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Resumão AV1 de Química Medicinal Classificação dos Fármacos, Propriedades Físico-Químicas e Atividade Biológica Os fármacos apresentam diversas classificações: Quanto a origem; Estrutura química; Modo de ação farmacológica; O uso terapêutico; O mecanismo de ação Quanto a origem: Natural – Os fármacos são extraídos de vegetais, organismos marinhos, animais e microorganismos, ou seja, são moléculas oriundas da natureza. Minerais: Ferro, carbonato de cálcio, iodo, etc. Animal: Hormônio – Insulina; Fonte de vitaminas - óleo de fígado de peixe. Vegetais: Alcalóides, glicosídios digitálicos, drogas anticâncer (taxol), etc. Semissintético - Os fármacos são obtidos por síntese química parcial a partir de protótipos ou precursores extraídos de fontes naturais. Sintéticos – São os fármacos são obtidos por síntese química total. Estrutura Química: Permite uma triagem de fármacos análogos, derivados de um mesmo composto-guia e facilita o establecimento de correlações estrutura-atividade. Podem ser categorizados: Grupos Funcionais: álcoois, ácidos, aminas, amidas, lactamas, lactonas, cetonas, ésteres, fenóis, tióis; Estruturas maiores: penicilinas, benzodiazepínicos, opiáceos, esteróides, etc. Lactamas – amida cíclica Lactonas – éster cíclico Tióis – composto organossulfurado que contém um grupo –SH Modo de ação e efeito terapêuticos Fármacos que tratam a causa de uma doença – fármacos etiológicos. Ex: agentes usados para tratar doenças infecciosas (antibacterianos, antifúngicos e antivirias) e doenças provocadas por parasitas. Fármacos que compensam a deficiência de alguma substância – fármacos de substituição. Ex: Deficiência alimentar (vitaminas); pertubação fisiológica (insulina – diabetes, estróginos – reposição hormonal). Fármacos que aliviam os sintomas da doença – fármacos sintomáticos. Ex: agentes sobre sintomas gerais – febre, dor, insônia, etc. Mecanismo de ação Agentes que atuam sobre o sistema nervoso central (SNC) – drogas psicotrópicas e neurológicas. Agentes farmacodinâmicos – afetam os processos dinâmicos normais do corpo. Ex: Anti-arrítmicos, vasodilatadores, diuréticos, antihipertensivos. Agentes quimioterapêuticos – originalmente eram agentes de prevenção seletiva dos efeitos de agentes infecciosos (protozoários, bactérias, fungos, vírus). Agentes que atuam sobre doenças metabólicas e funções endócrinas. Ex: hormônios. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS VS ATIVIDADE BIOLÓGICA Lipossolubilidade - Representa a solubilidade da substância em lipídios. - A lipossolubilidade de um fármaco está relacionado com sua passagem através das membranas lipídicas interferindo na taxa de absorção. - A solubilidade em lipídios ou “natureza lipofílica” de um fármaco pode ser verificada pelo seu coeficiente de partição (P). Coeficiente de Partição – Métodos de determinação Experimental: Shake-flask - Fundamenta-se na dissolução de um composto químico em sistema bifásico formado por um solvente polar e um solvente apolar. Lipofilicidade - Deve haver um equilíbrio entre a lipofilicidade e hidrofilicidade do fármaco, visto a fórmula molecular nos fluidos gastrointestinais ser pré-requisito para a absorção. Coeficiente de partição É considerado um dos parâmetros mais importante em estudos de permeação e de relações estrutura-atividade; Parâmetro para obtenção de descritores para estudo para estudo QSAR; O sistema solvente preferencial selecionado para QSAR/SAR é o n-octanol/tampão fosfato pH 7,4. Vantagens do no n-octanol como fase orgânica: Possui ampla capacidade de dissolução; Sua hidroxila pode agir tanto como doador como aceptor de elétrons nas ligações de hidrogênio; Sua absorção no Ultra-Violeta Visível ocorre abaixo da zona onde ocorre a absorção da maioria dos fármacos; É