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IMUNOLOGIA 06 Imunidade Adquirida Resposta Humoral

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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
1
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA
IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA IMUNE HUMORAL
(Professora Karina Karla)
A resposta imune € didaticamente 
dividida em resposta imune inata (resposta mais 
ampla e abrangente, sendo, portanto, 
inespecfica) e resposta imune adquirida. Esta, 
por sua vez, € mediada por anticorpos secretados 
e sua fun‚ƒo fisiol„gica € a defesa contra 
microrganismos extracelulares e toxinas 
microbianas, sendo por tanto, solicitada 
previamente para agir de maneira mais 
especfica.
A resposta imune adquirida € dividida 
ainda em dois subtipos de resposta: resposta 
imune adquirida humoral (o conte…do da 
resposta – os anticorpos – localizam-se livres no 
plasma) e celular. Este captulo trata-se de 
enfatizar o primeiro subtipo.
A resposta imune adquirida (adaptativa), como j‡ foi visto, € mediada pelos linf„citos T e linf„citos B, sendo este 
respons‡vel pela produ‚ƒo de anticorpos e aquele, ap„s ser apresentado ao antgeno por uma APC, se prolifera e 
desempenha a sua fun‚ƒo (produ‚ƒo de citocinas). As fun‚ˆes efetoras dos anticorpos sƒo as de neutraliza‚ƒo e 
elimina‚ƒo dos microrganismos infecciosos e das toxinas microbianas.
Esta resposta imune adquirida apresenta algumas particularidades que a difere da resposta imune inata:
especificidade (devido ‰ presen‚a de receptores especficos dos linf„citos como o TCR e o BCR), diversidade
(presen‚a de in…meros tipos de anticorpos), tolerncia (capacidade da resposta imune de nƒo responder contra 
protenas do pr„prio), autolimita‚ƒo (todas as respostas imunes desaparecem com o decorrer do tempo ap„s cada 
estimula‚ƒo antigŠnica), especializa‚ƒo e mem„ria (presen‚a de c€lulas que foram expostas ao peptdeo antigŠnico, 
mas nƒo respondem a ele, deixando a fase madura para serem classificadas como c€lulas de mem„ria).
‹ importante lembrar tamb€m que a resposta imune adquirida € divida em fases: fase de reconhecimento, fase 
de ativa‚ƒo (prolifera‚ƒo dos linf„citos), fase efetora (diferencia‚ƒo dos linf„citos B e produ‚ƒo de anticorpos pelos 
mesmos; auxlio dos linf„citos T com a produ‚ƒo de citocinas) e o fim da resposta (declnio ou homeostase), na qual 
resta apenas c€lulas de mem„ria.
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
2
Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como já vimos, as repostas imune humoral e celular. A 
imunidade humoral acontece, por tanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de ação extracelular 
(microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linfócitos B. Já a resposta imune celular, a qual 
apresenta uma participação muito intensa dos linfócitos T com a secreção de citocinas, está relacionada com a defesa 
do corpo contra microrganismos intracelulares (vírus e bactérias).
A função, portanto, da resposta imune humoral é a mesma 
função desempenhada pelos anticorpos: neutralização dos antígenos 
(ligação íntima do anticorpo com o antígeno fazendo com que este 
perca sua constituição espacial elementar, eliminando a sua antiga 
afinidade por um receptor alvo), opsonização (facilitação da 
fagocitose), citotoxicidade dependente de anticorpo e ativação do 
sistema complemento (responsável por realizar a lise de 
microrganismos, fagocitose de microrganismos opsonizados com 
fragmentos do complemento e inflamação), sendo este ativado 
mediante o anticorpo ou não. 
NEUTRALIZA‚O DOS MICRORGANISMOS E DAS TOXINAS MICROBIANAS
Os anticorpos contra microrganismo e toxinas microbianas bloqueiam a ligação destes aos receptores celulares, 
impedindo a ação patogênica dos mesmos. Dessa forma, os anticorpos inibem ou neutralizam a infecciosidade dos 
microrganismos, bem como os efeitos lesivos potenciais da infecção. 
Os anticorpos se ligam a estruturas específicas 
microbianas e interferem com a sua capacidade de 
interagir com os receptores celulares: desse ponto de 
vista, as anticorpos agem como obstáculo estérico. 
