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SISTEMA CARDIOVASCULAR
INSUFICIENCIA CARDIACA – GLICOSÍDEOS CARDIOTONICOS – compostos naturais caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e potente que exercem sobre o musculo cardíaco aumenta força de contração do coração,
GLICOSIDEOS ESTEROIDAIS – C 23 ou C24 --- AGLICONA (genina) derivada do núcleo fundamental tetracíclico ciclopentanoperhidro fenanteno
MEC AÇÃO – inibição enzima Na K ATPase – estúmulo da troca Na/Ca – aumento da força de contração do músculo cardíaco -- aumento no influxo de Ca intracelular ---- estímulo da ligação entre actina e miosina -- auemnto da força de contração do músculo cardíaco
ESTRUTURA QUÍMICA – a parte A parte açúcar do glicosídio confere à molécula solubilidade, importante para sua absorção e distribuição no organismo. --- Existem 2 tipos de genina, conforme ligante em C 17, BETA (ALFA é inativo): Cardenolídeo (C23): anel lactona com 5 membros (ALFA, BETA, insaturado) --- Bufadienolídeo (C24) anel lactona com 6 membros (duplamente insaturado) ---- 
ESTRUTURA QUÍMICA -- Devem possuir --- OH secundária em 3 BETA e terciária em 14 BETA --- Atividade cardioativa genina é fundamental: •configuração A/B e C/D cis e B/C trans
Na maioria dos casos:
CH3em C-10 e C-13
OH em C3 e C14
OH em C-12 e C-16
Anel de 6 membros: atividade 2 a 10 X mais intensa --- OH em 14 não é essencial para a atividade --- OH em 16 toxicidade diminui (existindo OH em 3 e 14) --- OH em C3 é geralmente conjugado com um mono ou polissacarídeo (glicona): (Mais comuns D-glicose, D-Digitoxose, geralmente conformação β) 
DIGITOXINA -- t1/2=5 a 7 dias --- Elevada BD --- Sofre intensa metabolização pelo fígado --- Excretada pela urina (80% metabólitos inativos) fármaco de escolha em paciente com problemas renais
DIGOXINA -- t1/2= 1 a 2 dias --- Mais hidrofílica --- Excretada pelos rins na forma inalterada   Dose em pacientes com problemas renais
ANGINA --- dor torácica causada por insuficiência de fluxo coronariano para a demanda de oxigênio do miocárdio --- Pode ocorrer por obstrução do fluxo por placa ateromatosa ou por espasmo vascular coronário --- Tipos Estável, Instável , Variante --- menor oferta e maior demanda
ANTI-ANGINOSOS --- Classes de fármacos antianginosos: Nitratos orgânicos --- 
Betabloqueadores --- Bloqueadores de canais de cálcio
ANTIANGINOSOS OU VASODILATADORES CORONÁRIOS:
NITRATOS ORGÂNICOS --- São ésteres de nitrato (álcool + ácido nítrico) --- Bastante apolares e facilmente hidrolisáveis --- São explosivos e voláteis --------- TRINITRATO DE GLICERINA(Nitroglicerina) --- Tratamento profilático da Angina Adesivos transdérmicos --- Ataques agudos Via sublingual --- mimetizam a ação do NO endógeno ---- Evitar umidade --- Diluição em excipientes --- Eficientes em emergências
DINITRATODEISOSSORBIDA --- Sofre biotransformação hepática (metabolismo de 1ª Passagem) Mononitrato de Isossorbida --- Ação prolongada (início: 30 min e prolonga-se: 4-6h): cápsulas e comprimidos --- Ação rápida (início: 2-3 min e prolonga-se: 1-2h):comprimidos sublinguais
ANTIANGINOSOS -NITRATOS ORGÂNICOS --- Mecanismo de ação --- Interação de R-ONO2 com receptor vascular de Nitrato --- Oxidação do grupamento Sulfidrila --- Liberação de NO --- GMPc Vasodilatação ---- EFEITOS ADVERSOS --- Cefaleia pulsátil (mais de 35% dos pacientes) --- Hipotensão ortostática --- Taquicardia --- Rubor facial INTERAÇÕES --- Vasodilatadores --- Aminas simpatomiméticas
CLASSES DE FÁRMACOS ANTIANGINOSOS --- 
 BETABLOQUEADORES --- BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO --- 
 BETABLOQUEADORES Atuam diminuindo o débito cardíaco e a pressão sanguínea. --- Reduzem o consumo de oxigênio pelo miocárdio por redução do trabalho cardíaco. --- DERIVADO: Ariloxipropanolamina
 
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO --- NIFEDIPINA-Vasodilatador arteriolar periférico com ação também sobre a frequência cardíaca. --- Derivado: Diidropiridina
VERAPAMIL --- Age diminuindo a frequência cardíaca com diminuição do trabalho cardíaco e consequentemente do consumo de oxigênio.--- Quais funções orgânicas estão presentes nesta molécula? --- Derivado: Fenialquilaminas
ARRITMIA CARDÍACA --- Alteração no funcionamento normal do sistema de condução elétrica do coração, ou seja, no impulso elétrico que gera a contração: --- Processo controlado pelos nodos S-A e A-V “Marca-passos” --- MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTIARRÍTMICOS --- Duração do Potencial de Ação --- Período Refratário --- VÁRIAS CLASSES DE FÁRMACOS SÃO UTILIZADAS --- CLASSE I: Anestésicos locais e outros Ex: Lidocaína, Procainamida, Quinidina, Fenitoína --- CLASSE II: BETA-bloqueadores – Propranolol --- CLASSE III: Bretílium e Amiodarona --- CLASSE IV: Bloqueadores canais de Ca+2 EXEMPLO :Verapamil e Diltiazem
CLASSE I A --- QUINIDINA--- PROCAINAMIDA --- FENITOÍNA
QUINIDINA --- alcaloide encontrado nas cascas de Cinchoa officinalis --- Diastereoisômero da Quinina (efeitos cardíacos menos pronunciados) --- pKa11(usada na forma de sal solúvel na água, BD 80-85%VO) --- t1/2 ~ 6h (metabolismo de 1° passagem) → metabólitos OH --- (desmetilação e OH no grupo vinil –1/3 da atividade) --- Inibe secreção tubular de digoxina - ↑ [ ] plasmática --- contaminante: diidroquinidina → antiarrítmico mais potente e mais tóxico, possível ponto de variação entre formulações.
