Diabetes - FARMACOLOGIA

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FARMACOLOGIA – DIABETES
Diabetes de mellitus: É um espectro de distúrbios metabólicos que podem se originar de diferentes mecanismos patogênicos que leva como resultado a hipoglicemia (aumento da glicose plasmática).
A hiperglicemia pode ser explicada pelos seguintes fatores:
Secreção insuficiente de insulina (fazendo que não tenha a captação de glicose);
Responsividade reduzida à insulina endógena e exógena (os receptores podem não sinalizar de forma eficiente e mesmo a insulina se ligando, o sinal não será enviado para a célula);
Produção aumentada de glicose;
Anormalidades no metabolismo de gorduras e proteínas;
A diabetes pode apresentar os seguintes sinais/sintomas:
Emagrecimento;
Polidipsia (sede excessiva);
Polifagía (fome excessiva);
Má cicatrização;
Visão turva;
Dores nas pernas;
Infecções repetidas;
Fadiga.
A diabetes pode apresentar os seguintes fatores de risco:
Hipertensão;
Sedentarismo;
Obesidade e sobrepeso (circunferência abdominal);
Hipotireoidismo;
Genética;
Fumo;
Alcoolismo;
Dislipidemias (Colesterol anormalmente elevado ou gorduras (lipídeos) no sangue)
Complicações da hiperglicemia prolongada:
Retinopatia;
Encefalopatia;
Miocardiopatia;
Neuropatia;
Nefropatia.
A maior preocupação da diabetes é quando se começa a ter uma menor irrigação dos membros inferiores. Quando a glicose está alta, começa a se ligar com a hemoglobina (hemoglobina glicada) e a hemácia fica circulando com glicose ligada e não consegue adotar conformações que adotaria normalmente e quando essas hemácias chegam aos vasos das extremidades (que são menores), elas não conseguem fazer uma passagem eficiente, dificultando a irrigação de algumas partes do corpo.
FISIOLOGIA DA HOMEOSTASE DA GLICOSE
Quando se pensa em homeostase da glicose, pensa-se em como é o controle para que a glicemia fique normal (nem em estado de hiperglicemia e nem em estado de hipoglicemia). 
CURIOSIDADE: Uma refeição tem entre 30-90g de glicose, no entanto o reservatório extracelular do ser humano somente comporta 15-20g de glicose, ou seja, existe 70g de glicose que não é suportada e precisa ser absorvida rapidamente, ser redistribuída e ser estocada em outra forma de energia, e quem faz esse papel de captar a glicose é a insulina. A glicemia de jejum é aceitável até em 100mg/dl e a glicemia após 2h de uma refeição deve ir até 140 mg/dl.
No pâncreas, há as células alfa que produz o glucagon que faz exatamente o oposto da insulina, as células betas que produz a insulina e além disso tem as células delta que produz a somatostatina que é inibitória, inibindo tanto o efeito do glucagon como o efeito da insulina. Mais recentemente foi descoberto as células épsilon que produz a grelina que tem um efeito oposto ao da leptina (hormônio da saciedade que começa a ser liberado 6 min depois após a refeição).
Quando absorvemos um alimento, há digestão dos alimentos que passam pelas células epiteliais do intestino e a glicose vai sinalizar para as células beta que está tendo um aumento de glicose no sangue e essas células irão liberar a insulina que vai fazer com que essa glicose seja absorvida (não há mais um quadro de hiperglicemia). 
O sistema nervoso simpático se houver algum estresse, vai atuar inibindo a liberação de insulina pelas células beta e o parassimpático irá estimulando. 
O glucagon como tem o efeito oposto, no quadro de hipoglicemia vai induzir a gliconeogênese, a quebra do glicogênio, fazendo com que aumente a glicose no sangue, ele é produzido na forma de pró-glucagon e podem ser produzidos em dois locais diferentes: nas células alfa, onde o pró glucagon será quebrado em fragmentos e uns dos fragmentos que vai ser liberado é o glucagon, e também nas células intestinais. Entretanto, alguns dos fragmentos do pró glucagon dessas células intestinas não irá gerar o glucagon, gerando o GLP1 e GLP2 (incretinas). O GLP1 faz a ação contrária do glucagon, levando a liberação de insulina. 
O pró glucagon pode gerar tanto o glucagon que vai fazer com a glicemia aumente e pode gerar o GLP, que faz ao contrário levando a liberação de insulina. 
O GLP1 é produzido SOMENTE nas células intestinais e se ligam nas células beta das ilhotas de langerhans, no pâncreas. 