Em alguns casos, poucas moléculas do anticorpo 
podem se ligar a um microrganismo e induzir 
alterações de conformação nas moléculas de 
superfície que impedem o microrganismo de interagir 
com os receptores celulares; essas interações são 
exemplos de efeitos alóstéricos.
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
3
OPSONIZA‚O E FAGOCITOSE MEDIADA POR ANTICORPO
‹ por meio da liga‚ƒo do 
microrganismo ao anticorpo que os 
receptores Fc dos fag„citos sƒo capazes de 
reconhecŠ-los e destru-los.
Os anticorpos do isotipo IgG revestem 
(osponizam), por exemplo, os microrganismos 
e promovem a sua fagocitose pela liga‚ƒo 
aos receptores Fc nos fag„citos. Os 
microrganismos podem tamb€m ser 
opsonizados por um produto da ativa‚ƒo do 
sistema complemento chamado C3b e sƒo 
fagocitados pela liga‚ƒo a um receptor 
leucocit‡rio para o C3b.
Os receptores Fc dos leuc„citos promovem a fagocitose das partculas opsonizadas e liberam sinais que 
estimulam as atividades microbicidas dos leuc„citos. Dentre esses receptores Fc, os que sƒo mais importantes para a 
fagocitose das partculas opsonizadas sƒo os receptores para as cadeias pesadas dos anticorpos IgG, designados 
receptores Fcγ. O principal receptor Fcγ de fag„cito de alta afinidade € chamado FcγRI (CD64). A fagocitose das 
partculas revestidas de IgG € mediada pela liga‚ƒo das por‚ˆes Fc dos anticorpos opsonizantes aos receptores Fcγ nos 
fag„citos. J‡ os microrganismos opsonizados com IgE, sƒo facilmente fagocitados pelo FcεRI, presente nos mast„citos, 
bas„filos e eosin„filos, com a fun‚ƒo principal de ativa‚ƒo celular (degranula‚ƒo). Em resumo, temos:
 FcεRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mast„citos, bas„filos. Tem a 
fun‚ƒo de ativa‚ƒo celular (degranula‚ƒo).
 FcγRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutr„filos e macr„fagos. Tem a fun‚ƒo de 
estabelecer a fagocitose e ativa‚ƒo de fag„citos.
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS – ADCC
O receptor Fc das c€lulas NK, chamado FcγRIII (CD16), liga-se aos anticorpos IgG ligados ‰s c€lulas, e o 
resultado € a lise das c€lulas revestidas do anticorpo. 
Esse processo € desiginado citotoxicidade celular 
dependente de anticorpo (ADCC).
O fato da FcγRIII ser um receptor de baixa 
afinidade que se liga a mol€culas de IgG, a ADCC s„ 
ocorre quando a c€lula-alvo est‡ revestida de anticorpo, 
e a IgG livre do plasma nƒo ativa as c€lulas NK, nem 
compete efetivamente com a IgG ligada ‰ c€lula pela 
liga‚ƒo com o FcγRIII. A incorpora‚ƒo do FcγRIII por 
c€lulas alvo revestidas de anticorpos, ativa as c€lulas 
NK para sintetizarem e secretarem citocinas, tais como 
o IFN-γ, bem como descarregarem o conte…do dos seus 
grŽnulos, que sƒo mediadores da fun‚ƒo citot„xica 
desse tipo de c€lulas. Essa fun‚ƒo citot„xica destr„i as 
c€lulas previamente infectadas (por vrus ou tumorais) 
por apoptose.
Os eosin„filos medeiam um tipo especial de ADCC dirigido contra alguns parasitas helmnticos. Os helmintos 
sƒo muito grandes para serem engolfados pelos fag„citos, e seu tegumento € relativamente resistente aos produtos 
microbicidas dos neutr„filos e dos macr„fagos, mas eles podem ser mortos por uma prote…na b†sica principal presente 
nos grŽnulos dos eosin„filos. A IgE reveste os helmintos, e os eosin„filos podem entƒo se ligar ‰ IgE pelo seu FcεRI. Os 
eosin„filos sƒo ativados por sinais emitidos pelo FcγRI e liberam o conte…do de seus grŽnulos, o que resulta na mortes 
dos helmintos.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento € um dos principais efetores da imunidade humoral e € tamb€m um importante 
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de protenas plasm‡ticas que quando ativadas atuam 
como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas protenas interagem entre si e com outras c€lulas 
do sistema imunede modo balanceado.