PROCAINAMIDA --- Ação similar, usada em pacientes não responsivos a quinidina --- Síntese pelo bioisosterismo da procaína (anestésico local), a qual possuía efeitos tóxicos no SNC --- BD 70-80% VO → 50% excretada como tal e 50% acetilada no fígado (ainda antiarrítmicos) --- pKa 8.8 --- t1/2 3.5h
FENITOÍNA --- Há 50 anos usada na epilepsia (com EA cardíacos) --- Após estudos EA = efeitos benéficos em certas arritmias (AV e AA) não é oficialmente aprovada para este uso --- t1/2 15-30 h --- IV e VO --- pouco solúvel em H2O --- Ácido fraco pKa 8.3 --- veículo fortemente alcalino (pH 12) --- Metabolização → OH p-aromático e glicuronidação
CLASSE IB --- LIDOCAÌNA
LIDOCAÍNA --- Fármaco de escolha para tratamento de urgência, começo de ação rápido (arritmias ventriculares) --- Antiarrítmico somente quando administrada parenteralmente, (IV + usada) --- pKa 7.8 --- t1/2 15-30 minutos metabolização hepática (N-deetilação, hidrólise da amida) --- EA → SNC e coração (eméticos até mesmo convulsivantes)
 
CLASSE III – AMIODARONA --- Causa bloqueio dos canais de K --- Aprovada para arritmias ventriculares refratárias à outros fármacos --- Devido a sua severa toxicidade é um fármaco de última escolha --- Acumulação tecidual (tecido adiposo e miocárdio) --- Uso aconselhado em ambiente hospitalar --- pKa 6.6
DIURÉTICOS
RIM --- Funções principais do rim: --- Excreção de produtos do metabolismo
Ureia, ácido úrico e creatinina --- Balanço hidroeletrolítico
regulação do conteúdo de sais e eletrólitos --- Manutenção do equilíbrio ácido-base --- Regulação da pressão arterial.
REGULAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL --- HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH) --- Produzido no hipotálamo e armazenado na hipófise --- auemnta permeabilidade dos túbulos distais e túbulos coletores à água Maior reabsorção de água --- ALDOSTERONA --- Mineralocorticoide produzido nas glândulas suprarrenais --- Potencializa a reabsorção de Na+ e promove excreção de K+ --- [K+] e [Na+] --- Aparelho Justa glomerular renal liberação de Renina --- Conversão de Angiotensinogênio em Angiotensina --- 
Aldosterona
DIURÉTICOS --- São classificados de muitas formas: mecanismos ou local de ação, classe química, efeito e conteúdo da urina --- o conhecimento da química medicinal dos diuréticos é importante para escolher qual o melhor fármaco para uso individual --- REA ajuda a predizer indicações, potência e tamanhodo efeito.
