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Ansiolíticos Resumo

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Ansiolíticos
Bases Neurais do Comportamento
UFSCAR
12 de novembro de 2017
Criação: Julia Casteletti Ramiro
Ansiolíticos
Bases Neurais do Comportamento
Barbitúricos:
Hoje, apenas uma pequena quantidade deles é usada clinicamente. Há vários problemas associados a esses medicamentos, incluindo o alto potencial de abuso e dependência, uma faixa terapêutica estreita com um baixo índice terapêutico e efeitos colaterais desfavoráveis.
A utilização de barbitúricos e compostos similares, como o meprobamato, foi praticamente eliminada pelos BZD e hipnóticos, pois apresentam potencial de abuso mais baixo e índice terapêutico mais alto. Apesar disso, os barbitúricos ainda têm um papel importante no tratamento de certos transtornos convulsivos e mentais. 
No Brasil, apenas o fenobarbital encontra-se disponível.
As meias-vidas variam de 1 a 120 horas.
O fenobarbital é o barbitúrico utilizado com mais frequência no tratamento de convulsões.
Os barbitúricos reduzem a latência do sono e o número de despertares, embora a tolerância a esses efeitos, em geral, desenvolva-se em duas semanas. A interrupção dos barbitúricos, por vezes, leva a aumentos de rebote nas medidas do sono pelo EEG e à piora da insônia.
Alguns efeitos adversos dos barbitúricos são similares aos dos BZD, incluindo disforia paradoxal, hiperatividade e perturbação cognitva. Os efeitos colaterais raros associados à utilização de barbitúricos incluem a Sindrome de Stevens-Johnson, anemia megaloblástica e neutropenia.
A grande diferença entre os Barbitúricos e os BZD é o baixo índice terapêutico e risco significativo de potencial de abuso e ao desenvolvimento de tolerância e dependência.
Em altas doses produzem sedação, hipnose, anestesia geral, coma e morte – utilizados como anti-epiléticos.
Meprobamato é indicado para o tratamento de curto prazo de transtornos da ansiedade, utilizado também como hipnótico e é prescrito como relaxante muscular. Pouco eficiente e altamente tóxico – Fenobarbital dos ricos.
Benzodiazepínicos:
Clordiazepóxido 1959 – Primeiro composto BZD = Dimunuição do comportamento agressivo.
 Diazepam 1963 
Indicações Terapêuticas: Insônia, TAG, T. Pânico, Fobia social, Ansiedade associada à depressão, outros transtornos de ansiedade (TOC e pós traumático). Transtornos Bipolares 1 e 2, Catatonia, Acatisia. Outras indicações psiquiátricas:
1,4 BZD – Clordiazepóxido, Clonazepam, Diazepam, Flurazepam BZD de longa duração. Vantagens: doses menos frequentes, sintomas de abstinência menos graves e menor variação nas concentrações plasmáticas. Desvantagens: acúmulo do medicamento, maior sedação diurna e aumento do risco de comprometimento psicomotor diurno
1,5 BZD – Clobazam
BZD tricíclicos – Alprazolam (meia-vida de 10-15 horas), Midazolam, Triazolam (meia-vida de 2-3 horas). BZD de curta duração. Vantagens: ausência do acúmulo do medicamento e menos sedação diurna. Desvantagens: doses mais frequentes de síndromes de abstinência mais precoces e mais graves. A insônia de rebote e a amnésia anterógrada são consideradas mais problemáticas com os agentes de meia-vida curta.
À medida em que a concentração do fármaco aumenta no cérebro e diminui na corrente sanguínea, o gradiente de concentração se inverte, e os BZD saem rapidamente do cérebro, resultando e cessação súbita do efeito terapêutico.
Os BZD ativam todos os três sítios específicos de ligação GABA-benzodiazepínicos do receptor GABAa, que abre os canais de cloreto e reduz a taxa de disparos neuronais e musculares. O zolpidem, o zalepom e a eszopiclona têm seletividade para certas subunidades do receptor do GABA. Esse fato deve ser responsável pela seletividade de seus efeitos sedativos e pela relativa falta de efeitos relaxantes musculares e anticonvulsivantes. – O metabolismo rápido e a falta de metabólitos ativos do zolpidem, do zaleplom e da eszopiclona evitam o acúmulo de concentração plasmática que ocorre com o uso a longo prazo de BZD.
