Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Modelos Animais Ansiedade Bases Neurais do Comportamento UFSCAR 13 de novembro de 2017 Criação: Julia Casteletti Ramiro Modelos Animais Ansiedade Bases Neurais do Comportamento Previsibilidade Farmacológica – efeitos semelhantes observados no modelo animal e na clínica. Seletividade do modelo para determinada patologia. Ex- TAG efeito ansiolítico de BZD, agonista de 5HT1-A (Buspirona) e ISRS. Homologia ou Constructo Teórico – avaliar se os mesmos processos psicobiológicos relacionados com etiologia e fisiopatologia atuam no modelo. Analogia ou Semenlhança Fenomenológica – procura avaliar a sintomatologia e o tratamento Teste de Conflito: O animal precisa emitir uma resposta para receber alimento. Mas em algum momento o alimento é seguido por um estímulo aversivo. Esta condição induz um conflito entre emitir e não emitir a resposta que resulta em comida. Os tranquilizantes reduzem esse conflito e aumentam a resposta que resulta em comida, o animal passa a não temer as consequências aversivas de seu comportamento Teste de Conflito de Geller-steifer – SOM =comida ou choque MODELOS PARA TAG: Ameaça potencial, comportamentos de avaliação de risco Ratos na Presença de Predador Natural: BZD e Buspirona diminuem a inibição comportamental. Avaliação da presença do gato, sem contato físico; Avaliação do comportamento de comer e beber; Avaliação do odor de gato. Transição claro-escuro: gera conflito, modelo de TAG, avalia o número de transições feitas pelo animal em dois compartimentos: um claro e um escuro (roedores geralmente preferem ambientes escuros) BZD e buspirona diminuem ou abolem o conflito. Ausência de efeitos com neurolépticos. O efeito ansiolítico de benzodiazepínicos ou de drogas que atuam por mecanismos semelhantes aos da buspirona é consistentemente detectado por este modelo experimental. Algumas drogas capazes de aumentar a ansiedade em humanos e em roedores, como o mCPP e o pentilenotetrazol, também têm efeito ansiogênico neste teste. A seletividade do teste para drogas que modulam a ansiedade é demonstrada pela ausência de efeitos dos neurolépticos clorpromazina, haloperidol e clozapina sobre os índices de ansiedade Resposta de Sobressalto Potencializada pelo Medo: Condicionamento Luz + Choque = Sobressalto. Pareamento após som intenso = Sobressalto potencializado. BZD e Buspirona diminuem os Sobressaltos. Neste modelo, baseado nos processos de condicionamento clássico, ratos são primeiramente submetidos a várias sessões de associação entre um estímulo neutro (geralmente uma luz) e um estímulo aversivo (geralmente um choque elétrico). Após o emparelhamento, os animais são expostos a um estímulo acústico intenso e suas respostas de sobressalto, em decorrência da apresentação deste som, são medidas. A magnitude das respostas de sobressalto é maior quando o som intenso é precedido do estímulo condicionado de medo (luz) do que quando ele é apresentado isoladamente. Drogas ansiolíticas como o diazepam e a buspirona diminuem as respostas de sobressalto potencializadas pelo estímulo condicionado de medo, resultado este indicativo de efeito ansiolítico. Modelo de Ocultação Defensiva Condicionada: Lesões na amígdala provocam uma atenuação do comportamento de ocultação defensiva. No septo não produz alterações. O modelo da ocultação defensiva condicionada, originalmente desenvolvido Pinel e Treit34,35, explora o comportamento espécie-específico de roedores de ocultar objetos que representam ou são associados à estimulação aversiva. Na descrição original do teste, os autores relatam que ratos, ao receberem choques elétricos por meio de um cilindro de madeira com um fio de cobre desencapado na ponta, passam a jogar, com as patas traseiras, o material de serragem que reveste o assoalho da caixa experimental sobre o objeto-fonte do estímulo aversivo. Os autores também mostraram que este comportamento é ainda observado mesmo após 20 dias da aplicação do choque elétrico, reforçando o papel do aprendizado neste paradigma. O teste da ocultação defensiva condicionada é capaz de consistentemente detectar o efeito ansiolítico de benzodiazepínicos e de drogas semelhantes à buspirona tanto em ratos como em camundongos. O tratamento crônico com os antidepressivos imipramina, pargilina e desipramina não tem efeito sobre o comportamento de ocultação avaliado em ratos. MODELOS PARA PÂNICO: Fuga induzida por ameaças proximais, Ativação do Hipotálamo Medial ou da SCPD. Avaliação das respostas de: congelamento, fuga, vocalizações ultrasônicas e ataque defensivo. Ausência de efeitos dos BZD e Buspirona Os modelos disponíveis para o transtorno de pânico são fundamentados em duas hipóteses complementares. A primeira considera a relação do pânico com a resposta de fuga induzida por ameaças proximais, como já discutido. A segunda hipótese sugere que os ataques de pânico são devidos à