quimicamente estável, disponível comercialmente e não é volátil; Assemelha-se aos fosfolipídeos das membranas biológicas, tendo uma região polar e uma parte apolar. Influência de Grupos Ácidos e Básicos na Farmacocinética Ácidos e Bases – Definição de Arrhenius Ácido – substância que pode aumentar a concentração do íon hidrogênio em solução aquosa. HCl + H2O H3O+ + Cl- Base – substância que aumenta a concentração do íon hidróxido em água. NaOH(s) Na+(aq) + OH-(aq) Ácidos e Bases – Definição de Bronsred-Lowry Ácido – substância capaz de doar um próton (isto é, um íon hidrogênio, H+) a uma outra substância. Base – substância capas de aceitar um próton de um ácido. Ou seja, ácido é um doador de próton e base é um receptor de próton. Forças de Ácidos e Bases As reações ácido-base de Bronsted-Lowry podem ser vistas como duas reações opostas ou competitivas entre ácidos e bases; HCl + H2O H3O+ + Cl- H2O tem maior afinidade com o próton do que o íon cloreto. A água é capaz de captar, essencialmente todos os H+ disponíveis; H2O é uma base mais forte que o íon cloreto. HCl é melhor doador de próton que o H3O+. Ácidos e Bases – Definição de Lewis Atenção principal focalizada na base; “Uma base é definida como uma substância que pode doar um par de elétrons para a formação de uma ligação covalente. Um ácido, então, é uma substância que pode aceitar um par de elétrons para formar uma ligação.” Ionização Molecular Não–eletrólitos: moléculas que não se ionizam em água (espécies neutra não-carregada). Eletrólitos: moléculas que se ionizam em água (espécies com carga positiva (+) ou negativa (-)). - Fortes: moléculas se ionizam completamente em água; - Fracos: moléculas se ionizam parcialmente em água (Maioria dos fármacos, Proporção depende do pH do meio e do pKa da molécula, Parte ionizado e Parte não-ionizado. Ionização - pKa Constantes de dissociação (ou ionização) e pKa: Considerando que muitos fármacos são ácidos e bases fracos, nas soluções desses fármacos, existem equilíbrios entre as moléculas não dissociadas e seus íons. Assim: Solução de ácido fraco HA HA H+ + A- Protonação de fármaco tipo base fraca B: B + H+ BH+ Influência da Estrutura Influência da estrutura na acidez e basicidade de um composto. Os sistemas ressonantes atraem o par de elétrons livres (¨) dos átomos eletronegaivos (Ex: N, O) diminuindo a força de atração sobre os hidrogênios ácidos (H+), que se separam mais facilmente. Efeito indutivo: Efeito eletrônico que se transmite ao longo das ligações σ. Átomos eletronegativos retiram (“puxam”) elétrons do sítio ionizável – GRE; Para ácidos, GRE diminuem a densidade eletrônica do carboxilato aumentando sua estabilidade. Efeito indutivo: Efeito eletrônico que se transmite ao longo das ligações σ. grupos doadores de elétrons (GDE) irão diminuir a acidez, por aumentar a densidade eletrônica do carboxilato, diminuindo sua estabilidade; Ex. de GDE – cadeias hidrocarbônicas (CH3, CH2CH3, etc.). Para as bases, ocorre o efeito inverso: os GDE aumentam a densidade eletrônica do sítio básico, favorecendo sua capacidade de doar um par de elétrons, enquanto os GRE diminuem-na, levando então a uma base mais fraca. Efeito estérico: É exercido por átomos ou grupos volumosos que dificultam a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, levando à redução da acidez e da basicidade. Efeito de ressonância: permite o espalhamento de elétrons ao longo de vários átomos na estrutura do composto; Redução da densidade eletrônica; No caso dos ácidos, favorece a acidez por aumentar a estabilidade da base conjugada; no caso das bases, essa redução da densidade eletrônica tende a diminuir a basicidade do composto. Geralmente esse efeito predomina sobre os demais efeitos estereoeletrônicos.
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