Reações adversas: sonolência (sedação diurna residual), ataxia, tontura, os efeitos adversos mais graves geralmente ocorrem quando outras substâncias sedativas são usadas concomitantemente. Os sintomas de intoxicação por BZD incluem confusão, fala arrastada, ataxia, sonolência, dispneia e hiporreflexia.
O alprazolam parece estar particularmente associado a uma síndrome de abstinênciaimediata e grave, devendo ser retirada de forma gradativa.
Glutamato > GLAD > GABA
Modo de ação dos BZD: Sítio pós-sináptico - Influxo de ions Cl + Hiperpolarização da célula + Dificulta a despolarização por influência excitatória. Sítio pré-sináptico – Terminais nervosos com contato de neurônios GABAérgicos + Saída de íons Cl + Despolarização da membrana e menor liberação de NT = Inibição pré-sináptica.
GABAc facilita a aquisição e consolidação de condicionamento aversivo na amígdala lateral, ação pré-sináptica em inter-neurônios.
Receptores ionotrópicos: GABAa e GABAc Receptor metabotrópico: GABAb
BZD modula – Receptor GABAa – aumenta afinidade GABA – aumenta a frequência de abetura do canal. 
Efeitos indesejados: Tolerância e dependência, efeitos tóxicos agudos.
Local de ação dos BZDS: Nucleo accumbens, Hipocampo, amígdala e septo pelúcido (bzds endógenos – imunorreatividade diminuída nessas estruturas)
SCP – reações primitivas o perigo iminente, relacionado ao transtorno de pânico.
Amígdala – relacionada a ansiedade atecipatória e ao TAG
Microinjeção em estruturas encefálicas
Farmacocinética: Lipossoluveis, rapidamente absorvidos no trato GI, atravessa a barreira hematoencefálica, desmetilação no fígado.
Quando a concentração plasmática atinge níveis em que a fração eliminada é igual a dose diária, a concentração plasmática fica constante.
A latência depende da lipossolubilidade
Diazepam é mais lipossolúvel que o oxazolam. O diazepam entra mais rápido no SNC e o efeito passa mais rápido. O oxazolam entra mais lentamente no SNC e tem efeito mais prolongado
Inicio do tratamento pode produzir agressividade e irritação, diminuição da atv locomotora e aumento do sono, aumenta o efeito de outros depressores do SNC, diminuição das habilidades visuo-espaciais e atenção sustentada, 
Outros tratamentos
Buspirona, Antidepressivos ou beta-bloqueadores.
A serotonina tem um duplo-papel na regulação da ansiedade
Mediação serotoninérgica: estimulação elétrica da SCP = reações sugestivas de um ataque de pânico > Microinjeção de 5-HT ou antidepressivos na SCP = atenuação do feito da estimulação elétrica
SCP = luta ou fuga (pânico
Amígdala e hipocampo = aumento do alerta, inibição comportamental, descarga autonimica (TAG)
Buspirona: aumenta a eficácia do SSRI no toc, possível atenuação em receptores dopaminérgicos (neuroléptico) Ação em receptores 5HT1-A – dimunuição da função serotoninérgica. Uso prolongado promove a dessensibilização dos receptores 5HT1-A ocasionando uma interação entre os receptores serotoninérgicos, onde a subregulação dos receptores 5HT-2 estariam subjacentes aos efeitos ansiolíticos das azaspironas, resultando em aumento nos disparos dos neurônios neuroadrenérgicos no locus coeruleus: sem efeito sedativo e sem prejuízo cognitivo.
Antagonistas 5HT2 (Ritanserina) – alivia a ansiedade em pacientes com TAG e piora no TP. Correlaçao com a subregulação de 5HT1-A. Utilizada para indução do sono, reverter depressão patologia e para sintomas negativos da esquizofrenia
Antagonistas 5HT-3 (ondansetron, granisetron e tropisetron) = efeito ansiolítico e não prejudicam a memoria
Beta-bloqueadores (Propanolol) utilizado para ansiedade de desempenho ou situacional, antagozina receptores 5HT1-A, efeito ansiolítico ocorre pela atenuação de manifestações simpáticas por bloqueio de beta adrenorreceptores periféricos diminuindo sintomas como palpitações, sudorese e tremores
NOR, receptores alfa 1 e 2, beta 1 e 2 recaptação e degradação pela MAO
SSRI (fluoxetina, paroxetina, citalopram e sertralina) antidepressivos também utilizados para ansiedade, especialmente TOC. Piora inicial e posterior redução dos ataques de pânico.Ansiolíticos | 12/11/2017
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Ansiolíticos | 12/11/2017
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