FÁRMACOS DIURÉTICOS --- Órgão alvo Rim (Néfron) ---taxa de formação da urina --- a excreção de eletrólitos (Na+e Cl-) e água --- CLASSIFICAÇÃO DOS DIURÉTICOS QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO --- MODIFICAM O CONTEÚDO DO FILTRADO --- Diuréticos Osmóticos --- AGEM DIRETAMENTE SOBRE AS CÉLULAS DO NÉFRON --- Inibidores da Anidrase Carbônica (IACs) --- Diuréticos de Alça --- Diuréticos Tiazídicos --- Poupadores de K+ --- Diversos
DIURÉTICOS OSMÓTICOS --- Compostos de baixo peso molecular, livremente filtrados através da cápsula de Bowman, farmacologicamente inertes, praticamente não reabsorvidos (alta solubilidade) --- MECANISMO DE AÇÃO --- Efeito osmótico deixam o filtrado glomerular mais hipertônico e inibem a reabsorção de Na+ e H2O --- Aumentam o volume da urina (água e eletrólitos) --- POLIÓIS --- MANITOL (2R,3R,4R,5R) e SORBITOL (2R,3S,4S,5S) --- Mais usados na prevenção da falência renal e Edemas cerebrais --- ADM.IV.lenta e cuidadosa
ISOSSORBIDA --- ADM Oral: Mononitrato de Isossorbida é rápido e completamente absorvido, sem sofrer “efeito de primeira passagem” A BD é praticamente100% --- INÍCIO DE AÇÃO 20 minutos após sua administração, atingindo concentração sanguínea máxima em 1 a 2 horas --- GLAUCOMA pressão intraocular
DIURÉTICOS INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA (IAC) --- agem no túbulo contorcido proximasl --- Anidrase carbônica (AC) catalisa formação de H2CO3 a partir de CO2 e H2O --- IAC: a quantidade de H+para fazer a troca com Na+ a reabsorção de Na+ --- Excreção de Na+, HCO3-e H2O
SULFONILAMIDA --- foi o 1º inibidor descoberto: Alcalinizava a urina de cães por inibir a AC --- Altas doses e efeito adversos --- Inibidores + efetivos?
ACETAZOLAMIDA --- Sulfonamida (-SO2NH2) importante para ligação com AC --- BD > 90 %, t1/2~ 6 h --- Atividade diurética fraca -necessita de inibição de + de 99 % da AC.
CONSEQUÊNCIAS --- Acidose sistêmica (reabsorção de H+) --- Alcalinização da urina --- Eliminação de Na+,HCO3- --- Uso principal --- Tratamento de glaucoma inibe AC ocular formação do humor aquoso.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS --- CLOROTIAZIDA e HIDROCLOROTIAZIDA(HCTZ) --- Fármacos: Derivados benzênicos disulfonamídicos --- Cloro Aumenta a atividade diurética, melhora a hidrossolubilidade e a absorção --- Diuréticos Inibem o co-transporte de Na+/Cl-no túbulo contorcido distal --- Atuam de modo competitivo pelo sítio de ligação do Cl-impedindo a reabsorção de Na+e Cl- --- Também inibem a reabsorção de K+e HCO3-.
CLOROTIAZIDA --- Duração da ação = 6-12 h
HIDROCLOROTIAZIDA(HCTZ) --- Duração da ação = 12-18 h --- Mais potente
EA --- Hipocalemia --- Reduzem excreção de ácido úrico - crises de artrite gotosa --- Irritação gástrica.
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
DESENHO
POSIÇÃO 2 E 4 (NITROGÊNIOS) --- Substituição por Me: DIMINUI Atividade --- Mais susceptível à ruptura do anel
POSIÇÃO 3 Substituição por grupo lipofílico: Alquila, cicloalaquila, arila AUMENTA Atividade
POSIÇÃO 3-4 --- Saturação da liga dupla AUMENTA Atividade --- HCTZ é 10x mais ativa que CTZ
POSIÇÃO 6 --- Necessário grupo retirador de elétrons (Cl, CF3) --- Substituição por H ou NH2 DIMINUI Atividade --- Substituição por CH3ou OCH3 PERDE Atividade
POSIÇÃO 7 --- Grupo sulfonamida É Essencial!
DERIVADO FTALIMIDINA --- CLORTALIDONA (HIGROTON®) Outras sulfonamidas --- --- Mecanismo de Ação e emprego semelhante aos Tiazídicos --- Ação diurética 48-72 h --- Mais potente que os tiazídicos
DIURÉTICOS DE ALÇA --- FUROSEMIDA e BUMETANIDA --- Fármacos --- Derivados de sulfonamidas --- Altamente ligados a PP - Não penetram no filtrado glomerular - Alcançam seu local de ação por Secreção Tubular no TP
FUROSEMIDA COOH aumento da diurese --- Tempo ação= 6-8 h --- D= 20-80 mg/dia
BUMETANIDA --- Tempo ação= 5-6 h --- D= 0,5-2 mg/dia
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
DESENHO
POSIÇÃO 1: COOH --- Substituição por SO2H e SO3H - Mantém atividade
POSIÇÃO 4: Cl, OC6H5 --- Substituição por COC6H5; CH2C6H5; C6H5; NHC6H5; SC6H5 ---Mantém atividade, precisa grupo retirador de elétrons
GRUPO AMINA --- Posição 6 (Furosemida) para 5 (Bumetamida) AUMENTA 50x Potência --- Substituição do grupo butildiminui atividade.
DIURÉTICOS POUPADORES DE K+ --- ALDOSTERONA --- ESPIRONOLACTONA
ALDOSTERONA --- Hormônio secretado pela adrenal que possui 
propriedades antidiuréticas (promove retenção de Na+ e H2O) --- Responsável pela excreção de K+e H+
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ALDOSTERONA --- Impedem a transformação do receptor para sua forma ativa no ducto coletor e impede a abertura do canal de Na+ --- Atuam no Ducto coletor inibindo Antiporter Na+/K+ --- Eficácia diurética limitada.