ativação do hipotálamo medial e/ou da matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD), estruturas cerebrais responsáveis pela integração da resposta de fuga. Estimulação elétrica da SCP: modelo de pânico, = inibição da fuga: utilizar alprazolam e clonazepam. Na versão utilizada por Jenck e cols, ratos são colocados em uma caixa de vaivém (shuttle-box) e treinados para desligar a estimulação elétrica aplicada na MCPD ao fugirem para o compartimento oposto ao em que receberam a estimulação aversiva. Várias drogas com ação sobre o pânico foram testadas no intuito de acessar a validade preditiva deste modelo. Como esperado, os agentes antipânico alprazolam e clonazepam inibem, de maneira dose-dependente, o comportamento de desligar a estimulação elétrica. Já os agentes panicogênicos cafeína, ioimbina e agonistas de receptores de colicistocinina facilitam a resposta de fuga induzida pela estimulação da MCPD. Imipramina crônica inibe a fuga induzida pelo 8-OH-DPAT(panicogênico) – estimulação química da SCP (subst. Utilizada para indução de sintomas explosivos) – Tratamento Pânico – aumento da inibição 5HT na MCPD. Neste modelo, a microinjeção do aminoácido excitatório DL-ácido homocistéico (DLH), feita tanto na porção rostral quanto na caudal da MCPD, gera comportamento motor explosivo característico da reação de defesa a ameaças proximais. Este comportamento é quantificado em termos da duração da resposta e do número de voltas e saltos realizados em uma arena. O tratamento crônico com a imipramina potencializa a inibição da resposta de fuga obtida com a injeção intra-MCPD do agonista de receptores 5-HT1A 8-OH-DPAT. Este último resultado corrobora a sugestão de que o efeito terapêutico de drogas antidepressivas no pânico é devido ao aumento da inibição serotoninérgica de neurônios da MCPD que comandam a resposta de fuga. Labirinto em T elevado: avalia a fisiopatonegia do TAG e Pânico. Esquiva inibitória BF = TAG BZD E buspirona inibem. Fuga BA= Panico Imipramina e Fluoxetina. O tratamento sistêmico com midazolam reverte a ansiedade induzida pelo convívio de camundongos com parceiro em condição de dor crônica. O labirinto em T elevado foi desenvolvido com a finalidade de testar em laboratório a teoria dual da participação da serotonina na ansiedade proposta por Deakin e Graeff. Durante o teste os animais realizam duas tarefas consecutivas, a esquiva inibitória e a fuga. Quando colocado no final do braço fechado, o rato não pode ver os braços abertos até estender a sua cabeça para fora das paredes do braço fechado. Estar nos braços abertos parece ser aversivo para os ratos, já que eles têm medo inato de espaços abertos e elevados. Isto permite que os animais aprendam a se esquivar dos braços abertos quando repetidamente colocados no labirinto, ou seja, a cada tentativa os animais permanecem por mais tempo dentro do braço fechado. Após as sessões nas quais a esquiva inibitória é avaliada, os animais são colocados na extremidade de um dos braços abertos e é verificado o tempo gasto para a fuga, ou seja, para sair do braço aberto e entrar no fechado. As respostas de esquiva inibitória e de fuga têm sido relacionadas, respectivamente,à ansiedade generalizada e ao pânico. Os resultados obtidos mostram que tanto o diazepam como a buspirona inibem a resposta de esquiva inibitória sem afetar a resposta de fuga. Já a administração crônica dos antidepressivos imipramina e fluoxetina inibe a resposta de fuga, porém com desiguais efeitos sobre a esquiva. Enquanto a imipramina inibe esta última resposta, a fluoxetina é destituída de efeito. Drogas panicogênicas como o CCK-8s, mas não o mCPP, potencializam a resposta de fuga. O mCPP, por outro lado, tem efeito ansiogênico sobre a resposta de esquiva inibitória. O neuroléptico haloperidol é destituído de efeito sobre as duas tarefas defensivas medidas neste modelo experimental. TOC: Rapoport identifica um estado patológico de cães, conhecido por dermatite por lambedura acral canina ou granuloma de lambedura, com sintomas compulsivos. Cães apresentam este problema por lamberem excessivamente as patas levando a um processo inflamatório e, em casos extremos, à ulceração da área atingida. Verificou-se que inibidores potentes da recaptação de serotonina (clomipramina, fluoxetina e sertralina) reduzem a expressão dessas respostas comportamentais associadas a padrões de higiene corporal. Por outro lado antidepressivos tricíclicos, que atuam inibindo a recaptação de noradrenalina, como a desipramina, são destituídos de efeitos37. Esses resultados demonstram a boa previsibilidade de resposta farmacológica do teste, já que inibidores da recaptação de serotonina têm sido as drogas de escolha no tratamento do TOC. No entanto, a lambedura acral canina não é propriamente um modelo experimental. Modelos Animais Ansiedade | 13/11/2017 2 Modelos Animais Ansiedade | 13/11/2017 3
Compartilhar