O sistema complemento, em resumo, € respons‡vel pelas seguintes fun‚ˆes: opsoniza‚ƒo e fagocitose; lise do 
microorganismo; participa‚ƒo na inflama‚ƒo.
V‡rias caractersticas da ativa‚ƒo do complemento sƒo essenciais para sua fun‚ƒo normal:
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
4
 A ativação do complemento envolve a proteólise seqüencial de proteínas para gerar enzimas com atividade 
proteolítica.
 Os produtos de ativação do complemento inserem-se covalentemente às superfícies celulares dos 
microrganismos e a outros antígenos.
 A ativação do complemento é inibida pelas proteínas regulatórias que estão presentes nas células normais do 
hospedeiro e ausentes nos microrganismos.
As duas principais vias de ativação do complemento são via clássica (necessita da presença do antígeno e do 
anticorpo), que é ativada por certos isótipos de anticorpos ligados a antígenos, e a via alternativa (necessita apenas da 
presença do antígeno), que é ativada nas superfícies das células dos microrganismos na ausência de anticorpo. Outra 
via menos conhecida é a via da lectina, ativada quando a lectina presente no plasma se liga à manose da membrana do 
microrganismo. As vias alternativas (e a da lectina) são mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via 
clássica é um mecanismo da imunidade humoral.
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da 
proteína C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subseqüente 
inserção covalente de um produto da C3, chamado C3b, às superfícies 
das células microbianas ou de um anticorpo ligado a um antígeno. Os 
passos iniciais da ativação, que diferem entre as vias, geram uma 
enzima chamada C3 convertase, que cliva a C3 e dá origem a dois 
produtos proteolíticos, C3a (a=fragmento menor) e C3b (b=fragmento 
maior). A reunião das proteínas do complemento na C3b resulta na 
formação de outra enzima chamada C5 convertase, que cliva C5 e 
inicia os passos tardios da ativação do complemento. As vias clássica e 
alternativa diferem no modo pelo qual a C3b é produzida, isto é, nos 
primeiros passos, porém compartilham os mesmo passos tardios. Os 
componentes terminais do sistema complemento, cuja ativação é 
dependente da C3b, geram um complexo protéico lipossolúvel 
macromolecular, designado complexo de ataque à membrana (MAC), 
que causa lise osmótica das células. Os peptídeos produzidos pela 
proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a 
inflamação.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na inserção estável do seu produto 
de degradação C3b às superfícies microbianas, sem um papel para o anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta 
inativa quando apresenta um grupo tioéster oculto em sua estrutura. Na presença do microrganismo, o C3 é clivado em 
dois fragmentos: C3a (com menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de modo que este 
apresentará a exposição do grupo tioéster, o qual é instável. O C3b, por tanto, torna-se ativo quando esse grupo tioéster 
se liga à hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de microrganismos (pois essas moléculas não estão 
disponíveis nas membranas das células do hospedeiro) para formar pontes de amido ou de éster. Caso essas pontes 
não se formarem, o C3b persiste na fase fluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado, tornando-se inativo e detém a 
ativação do complemento. O C3a parte para o fluido plasmático para participar do processo inflamatório, funcionando 
como a primeira anáfilo-toxina.
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
5
O C3b ligado une-se a uma protena plasm‡tica chamada Fator B e, depois que est‡ ligado, o fator B € clivado 
por uma protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento, o Bb, que permanece inserido ao C3b (e 
libera um pequeno fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb € a convertase C3 da via alternativa, 
respons‡vel por clivar mais mol€culas C3, desse modo determinando uma amplia‚ƒo da seqŠncia. Assim, a convertase 
C3 da via alternativa aumenta a ativa‚ƒo do complemento quando iniciada pela via alternativa ou pela via cl‡ssica.
Ocorre ativa‚ƒo est‡vel da via alternativa apenas nas superfcies celulares microbianas e nƒo nas do hospedeiro.
Algumas das mol€culas C3b geradas pela convertase C3 da via alternativa ligam-se ‰ pr„pria convertase. Isto 
resulta na forma‚ƒo de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase C5 da via alternativa, que cliva a C5 e 
iniciar os passos tardios do complemento.