A ideia das incretinas é que assim que o indivíduo começa a mastigação ou tem uma sensação (sentir o cheiro, por exemplo), as células intestinais começam a quebrar o pró glucagon liberando o GLP1, preparando o corpo para liberar insulina antes de se ter a hiperglicemia.
GLUCAGON
De forma geral, quando se pensa nos efeitos do glucagon, deve-se pensar em CATABOLISMO (degradação com liberação de energia): 
Degradação de glicogênio (para que seja liberada a glicose) (fígado)
Diminuição da síntese de glicogênio (não é interessante porque o glucagon visa o aumento da glicose) (fígado)
Leva a uma maior gliconeogênese (síntese de glicose) (fígado)
Maior mobilização de ácidos graxos (tecido adiposo)
Maior cetogênese (produção de corpos cetônicos).
INSULINA
Foi a primeira proteína cuja sequência de aminoácidos foi determinada. É formada por duas cadeias polipeptídicas e produzida nas células beta das ilhotas de langerhans, no pâncreas.
A insulina é formada a partir de pré-pró-insulina que irá virar pró insulina e por fim insulina que ficará armazenada esperando um estímulo para ser liberada. Quando a pró insulina vai virar insulina, há uma quebra do peptídeo C, mas qual é a sua importância? Pessoas que tem diabetes do tipo 1 (quase não produz insulina) e usa a insulinaterapia, precisa constantemente está medindo a produção basal só que se ela for quantificar a insulina produzida, poderá confundir a sua insulina com a insulina que ela está aplicando. Se o indivíduo consegue dosar o peptídeo, ele saberá a dosagem da insulina do seu corpo porque a insulina aplicada não tem o peptídeo C, é somente uma estrutura parecida com as duas cadeias polipeptídicas.
Quando se pensa nos efeitos da insulina, deve-se pensar em ANABOLISMO (síntese de moléculas complexas a partir de moléculas mais simples)
Aumento da captação da glicose. Quando se fala de CAPTAÇÃO é o primeiro momento em que a glicose está sendo levado para a célula e RECAPTAÇÃO é quando essa glicose já saiu e está tendo uma nova entrada, que é o que acontece no néfron dos rins.
Aumento da síntese de glicogênio
Aumento da síntese proteica
Aumento da síntese de lipídeos
Diminuição da gliconeogênese
Diminuição da glicogenólise
Diminuição da lipólise
SECREÇÃO DE INSULINA
A célula beta possui o transportador GLUT que é o transportador da glicose e toda vez que a glicose estiver presente, irá passar por ele e entrar para dentro da célula.
A glicose que entra na célula sofre glicólise e consequentemente gera um aumento de ATP. Nessas células também tem um canal de potássio sensível a ATP que tem como função mandar potássio para fora da célula (para manter o potencial de membrana), se tem muito ATP esse canal será fechado, o potássio fica dentro da célula e leverá a uma despolarização da célula e consequentemente a entrada de cálcio na célula, quando esse cálcio entra, há uma fusão das vesículas de insulina na célula e a insulina é liberada.
ATUAÇÃO FARMACOLÓGIA NA LIBERAÇÃO DE INSULINA
Fármacos que bloqueiem os canais sensíveis a ATP, que são as sulfonilureia
Fármacos que são análogos a incretinas (lembrando que há receptores de incretinas na célula beta).
Esses fármacos não são interessantes para indivíduos com diabetes do tipo 1 (indivíduos que tem a destruição das células beta e estão produzindo pouca ou quase nenhuma insulina). Se a pessoa ainda tem pouca produção, pode-se usar para tentar expandir ao máximo de produção, porém a insulina terapia ainda é a mais indicada para esses casos de diabetes.
Os receptores para a insulina são do tipo de atividade enzimática e eles normalmente possuem somente um segmento e quando a insulina chega, forma-se um dímero e um segmento se liga ao outro. Quando isso acontece, com a sua atividade enzimática, os sinais começam a ser enviados para dentrodas células que acarreta na ativação em várias vias de sinalização. A ideia principal é que quando a insulina se ligar ao seu receptor, haja uma translocação e os receptores para glicose (GLUT4) que estão no citosol dentro da célula se encaminhem para a membrana e se quando isso acontecer tiver glicose, ela é puxada para dentro da célula.
A principal célula que é investigada para entender a translocação de GLUT4 é a célula do músculo esquelético. A massa esquelética é muito grande, então se o músculo está funcionando bem e está tendo a translocação do transportador e está puxando glicose, rapidamente a glicemia vai voltar ao normal.
TRANSPORTADORES DE GLICOSE
O GLUT4 fica no citosol da célula e precisa de um estímulo da insulina para se direcionar para a membrana.