ESPIRONOLACTONA --- Análogo estrutural da Aldosterona --- Antagonista da Aldosterona --- Impede reabsorção do Na+ e H2O, diminui a excreção de K+ --- t½ = 10 min --- Sofre extenso metabolismo de 1apassagem gera Metabólito ativo Canrenona (t½ = 16 h) --- USOS Hiperaldosterismo, redução da excreção de K+, edema, hirsutismo --- EFEITOS ADVERSOS: Ginecomastia, irregularidades menstruais, hipercalemia
DIURÉTICOS DIVERSOS --- TRIANTERENO --- DerivadoPteridina --- MECANISMO AÇÃO: Bloqueia canais de Na+ no DC inibindo assim a reabsorção de Na+ e excreção de K+ (antiporte Na+/K+) --- INÍCIO DA AÇÃO em 30 mim --- t1/2 = 24 horas REA :2,4,7 triaminopteridina é essencial para atividade --- Substituição NH2 por NH-R –Mantém ação (R não volumoso) --- Grupo fenila Não é essencial, porém p-OH-fenila torna inativo
AMILORIDA --- Derivado Pirazínico --- MECANISMO AÇÃO: semelhante ao Triantereno --- Usado em associação com HCTZ --- EA Hipercalemia
ANTI HIPERTENSIVOS 
SELEÇÃO DO ESQUEMA TERAPÊUTICO
PRIMEIRA ETAPA --- β-bloqueadores ou Diurético ou Antagonista Ca+2
SEGUNDA ETAPA --- Diurético + ( β-bloqueadores - Antagonista Ca+2 - Agonista ALFA 2 central – IECA - Antagonista ALFA 1 – Reserpina OU diurético + (β-bloqueadores + Antagonista Ca+2) 
TERCEIRA ETAPA --- Diurético + ( β-bloqueadores OU Agonista ALFA 2 central ) + (Antagonista ALFA 1 OU Antagonista Ca+2) OU IECA OU Vasodilatador)
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ANTI HISTAMÍNICOS 
HISTAMINA --- Mediador químico existente no organismo --- Produzida pela descarboxilação da Histidina (aa) --- Anel imidazol em solução aquosa o H pode estar tanto no N1como no N3 (Tautômeros da histamina) --- Associada a reações alérgicas, choque anafilático --- Processo alérgico: IgE produzida pelo 1º contato com o antígeno (alérgeno) - IgE se liga a mastócitos e basófilos - No 2º contato o antígeno liga-se a IgE e dispara o sinal para liberação dos grânulos de Histamina
RECEPTORES --- H1 Músculo liso, endotélio e cérebro (pós) --- H2 Coração, Cél. Secretoras HCl, endotélio e cérebro (pós) --- H3 Neurônios (pré) – regulação de NT --- H4 Facilita síntese e liberação mediadores pro-inflamatórios e quimiotaxia de mastócitos e eosinófilos
RECEPTORES DA HISTAMINA:
SNC: H1—manutenção da vigília e consciência H3 –poucos estudos, inibe síntese e liberação da histamina; --- 
BRÔNQUIOS E INTESTINO: H1 –contração muscular (broncoconstrição e edema)
PELE E CAPILARES: H1—relaxamento da musculatura lisa capilar, aumento da permeabilidade vascular causa edema --- H2 - vasodilatação
ESTÔMAGO: H2 –estimulação das células parietais, aumento da produção e secreção de ácido gástrico
SANGUE (mastócitos e basófilos): H1 --processos alérgicos
HISTAMINA --- Formas biologicamente ativas em pH fisiológico 
Desenho
pKa = 9,40 > 96% 
desenho
pKa = 5,80 ± 3% 
Forma neutraé quantidade muito pequena --- No pH dos lipídeos ácidos (pH baixo) o dicátion está em maior proporção --- Formas protonadas (mono e di) – são consideradas as formas ativas
ESTUDO TAUTOMÉRICO --- Favorecido (4:1) em solução aquosa --- substituições na posição 4 modificam esse equilíbrio --- 4-Cl (12% -??) --- 4-Me (70% -??) --- Potência agonista diminuída --- Equilíbrio tautomérico é importante na interação agonista-receptor
ESTUDO CONFORMACIONAL --- ALFA e BETA-metil-histamina é predominantemente Gauche e atividade H1e H2mínima alfa-metilhistamina e outros análagos conformacionalmente restritos --Bons agonistas H3 --- TRANS–H1e H2 GAUCHE–H3 --- 2-metil-histamina seletivo H1 na forma trans e 4-metil-histamina seletivo H2 forma trans
HISTAMINA RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE --- Monocátion - Suficiente para atividade agonista --- Protonação do anel heterocíclico não é essencial --- Anel imidazólico: pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potência --- Substituição no anel imidazol N-alquila = compostos quase inativos --- NH2 alquílico NH2 > NHMe > NMe2 > N+Me3 
METABOLIZAÇÃO DA HISTAMINA ????????????
FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS --- Fármacos que diminuem ou extinguem as principais ações da histamina no corpo, pela competição com receptores H1, H2, H3e/ou H4. Eles não inibem a produção de histamina. --- ANTI-HISTAMÍNICOS H1 --- Úteis e eficazes no tratamento de respostas alérgicas e inflamatórias, mediadas pela histamina como rinite, conjuntivite alérgica, urticária e alergias em geral --- ANTI-HISTAMÍNICOS H2 --- Reduzem secreção ácida gástrica no tratamento de pacientes com úlcera péptica e doenças relacionadas
ANTI-HISTAMÍNICOS --- Inibem a liberação de Histamina dos grânulos dos Mastocitos e Basofilos: Evitam a degranulação
Inibidores da Liberação de Histamina --- CROMOLIN SÓDICO, NEDOCROMIL, PEMIROLAST
CROMOLIN SODICO (INTAL, NASALCROM) --- Profilático para Asma (inalatório) --- Broncoespasmo exercício-induzido --- Rinites sazonais --- Conjuntivite alérgica
NEDOCROMIL (ALOCRIL, TILADE) --- Profilático da asma e obstrução das vias aéreas --Conjuntivite alérgica
PEMIROLAST (ALAMAST) --- Grupo tetrazol isostérico --- Inibidor da liberação de outros mediadores inflamatórios
ANTI-HISTAMÍNICOS – AH1 
BLOQUEADORES H1 (AH1) - 1ª GERAÇÃO: São antagonistas neutros (interação com ambas conformações) ou agonistas inversos (conformação inativa
ESTRUTURA GERAL 
Desenho
• Amina 3ª Indispensável 
X = N --- Etilenediaminas 
X = C-O- --- Etanolaminas éteres 
X = C --- Alquilaminas
USOS TERAPÊUTICOS: Antialérgicos: minimizam prurido e eritema --- Causam Efeito de Sedação: Ocupam receptores H1 cerebrais --- Alguns tem efeito Antiemético (H1 - SNC) e anticolinérgicos 
SLIDE 14
BLOQUEADORES H1 (AH1) -1ª GERAÇÃO 
DERIVADOS DA ETILENODIAMINA: Primeira série de anti-histaminicos --- Primeiro agente: FENBENZAMINA --- Série com grande variedade nos anéis aromáticos: Fenil, 2-piridil, fenil substituído por halogênio ou metoxi, pirimidil, thiazol, furanil e tiofeno --- 
Substituição no N: grupo alquila pequeno --- Todos tem espaçador etilenodiamina Exceto: Antazolina (imidazolina) --- Informações limitadas sobre farmacocinética e metabolização: muito pouco estudados N-demetilação, desaminação, N-glicuronidação (sal de amônio quaternario)
BLOQUEADORES H1 (AH1) -1ª GERAÇÃO :
DERIVADOS DA ETILENODIAMINA --- DIMINUI Atividade anticolinérgica e antiemética --- sedação é comum 
ESTRUTURA BÁSICA:
 
DERIVADOS DA ETANOLAMINA --- DIMENIDRINATO – CARBIMOXAMINA- DIFENIDRAMINA- DOXILAMINA --- Baixa potência e muita sedação 
EFEITOS ANTICOLINÉRGICOS: boca seca, visão borrada, constipação, retenção urinaria 
BLOQUEADORES H1 (AH1) -1ª GERAÇÃO
DERIVADOS DA PROPILAMINA: Alquilaminas --- FENTRAMINA – CLORFENIRAMINA-BROMOFENIRAMINA Mais usados até introdução dos de 2°geração --- Elevado tempo de ação (~25 h) --- DIMINUI Atividade anticolinérgica e antiemética.--- t ½ longa --- maior efeito SNC --- S maior afinidade H1
ESTRUTURA BÀSICA
 
DIFERENÇAS ESTEREOISOMÉRICAS ENTRE OS DERIVADOS --- Pirrobutamina: Isômero E 1000x mais potente que Z --- Enantiômeros S(+) tem maior potência H1 que isômeros R(-)
PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1
X=O forte ação sedativa --- X=N mais ativos e mais tóxicos --- X=CH menos ativos e menos tóxicos --- CADEIA INTERMEDIÁRIA = CH2CH2 tem ótima atividade --- Ar1e Ar2 = Aromático ou heteroaromático --- AMINA 3ª é essencial --- R1e R2 = Grupo alquila
ARRANJO ESPACIAL: Não coplanaridadedos substituintes aromáticos --- FORMA TRANS(E) E S(+) MAIS ATIVA –série alquilaminas
BLOQUEADORES H1 (AH1) -1ª GERAÇÃO --- •DERIVADOS DA PIPERAZINA --- CICLIZINA – CLORCICLIZINA – MECLIZINA – BUCLIZINA antiemético de primeira escolha – HIDROXIZINA elevada sedação – CETIRIZINA 2º gera~ção menos efeitos sedativos devido a natureza anfotérica grupo ácido--- Possuem atividade anticolinérgica e antiemética
TRICICLICOS ANTIHISTAMINICOS --- PROMETAZINA hipnótico e sedativo --- CICLOEPTADINA efeito anticolinergico anorexia nervosa e caquexia --- AZATIDINA --- TODOS COM pronunciado efeito sedativo e longa duração de ação ---