VIA CLÁSSICA
A via cl‡ssica € iniciada pela liga‚ƒo da protena C1 do complemento aos 
domnios constantes CH2 das mol€culas IgG ou dos domnios CH3 das mol€culas 
IgM que fixaram antgenos.
C1 € um grande complexo prot€ico multim€rico, que consiste de seis 
subunidades idŠnticas arranjadas formando um n…cleo central com bra‚os radiais 
projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q, C1r e C1s: 
C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s sƒo as proteases. Esse hexŽmero executa 
a fun‚ƒo de reconhecimento da mol€cula e liga-se especificamente com as 
regiˆes Fc das cadeias pesadas μ e com algumas da γ. Cada regiƒo Fc da 
imunoglobulina tem um …nico stio de liga‚ƒo de C1q, e cada mol€cula C1q deve 
ligar-se a duas cadeias pesadas adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s, 
ativando, assim, a parte funcional da mol€cula.
C1r e C1s sƒo esterases da serina que funcionam como 
um tetrŽmero contendo duas mol€culas de cada. A liga‚ƒo de 
duas ou mais cabe‚as globulosas da C1q ‰s regiˆes Fc da IgG 
ou da IgM induz ativa‚ƒo enzim‡tica da C1r associada, que cliva 
e ativa a C1s. Esta ativada cliva a pr„xima protena da cascata, a 
C4, para formar C4b e C4a (este € liberado e tem atividades 
biol„gicas que serƒo descritas mais adiante). A C4 € hom„loga 
de C3, e C4b tamb€m tem uma ponte tio€ster interna, assim 
como na C3b, que forma liga‚ˆes covalentes com amidas ou 
€steres com o complexo antgeno-anticorpo ou com a superfcie 
adjacente de uma c€lula ‰ qual est‡ ligado o anticorpo. Essa 
liga‚ƒo de C4b assegura que a via cl‡ssica de ativa‚ƒo 
processa-se em uma superfcie celular ou em um complexo 
imune.
A pr„xima protena do complemento, C2, forma entƒo um 
complexo com C4b ligada ‰ superfcie celular e € clivada por 
uma mol€cula C1s da vizinhan‚a, para gerar um fragmento C2b 
sol…vel de importŽncia desconhecida, e um fragmento maior, 
C2a, que permanece fisicamente associado ‰ C4b na superfcie 
da c€lula (note que, por motivos hist„ricos, na C2, o fragmento 
menor € chamado de C2b e o maior de C2a – uma exce‚ƒo a 
regra). O complexo resultante C4b2a € a convertase C3 da via 
clássica e tem a capacidade de se ligar e de clivar 
proteoliticamente a C3. 
A clivagem de C3 resulta na remo‚ƒo de um pequeno 
fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b € entƒo hidrolisada ou 
forma pontes covalentes com as superfcies celulares ou com o 
anticorpo na qual foi iniciada a a‚ƒo do complemento. Uma vez 
depositada a C3b, poder‡ ligar-se ao Fator B e gerar mais 
convertase C3 pela via alternativa. 
O efeito final desses m…ltiplos passos enzim‡ticos e de amplifica‚ƒo € que uma …nica mol€cula de convertase 
C3 poder‡ induzir a deposi‚ƒo de centenas ou milhares de mol€culas de C3b na superfcie celular onde o complemento 
€ ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da cl‡ssica sƒo an‡logos: C3 da via alternativa € hom„loga ‰ C4 
da via cl‡ssica, e o fator B € hom„logo a C2.
Algumas das mol€culas C3b geradas pela convertase C3 da via cl‡ssica ligam-se ‰ convertase (como na via 
alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via cl‡ssica, que cliva 
C5 e inicia os passos tardios da ativa‚ƒo do complemento.
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
6
OBS1: A via da lectina de ativa‚ƒo docomplemento € desencadeada na ausŠncia de anticorpo pela liga‚ƒo dos 
polissacardeos microbianos ‰s lectinas circulantes, tais como a MBL plasm‡tica. A MBL liga-se aos resduos de manose 
dos polissacardeos e, como € estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o sistema complemento pela ativa‚ƒo 
do complexo enzim‡tico C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associa‚ƒo com a serina esterase associada ‰ protena de 
liga‚ƒo de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na ausŠncia de anticorpo, o restante dessa via € o mesmo 
que o da via cl‡ssica.