FISIOPATOLOGIA
DIABETES TIPO 1 = insulino dependente = diabetes juvenil (é notificada precocemente)
Causada pela destruição das células beta
O principal tratamento é a insulina terapia
Ingestão calórica: 50% carboidrato, 30% lipídeos e 30% proteínas em pequenas refeições durante o dia.
Ocorre devido a não produção de insulina o que levará a uma hiperglicemia. Nesse caso, nos rins, especificamente no néfron haverá muito soluto (glicose), que consequentemente irá puxar o líquido, causando uma perda de eletrólitos como potássio, magnésio, sódio, gerando uma desidratação, hipotensão, choque, taquicardia...
Também acarreta em um quadro de cetose, que leva a vômito, comprometimento da entrada de glicose no cérebro e comprometimento da consciência
DIABETES TIPO 2 = não-insulino-dependente = diabetes do adulto (se desenvolve ao longo dos anos)
Causada pela perda de receptores (de insulina) nas membranas celulares e pela dessensibilizarão da via de sinalização de insulina (adipócitos e musculatura esquelética).
Grande associação à obesidade.
A principal forma de tratamento é através de sensibilizadores da insulina.
Em uma pessoa normal após a refeição:
O nível de glucagon após uma refeição cai
Os níveis de insulina aumentam
A produção de glicose hepática diminui
A lipólise cai
Maior captação de glicose, consequentemente utilização.
Em pessoas com diabetes do tipo 2, esses efeitos serão inversos.
Como é feito o diagnóstico?
Existem três testes para se avaliar se o indivíduo está ou não diabético
Hemoglobina glicada (dosagem de quantas hemoglobinas da hemácia tem glicose associada). Então, se o indivíduo tem de 5,7 à 6,4% dessa hemoglobina, fala-se que ele está diabético, e acima de 6,5% ele é diabético.
Glicemia de jejum (de 8h à no máximo a 12h de jejum)
Tolerância a glicose. Toma-se uma pastilha com 75g de glicose se observa como ficará a glicemia. O esperado é que essa glicose seja rapidamente estabilizada com a atuação da insulina.
Hoje em dia, os endocrinologistas preferem o teste da hemoglobina glicada e os nutricionistas o teste de tolerância a glicose, mas o ideal é sempre fazer os três para se ter um diagnóstico final.
O que pode levar a perda da resposta a insulina?
Em pessoas normais, é necessária menos insulina para que ela tenha seu efeito e pessoas obesas requer muito mais demanda de insulina para que ela consiga se ligar ao máximo de receptores possíveis e ter o seu efeito. Essa produção exagerada de insulina ao longo tempo, pode levar a lesão das células betas, requerendo a utilização da insulina terapia.
Em pessoas normais, quando a insulina se liga no seu receptor de atividade enzimática e ativa o seu substrato, leva a ativação de uma via de sinalização. Quando forma o um dímero, há a fosforilação de tirosinas e quando isso acontece toda a via de sinalização é ativada e o GLUT4 é translocado para a membrana. Em pessoas com diabetes do tipo 2, a fosforilação acontece na serina, e essa fosforilação será menos eficiente.
TRATAMENTOS DO DIABETES
Terapia não medicamentosa
Insulinoterapia
	TIPOS DE 
INSULINA
	INÍCIO
	AÇÃO 
MÁXIMA
	AÇÃO 
EFETIVA
	DURAÇÃO MÁXIMA
	ULTRA-RÁPIDA
Lispro ou Aspart (análogos)
	<0,25
	0,5 – 1,5
	3 – 4
	4 – 6
	RÁPIDA
Regular (solúvel)
	0,5 - 1
	2 – 3
	3 – 6
	6 – 8
	INTERMEDIÁRIA
NPH e Lenta
	2 – 4
	6 – 10
	10 – 16
	14 – 18
	PROLONGADA
Ultralenta
Glargina 
(análogo)
	6 – 10
2 a 4
	10 – 16
Não tem
	18 – 20
24
	20 – 24
24
A ultra-rápida são análogos a insulina e os outros são fámacos sintetizados em laboratórios com a estrutura parecida com a insulina, mas com algumas diferenças. A principal diferença é que a insulina prolongada é formada em octâmero, formando associações com ela mesma, sendo liberada ao longo
do dia. 
O maior problema da insulinoterapia é o período noturno, então hoje em dia é recomendado que se use dois tipos de insulina. 
EFEITOS ADVERSOS
Hipoglicemia
Dose errada
Alimentação desregular
Tarefa não programada
Reações alérgicas
Lipodistrofia
Resistência à insulina
LOCAIS DE APLICAÇÃO: deve ser cutânea nos braços, abdômen, nádegas e coxas.