Anéis não são planares --- X = C, Ch, N --- Y = CH2, S, O, NH, CH2O, CH2CH3, CH=CH --- CADEIA INTERMEDIÁRIA = 2C --- R1 E R2 = CH3 OU ANEL DE 5 MEMBROS
BLOQUEADORES H1 (AH1) -1ª GERAÇÃO – INDICAÇÕES Urticária – Prurido - Conjuntivite alérgica – Dermatites - Renite sazonal, menor efeito na renite crônica - Reações anafiláticas
BLOQUEADORES H1 (AH1) -1ª GERAÇÃO – REAÇÕES ADVERSAS Sonolência e sedação - Fadiga, tontura - Potencializam efeitos do álcool e barbitúricos - Boca seca, visão borrada, constipação e retenção urinária
ANTI-HISTAMÍNICOS – AH1 --- BLOQUEADORES H1 (AH1) 2ª GERAÇÃO - NÃO-SEDANTES: LORATADINA – TERFENADINA FEXOFENADINA 1º 	agente não sedante, arritmias cardíacas perigosas (dose alta) - CETIRIZINA longa duração de ação e alta seletividade para H1 LEVOCETIRIZINA (R) – DESLORATADINA aumenta H! e inibidor da liberação de histamina
comercializada na Europa aumenta seletividade H1 (30x) e diminui dissociação do receptor (20x) – LORATADINA segunda geração de tricíclicos não sedante – EBASTINA alta seletividade para H1
EFEITOS ANTIALÉRGICOS --- SEM EFEITO SEDATIVO São mais hidrofílicos, não penetram significativamente BHE por isso --- Ação antagonista periférica e seletiva em H1 --- Longa duração de ação porque dissociação do receptor é lenta --- MENOR EFEITO ANTICOLINÉRGICO e pouca ação antiemética --- Possuem atividades anti-alérgicas independentes da atividade anti-histaminica
LORATADINA (CLARITIN®) 
 TERFENADINA 
CETIRIZINA 
desloratadina
ANTI-HISTAMÍNICOS ANTI – H2 E FÁRMACOS ANTIÚLCERA – HISTAMINA – 5 METILHISTAMINA – N GUANILHISTAMINA – BURIMAMIDA – METIAMIDA - CIMETIDINA
ANTI-HISTAMÍNICOS – AH2 --- Antagonistas do receptor H2 inibem a produção de ácido pela competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais --- Diminuem secreção do ácido gástrico que ocorre a nível de células parietais na mucosa gástrica --- São antagonistas ou agonistas inversos.
FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2 CIMETIDINA --- primeiro fármaco com este alvo de ação (SmithKlyne and French) --- Anel Imidazol --- Alta potência, baixa toxicidade --- Boa BD = ~60% (metabolismo 1° passagem) --- Efeitos anti-androgênicos (ginecomastia, impotência) --- Inibição CYP-450 (interferência no metabolismo, imidazol) faz interações importantes (fármacos com baixo IT): Fenitoína, teofilina, dicumarínicos e BDZ, Quinidina --- Interação com álcool: Inibem álcool-desidrogenase gástrica --- Grupamento polar cianoguanidina pouco básico --- 4 átomoscadeia lateral: S mais ativo que C ou O --- Subst. 4 seletividade H2 nos agonistas
Slide 33
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
Anel Imidazólico --- Substituinte em C4 (R1): metila ?? --- R2: cadeia de 4 átomos, entre eles um S e unidade polar não básica --- Potência: S.......C --- Substituinte Guanidina --- Y: Grupo que retira elétrons (diminui basicidade da Guanidina que então protona em pH fisiológico
FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2 RANITIDINA: Anel Furano --- Ação mais prolongada e maior potência (5-8x) --- Menos EA: não tem ação anti-androgênica, Interferência mínima no CYP-450 (não imidazólico) --- Interação com álcool: Inibem álcool-desidrogenase gástrica --- BD = 50% (metabolismo 1ª passagem) 
FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2 FAMOTIDINA --- Anel Tiazol --- 25x mais potente que Cimetidina --- Menos EA não tem ação anti-androgênica, não interfere no CYP-450, não inibe álcool-desidrogenase gástrica --- BD = 40-50% (metabolismo 1ª passagem)
 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE --- troca de imidazol por outro anel forma fármacos úteis --- troca de aminociano por nitrometileno aumenta a potência --- RANITIDINA mais potente, mais usada, metabolismo de primeira passagem, BD oral de 50% --- FAMOTIDINA metabolismo de primeira passagem BD oral de 50% --- NIZATIDINA 90% metabolizada e t ½ 1,5 a 4 horas ação curta
