROXENO + + ++
IBUPROFENO + + +
FLURBIPROFENO + + +
FENOPROFENO + + +
CETOPROFENO + + +
FENAMATOS
Á MEFENÂMICO + - +/-
FENAZONA
DIPIRONA + + +
Á. ACÉTICO
DICLOFENACO + + ++
INDOMETACINA + + +++
KETORALAC + + +
Á ENÓLINICO
PIROXICAM + + ++
TENOXICAM
FENIBUTAZONA +/- - +/-
ALCANONAS
NABUMETONA + + +
-
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PGsPGs FunçãoFunção Efeitos dos AINESEfeitos dos AINES
PGEPGE22 MucosaMucosa gátricagátrica citoprotetorcitoprotetor
PGIPGI22 HClHCl MucoMuco
PGEPGE22 Renal:Renal: VasodilataVasodilataçãçãoo
FSR FGFSR FG
PGE2PGE2 ÚÚterotero gravgravíídeodeo:: contracontraçõçõeses
PGF2PGF2aa ÚÚtero ntero nãão - gro - gráávido:vido:
DismenorréiaDismenorréia
EpigastralgiaEpigastralgia, náuseas, náuseas
gastrite,gastrite, sangramentosangramento GIGI
úlcera pépticasúlcera pépticas
Retenção de NaRetenção de Na++ / fluídos/ fluídos
(edema)(edema)
Prolongamento daProlongamento da
gestaçãogestação
FuncõesFuncões fisiopatológicas dasfisiopatológicas das PGsPGs e efeitos dos AINESe efeitos dos AINES
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Ibuprofeno
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Outros efeitos farmacológicos dos
AINEs
• Reações cutâneas
Erupções leves, urticária, reações de fotossensibilidade
• Efeitos renais
Insuficiência renal aguda reversível, “Nefropatia por analgésicos”
• Broncoespasmo
• Distúrbios hepáticos
Mais prováveis se já houver comprometimento renal ou intoxicação com
paracetamol
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Metabolismo do paracetamol
Tratamento da hepatotoxicidade:
N-acetilcisteína
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Analgésico , antipirético,Analgésico , antipirético, antiagreganteantiagregante
AntiinflamatórioAntiinflamatório,, uricosúricouricosúrico
Tinido, hiperventilação centralModeradaModerada
SeveraSevera
LetalLetal
Febre, desidratação acidose metabólica
Colapso vasomotor,coma, convulsão
Insuficiência renal e respiratoria
C
on
ce
nt
ra
çã
o
pl
as
m
át
ic
a
de
sa
lic
ila
to
(m
g/
dl
)
Intolerância gástrica,Intolerância gástrica, sangramentosangramento,,
hipersensibilidadehipersensibilidade
Síndrome de Reye em crianças após infeccção viral
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Usos clínicos
ü Antiinflamatório (exceto dipirona e paracetamol)
ü Artrite reumatóide, osteoartrite, lesão muscular, bursite, hérnia de disco (Diclofenaco)
ü Analgésico
ü Cefaléia, dismenorréia, dorsalgia, dor pós - operatória
ü Antipirético (exceto diflunisal)
ü Antiplaquetário (AAS)
ü Metástases (em associação com opióides)
ü Agente tocolítico em condição de parto prematuro
ü Previne ação de agentes uterotrópicos potentes como PGE e PGF
ü Mastocitose sistêmica
ü Previne vasodilatação e hipotensão mediada por PGD2
ü Síndrome de Bartter
ü Previne anormalidades metabólicas relacionadas a produção renal excessiva de PGs
ü Perspectivas (inibição principalmente da COX2)
ü Câncer de cólon, mama, próstata
ü Doença de Alzheimer
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Contra – indicações
ü Distúrbios da hemostasia
ü Viroses hemorrágicas (AAS x Dengue)
ü Úlcera
ü Hipertensão arterial
ü Distúrbios renais
ü Febre viral (AAS)
ü Hipersensibilidade
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Farmacocinética
ü Vias de administração: oral, parenteral, tópica
ü Boa absorção VO
ü Alta ligação a proteínas
plasmáticas
ü Metabolismo hepático
(CYP3A ou CYP2C)
ü Eliminação renal, fecal e biliar
ü Circulação entero-hepática
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Interações medicamentosas
ü Anticoagulantes
ü Sulfonamidas
ü Hipoglicemiantes orais
ü Antihipertensivos
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