NOVAS TECNOLOGIAS:
Antidiabéticos Orais
SECRETAGOGOS DE INSULINA (levam a liberação de insulina)
Moduladores do canal de potássio sensível a ATP
SULFONILURÉIAS:
Glibenclamida, Glipizida, Glimepramida
Reduzem a permeabilidade das células β ao K+, bloqueando os canais de K+ sensíveis ao ATP, causando despolarização, entrada de Ca++ e, portanto, a secreção de insulina. 
Efeitos colaterais:
Nauseas
Vômitos
Úlcera péptica
Cefaléia
Fraqueza
Exantema cutâneo grave (raro)
Leucopenia (raro)
Intolerância ao álcool (tipo dissulfiram)
Icterícia obstrutiva (clorpropamida)
Reações hipoglicêmicas
Estimulam o apetite
Não possuem efeito na diabetes do tipo 1.
NÃO SULFONILURÉIAS OU MEGLITINIDAS
Secretagogos da insulina de ação rápida e curta. Atua de modo semelhante à sulfoniluréias:
fecha canal de K+ ATP-dependentes nas células β. É indicada apenas para DM tipo II como alternativa as sulfoniluréias ou suplemento da metformina e insulina de ação longa. Deve ser evitada em pacientes com hepatopatias.
Nateglinida
É um derivado da fenilalanina. O mecanismo de ação é o mesmo da repaglinida e sulfoniluréias.
Incretinas 
ANTAGONISTA DO RECEPTOR GLP1:
 Liraglutida e Exenatida
Aumentam a liberação de insulina quando se ligam ao receptor, diminui o esvaziamento gástrico e a liberação de glucagon. A liraglutida é uns dos fármacos mais eficientes em diminuir a hemoglobina glicada. Não tem efeito na diabetes do tipo 1.
INIBIDORES DA ENZIMA (DPP IV) QUE QUEBRA O GLP1
Saxagliptina, sitagliptina e vildagliptina. 
Há uma maior liberação de GLP1 e consequentemente maior liberação de insulina. Uma vantagem é que eles não levam a hipoglicemia.
SENSIBILIZADORES DE INSULINA
Biguanidas
Metformina
São as mais utilizadas, e a sua principal vantagem é que ela não é hipoglicemiante. Em uma situação que a mitocôndria está produzindo pouco ATP (baixa glicose), há um aumento de AMP em relação de ATP, que leva a ativação da enzima AMPKinase, essa enzima aumenta o suporte de glicose, leva a quebra de glicogênio, de lipólise... A metformina atua diretamente na AMPK hepática inativando-a.
NÃO DEPENDEM DA CÉLULA BETA
Efeitos colaterais:
distúrbio epigástrico
náusea
vômitos
diarreia
Ativador de PPAR gama
Tiazolidinedionas: Piogliazona, Rosiglitazona, Toglitazona
O PPAR GAMA é um fator de transcrição (que vai para o núcleo e leva a síntese de RNAm e leva a síntese de proteínas posteriormente). O mecanismo de ação desses fármacos é levar a ativação desses fatores de transcrição, levando ao aumento da sensibilidade da insulina aumentando o seu número de receptores ou fazendo com que a sinalização pelo GLUT4 da membrana seja mais eficiente.
OUTROS
Inibidores da α-glicosidase intestinal
Ascarbose
É utilizada principalmente em pacientes com diabetes do tipo 2 sem uma dieta regrada. Eles retardam a absorção dos carboidratos. Inibem a glicosidase, que é uma enzima do eptélio intestinal, essa enzima é responsável por quebrar carboidratos e sendo assim o indivíduo não faz digestão de parte da glicose, sem risco de ter umahiperglicemia. 
Esses fármacos devem ser utilizados sempre em coterapia.
Efeitos adversos:
• Flatulência
• Diarréia
• Dor e distensão abdominais
Agonistas do receptor da amilina
Pramlintide
Possuem receptores no SNC, fazendo com que o esvaziamento gástrico diminua, fazendo com que tenha uma diminuição na liberação do glucagon e sendo assim a glicemia aumenta.
Sequestrador de ácido biliar
Colesevelam
Sem bile não acontece a emulsificação dos lipídios, então esse fármaco retarda a absorção de lipídios e carboidratos.
NOVAS ABORDAGENS TERAPEUTICAS
Excreção da glicose
Dopaglifozina
Empaglifozina
Atuam na inibição da reabsorção da glicose da urina. Se bloqueia o transportador que absorve a glicose no néfron, ela não será recaptada, sendo eliminada.
Administrado por via oral uma vez ao dia.