FÁRMACOS INIBIDORES BOMBA K+/H+ ATPASE --- OMEPRAZOL --- LANZOPRAZOL --- PANTOPRAZOL --- TIMOPRAZOLE --- RABEPRAZOL --- TENATOPRAZOL --- Comum associação destes fármacos com ATB (Claritromicina e Amoxicilina): Tratamento da úlcera causada por Helicobacter pylori --- Mecanismo Ação: Inibição irreversível da Bomba K+/H+ ATPase --- Bloqueiam o final do processo (secreção H+) causa potente inibição da secreção gástrica independente do estímulo --- Derivados Tioimidazólicos Grupo Benzoimidazólico e Grupo S=O --- Revestimento gástrico para evitar ionização (ativação) em pH 1 --- Rapidamente eliminados (metabólitos inativos) porque t½ = 1-2h --- Efeito anti-secretor prolongado: Duração da ação de 2-3 dias. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE 
DESENHO
Anéis essenciais, ligados pela ponte S-O TODOS derivados possuem esta característica
 
TIMOPRAZOL
RABEPRAZOL
SLIDE 40
FÁRMACOS ANTIÚLCERA --- LOCAL DE AÇÃO --- 
FÁRMACOS ANTIÚLCERA --- Conversão/ativação do omeprazol para ligação com a enzima --- Meio fortemente acido --- FF gastro-resistentes - Comprimidos revestidos - Granulos revestidos - FF com NaHCO3
FÁRMACOS ANTIÚLCERA --- ANÁLOGOS DA PROSTAGLANDINA: MISOPROSTOL (CYTOTEC) --- Comercializado como mistura racêmica --- Identificar o enantiômero acima de acordo com Chan-Inglod-Proleg --- Isômero mais ativo 11R, 16S --- PGE também pode evitar injúria gástrica pelos seus efeitos cicloprotetivos que incluem estimulação da secreção de mucina e bicarbonato, aumentodo fluxo sanguíneo da mucosa e supressão ácida --- Os AINEs inibem a síntese de prostaglandinas :derivados sintéticos de prostaglandinas podem ser usados para reduzir o dano causado às mucosas
 
FÁRMACOS ANTIÚLCERA --- PROTEÇÃO FÍSICA LOCAL --- SUCRALFATO --- ISOMERO (+) S
OCTANOSULFATO DA SUCROSE COM UM Al+++ --- em meio ácido ph menor que 4 sofre extensiva ligação cruzada e polimeriza produzindo gel viscoso que adere firmemente ao epitélio das células mais fortemente a crateras de úlceras, por 6 horas, após dose simples
FÁRMACOS ANTIÚLCERA --- PROTEÇÃO FÍSICA LOCAL --- ANTIACIDOS – NaHCO3 é rapidamente eliminado do estômago e apresenta uma carga alcalina e uma sódica. Absorção de NaHCO3 não neutralizado causará alcalose assim como com o composto endógeno
FÁRMACOS ANTIÚLCERA --- PROTEÇÃO FÍSICA LOCAL --- ANTIACIDOS – CaCO3 – pode neutralizar HCl rapidamente dependendo do tamanho da partícula e estrutura do cristal --- causa distensão abdominal e arroto com refluxo ácido --- devido a capacidade em aumentar a secreção e formar compostos insolúveis, tem efeitos imprevisíveis na motilidade gastrointestinal --- liberação de CO2 pode causar arroto com exacerbação do refluxo grastroesofágico, ocasional náusea, distensão abdominal e flatulência
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXANTI HIPERTENSIVOS
HAS - Pressão diastólica: > 90 mmHg e Pressão sistólica: > 140 mmHg - aumento da resistência vascular periférica --- Classificação: Primária ou Essencial: 90% dos casos – causas fatores genéticos, hábitos alimentares, medicação --- Secundária: 10% dos casos - causas: Feocromocitoma aumenta Adre - Glomerulonefrite: deficiência na filtração glomerular - Hiperaldosterismo: aumenta aldosterona causa retenção de Na+ - Hiperfunção cardíaca --- Conseqüências: colapso cardíaco, IAM, lesão renal, AVC --- Mecanismos de controle: SNA Simpático - Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
HAS MECANISMO DE CONTROLE – DIMINUIR PA aumento da atividade simpática – que aumenta atividade receptores B1do coração – aumenta frequência e contração e aumenta débito cardíaco e aumenta PA --- DIMINUIR PA aumento da atividade simpática - aumento atividade dos receptores ALFA 1 que aumenta resistência periférica e aumenta PA --- DIMINUIR PA aumento da atividade simpática - aumenta liberação de renina - aumenta angiotensina II - aumenta aldosterona- aumenta retenção de Na e agua e aumenta excreção de K – aumenta volemia e aumenta PA --- DIMINUIR PA aumento do fluxo sanguíneo renal - aumenta liberação de renina - aumenta angiotensina II - aumenta aldosterona- aumenta retenção de Na e agua e aumenta excreção de K – aumenta volemia e aumenta PA --- DIMINUIR PA aumento do fluxo sanguíneo renal - aumenta retenção de Na e agua e aumenta excreção de K – aumenta volemia e aumenta PA
