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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 1 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE (Professora Karina Karla) As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células dendríticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção. Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides primários. Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos mamíferos são: a medula óssea e o timo. Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos), o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue). RGOS LINFOIDES PRIMRIOS MEDULA ÓSSEA A medula óssea, popularmente conhecida como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de vários ossos e fabrica os elementos figurados do sangue periférico como: hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é constituída por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. É nela que o organismo produz praticamente todas as células do sangue: glóbulos vermelhos (Eritrócitos), glóbulos brancos (Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos). Estes componentes do sangue são renovados continuamente e a medula óssea é quem se encarrega desta renovação. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande número de multiplicações celulares. No início da gestação, a hematopoiese é função do saco vitelínico. Semanas depois, o processo de geração das células do sangue passa a ser função do baço e fígado, para só depois, assumir a medula óssea repleta de steam cells. Ao nascer, a hematopoise acontece principalmente em nível da medula óssea. Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 2 TIMO O timo um rgo linftico bilobulado que est localizado na poro antero-superior da cavidade torcica. Limita-se, superiormente pela traquia, a veia jugular interna e a artria cartida comum, lateralmente pelos pulm es e inferior e posteriormente pelo corao. Os lobos timicos so revestidos por uma cpsula de colgeno frouxo, que invade o interior do rgo, delimitando estruturas denominadas lbulos. Esses lbulos so formados por duas regi es distintas: a cortical e a medular. Na interseco entre essas duas regi es, delimita-se a juno corticomedular. No ambiente lobular, pelo contato com clulas do epitlio tmico, macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes, percusores dos linfcitos T oriundos da medula ssea (denominados timócitos) so submetidos aos processos de maturao, seleo e diferenciao. Durante o processo de maturao, os timocitos passam a expressar receptores especficos de antgenos (TCR, do ingls, T cell receptor) e outras molculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes nos mecanismos de ativao dessas clulas. O timo, que apresenta como funo principal a maturao do LT, possui uma cpsula de tecido conjuntivo denso no modelado que dele partem septos que dividem os lobos em lbulos. Cada lbulo do timo constitudo por crtex e medula. Córtex: composto por um grande numero de linfócitos T (timcitos) que migram da medula ssea para a periferia do crtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Alm disso, o crtex possui macrfagos e clulas reticulares epiteliais. Medula: caracteriza-se pela presena dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de clulas dendrticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timcitos da medula so clulas T imunocompetentes. A funo dos corpsculos tmicos pode ser associada ao local de morte dos linfcitos T da medula. Encontra-se tambm, nessa regio, vasos linfticos e sanguneos. A partir do momento em que os timcitos expressam os receptores de antgenos na membrana, esses so selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de molculas que reconhecem. Durante o processo de seleo, os timcitos passam pelo processo de diferenciao e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotxico (LTc). OBS1: O linfcito T imaturo marcado com CD44+. por meio desse marcador que o mesmo reconhecido para entrar no timo. Vale ressaltar tambm que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele citotxico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele auxiliar, CD3 e CD4. Mecanismo de maturação do LT. Os precursores dos linfcitos T (clulas CD44+), provenientes da medula ssea, chegam ao timo e, sob a influencia de fatores quimiotticos derivados do epitlio tmico, instalam-se na regio logo abaixo da cpsula (regio subcapsular) e medida que se tornam maduros, migram do crtex para a medula. A transio atravs dos vasos ocorre provavelmente pela associao da molcula CD44, presente nos precursores de LT, a molculas de hialuronato. Durante a migrao no timo, as clulas so submetidas aos efeitos de hormnios tmicos (timopoetina, tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator tmico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por clulas epiteliais tmicas e passam a proliferar e expressar molculas de membrana. Quando chegam da medula ssea, essas clulas precursoras no apresentam molculas de membrana tpicas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na proliferao dessa populao de timcitos imaturos, que do origem a clulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o progresso de maturao, as clulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob estmulo da IL-2 (fator de crescimento LT). Alm disso, temos dois tipos de TCR conhedicos: TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ) TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linftico. As clulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e so menos dependente do timo, podendo maturar em locais extratmicos. O TCR, como sabemos, o receptor de LT que reconhece molculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antgenos peptdicos. No entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-peptdeo, o TCR-1, alm destes complexos, reconhece fosfoacares, fosfosteres e outros antgenos no proticos. De acordo com a capacidade dos linfticos T (expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptdeos, eles so selecionados e essa seleo realizada em duas fazes: seleo positiva e seleo negativa. Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 3 Seleção positiva: medida que os timcitos entram em contato com clulas epiteliais do crtex tmico (que sintetizam molculas do MHC prprias associadas com peptdeos prprios oriundos das membranas celulares ou dos lquidos corporais), eles so selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptdeo. Os timcitos que apresentam TCR com um limite mnimo de avidez por esses peptdeos prprios so selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidezalta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, no ataquem clulas do prprio organismo. Durante a seleo positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o complexo MHC classe I-peptdeo passam a expressar CD8 porque essa molcula adere molcula de classe I e um sinal emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas clulas tornam-se linfcitos T citotxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptdeo, a molcula CD4 adere molcula de classe II e um sinal emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas clulas tornam-se linfcitos T auxiliares (CD3+CD4+). Seleção Negativa: os linfcitos que sobrevivem na fase de seleo positiva passam pela seleo negativa. Esse tipo de seleo pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timcitos com peptdeos apresentados tanto pelas clulas epiteliais tmicas quanto pelos macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes. Nessa seleo, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptdeos morrem por apoptose; os que reconhecem com mdia afinidade, sobrevivem. Por tanto, os timcitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com mdia afinidade complexos formados pelas protenas MHC classe I ou II associadas com peptdeos. Aps o processo seletivo, essas clulas migram, pelos vasos sanguneos e linfticos presentes na regio medular, para os rgos linfides secundrios onde ocuparo regi es especificas de linfcitos T, denominadas regi es timo- dependentes ou T-dependentes. No timo, portanto, h tambm um ensinamento ao linfcito T quanto composio de peptdeos estranhos e prprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar protenas estranhas das produzidas pelo prprio organismo. RGOS LINFIDES SECUNDRIOS Os tecidos linfoides secundrios so os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou celular. As clulas presentes nesses tecidos secundrios tiveram origem nos tecidos primrios, que migraram pela circulao e atingiram o tecido. Neles esto presentes os nodos linfticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas bao e medula ssea. Devemos aqui destacar a medula ssea, que rgo primrio e secundrio ao mesmo tempo. LINFONODO Linfonodos so rgos pequenos em forma de feijo que aparecem no meio do trajeto de vasos linfticos. Normalmente esto agrupados na superfcie e na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na regio inguinal, no pescoo, regio estenal, etc. Tambm encontramos linfonodo ao redor de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at eles, e removem bactrias, vrus, restos celulares, etc. Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 4 São caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB) e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfáticos, exercendo a função de filtração da linfa. Os linfonodos apesentam uma cápsula de colágeno que se estende em forma de trabéculas para o interior do órgão e às quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes, percola pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfático eferente. Ao longo dos seios, há um grande numero de macrófagos responsáveis pela fagocitose das partículas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, também chegam aos linfonodos células dendriticas ou macrófagos que capturam antígenos na pele e nas mucosas. O parênquima do linfonodo é constituído pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de LT). A região cortical é subdividida em córtex superficial, onde estão os folículos linfóides, constituídos de LB e de células dendriticas foliculares, e em córtex profundo ou paracórtex (linfócitos T e células dendriticas interdigitantes). Na região medular estão presentes macrófagos, linfócitos, células dendríticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, são encontrados os plasmócitos, linfócitos B secretores de anticorpos. BAÇO Diferentemente dos linfonodos (que captam antígenos da linfa), o baço capta antígenos do próprio sangue. O baço é um órgão linfóide secundário presente no quadrante superior esquerdo do abdome e responsável pela remoção tanto de partículas estranhas do sangue como de hemácias e plaquetas envelhecidas. O baço é revestido por uma cápsula de colágeno da qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabouço do parênquima esplênico. A maior parte do parênquima é composta por cordões esplênicos celulares e uma rede de sinusóides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa região é denominada de polpa vermelha. A outra parte do parênquima, que corresponde a 5-20% de massa esplênica, e está presente ao redor das artérias e arteríolas centrais, é a porção linfóide denominada de polpa branca. A polpa branca está disposta ao redor das arteríolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS), composta de linfócitos T e células dendríticas interdigitantes; entre os LT estão presentes os folículos linfóides primários e secundários, compostos, como já mencionado, de LB e células dendríticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma região denominada zona marginal, onde estão os macrófagos e os linfócitos. Os macrófagos presentes na zona marginal são importantes na resposta a antígenos T-independentes, que são na sua maioria polissacarídeos complexos. TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT) São constituídos por infiltrações de linfócitos e nódulos linfáticos do trato gastrointestinal, respiratório e urinário. GALT: está localizado no íleo (onde formam agregados linfáticos denominados Placa de Peyer), sendo constituídos por células B e T. NALT: localizado na mucosa nasal. SALT: localizado na pele. DALT: localizados no ductos associados aos gânglios linfáticos. BALT: localizados na parede dos brônquios. OBS1: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento, proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para deletar o antíngeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros marcadores para responder futuras agressões). Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 5
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