PASSOS TARDIOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
As convertases C5 geradas pela via alternativa ou pela cl‡ssica iniciam a ativa‚ƒo dos componentes tardios do 
sistema complemento, que culmina na forma‚ƒo 
da MAC citorcida. As convertases C5 clivam a 
C5 em um pequeno fragmento C5a (exerce 
potentes efeitos biol„gicos em v‡rias c€lulas), que 
€ liberado, e um fragmento C5b de duas cadeias 
que permanece ligado ‰ superfcie celular. O C5b, 
gradativamente, atrai outras protenas do 
complemento: C6, C7, C8 e C9, de modo que C5b 
se une a C6 (formando o complexo inicial C5b,6), 
para se ligar, em seguida, a C7 e a C8, em que 
estas duas …ltimas se inserem na bicamada 
lipdica da membrana. Forma-se o complexo 
C5b,6,7,8 (C5b-8) estavelmente inserido na 
membrana, com capacidade ainda limitada para 
lisar c€lulas.
A forma‚ƒo de uma MAC (complexo de ataque a membrana) completamente ativa € obtida pela liga‚ƒo de C9, 
componente final da cascata do complemento, ao complexo C5b-8. Esta protena C9 € uma protena s€rica que se 
polimeriza no local da C5b-8 formando poros nas membranas plasm‡ticas que permitem a entrada de ‡gua (resultando 
na tumefa‚ƒo osm„tica) e ons (causando apoptose) no microrganismo.
FUNÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Ap„s ativado, o sistema complemento exerce fun‚ˆes 
complexas como:
 Opsoniza‚ƒo e fagocitose do microrganismo
 Estimula‚ƒo das rea‚ˆes inflamat„rias: as 
an‡filotoxinas liberadas nas rea‚ˆes durante a 
ativa‚ƒo do complemento vƒo se ligar a c€lulas 
polimorfonucleares participando do processo 
inflamat„rio ativando estas c€lulas (as quais passam 
a exercer a degranula‚ƒo).
 Cit„lise mediada pelo complemento: forma‚ƒo do 
MAC e apoptose direta do microrganismo.
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
A ativa‚ƒo da cascata do complemento e a estabilidade dos produtos ativos do complemento sƒo rigidamente 
regulados para evitar a ativa‚ƒo do complemento nas c€lulas normais do hospedeiro e limitar a dura‚ƒo da ativa‚ƒo do 
complemento mesmo nas c€lulas microbianas e nos complexos antgeno-anticorpo.
A regula‚ƒo do complemento € mediada por diversas protenas circulantes e de membrana celular pertencentes 
a uma famlia chamada “reguladores da atividade do complemento” (RCA) e sƒo codificadas por genes hom„logos 
adjacentes. Paciente com inibi‚ƒo desses inibidores podem desenvolver certas patologias.
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
7
 A atividade proteolítica de C1r e C1s é inibida por uma proteína plasmática chamada inibidor C1 (C1 INH).
 A reunião dos componentes das convertases C3 e C5 é inibida pela ligação das proteínas reguladoras a C3 e C4 
depositadas nas superfícies celulares.
 A C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas por uma serina protease do plasma 
chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras (MCP e CR1, que atuam como co-
fatores para a clivagem proteolítica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
 As proteínas DAF (proteína de membrana expressa nas células endoteliais e eritrócitos), MCP, CR1 são
inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica), pois deslocam C2a de C4b.
 DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
 A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59, inibindo a adesão de moléculas 
C9 na membrana.
 A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na inserção futura do 
complexo C9.
Deficiência de C1INH gera edema angioneurótico hereditário, que consiste no acúmulo intermitente de edema 
fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vômitos, diarréia e obstrução das vias áreas, potencialmente 
ameaçadora para vida. 
Deficiência na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinúria Paroxística Noturna, 
caracterizada por crises recidivantes de hemólise intravascular, atribuível, pelo menos parcialmente, a uma ativação 
desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. A hemólise intravascular recorrente, por sua vez, induz 
anemia hemolítica e trombose venosa crônicas.
OBS2: Com base nesses estudos, é admitida uma hierarquia de importância para a inibição da ativação do complemento 
como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundância dessas proteínas nas superfícies 
celulares.

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