HAS ESTRATÉGIAS DE TTO – Suave: Monoterapia --- Grave: Tratamento combinado 
HAS AGENTES ANTI HIPERTENSIVOS --- Inibidores da ECA -- Inibidores de receptores AT1 -- Antagonistas dos canais de Ca+2 -- Inibidores adrenérgicos (ALFA1 e β-bloqueadores) -- Agonistas ALFA 2 de ação central -- Vasodilatadores -- Diuréticos
ANTI-HIPERTENSIVOS - INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA) --- ANGITENSINOGÊNIO ATRAVÉS DA RENINA é transformado em ANGIOTENSINA I através da ECA é transformada em ANGIOTENSINA II --- RENINA: enzima muito específica, processo de controle de liberação bastante rigoroso --- ECA: protease com pequeno controle fisiológico - Não é específica: os substratos para esta enzima devem apresentar um grupo carboxílico livre e a única exigência é que o penúltimo aa não seja Prolina. – Ang II não metabolizada pela ECA pois falta de especificidade leva envolvimento na rota da Bradicinina - ECA :Produz potente vasoconstritor que é a Angiotensina II – ECA inativa potente vasodilatador que é a Bradicinina
IECAS contendo grupo: Sulfidrila -- Dicarboxilato -- Fosfonato
ANTI-HIPERTENSIVOS - INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA) --- Ações da Ang II: Vasoconstrição direta – aumenta liberação de catecolaminas -- aumenta reabsorção de Na+ -- aumenta liberação de Aldosterona pelo córtex da Adrenal --- Mecanismo de Ação IECA: Inibição da ECA: diminui Angiotensina II e Inibe a biossíntese -- aumenta Bradicinina e Inibe a degradação e produz Queda da PA
ANTI-HIPERTENSIVOS - IECA --- Um dos análogos demonstrou boa atividade com efeitos benéficos aos pacientes, contudo por ser natural e perder biodisponibilidade oral, teve atividade limitada -- Conhecimento ligação substrato específica -- Modelo hipotético do sítio ativo da enzima: Propriedades de carboxipeptidase e contendo zinco - O desenvolvimento do captopril e outros compostos com atividade oral iniciou com estudos a partir desse compostos análogos de prolina.
ANTI-HIPERTENSIVOS – IECA --- SUCCINIL L PROLINA – 3 MERCAPTOPROPANOIL L PROLINA --- D 2 METILSUCCINIL L PROLINA --- CAPTOPRIL
CAPTOPRIL --- Aprovado pelo FDA em 1981 -Comprimidos - 12,5 mg, 25 mg e 50 mg --- t1/2 = > 3 h --- Grupo Sulfidrila permite ligação ao Zn+2 é i Importante para atividade e causa também efeitos indesejáveis como paladar desagradável de S; metálico, perda do paladar e erupções cutâneas --- Regiões de ligação com a ECA - metil e C interações hidrofóbicas -- O e COOH pontes de H -- SH: ligação com o Zn+2 
ENALAPRIL --- Pró-fármaco é um derivado esterificado - bioativação por esterases --  Grupamento Dicarboxilato forma outros compostos desta classe: Lisinopril, Ramipril 
3 centros quirais: Configuração mais ativa: S,S,S --- Apresentação comprimidos – 5 mg, 10 mg e 20 mg --- t 1/2 = ~ 11 h 
LISINOPRIL
ENALAPRILATO --- Metabólito ativo do Enalapril -- Não possui atividade v.o. -- Pouco lipofílico: 2 grupos carboxilato e Amina 2ª básica -- 10X mais ativo que o captopril 
Slide 14 ANTI-HIPERTENSIVOS - IECA --- Regiões importantes para ligação com ECA 
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Anel N com (-COOH) Indispensável para ligação ECA --- Outros anéis heterocíclicos hidrofóbicos aumenta potência e alteram farmacocinética --- Grupos A e B adequados para ligação com Zn+2 --- Grupo SH Maior afinidade para ligação com Zn+2 e maior incidência de EA e menor tempo de ação --- Esterificação do Carboxilato permite BD oral --- X usualmente -CH3 (mimetizam alanina) --- Série dos dicarboxilatos não esterificados (não é pro-fármaco) --- Cadeia lateral n-butilamina (lisina)  Confere BD oral sem ser um pró-fármaco. Ex: Lisinopril cargas se anulam --- Atividade ótima  Estereoquímica dos L-aminoácidos 
Anti-hipertensivos - IECA --- EMPREGOS TERAPÊUTICOS: Anti-hipertensivo -- Insuficiência Cardíaca Congestiva -- IAM: tratamento padrão e impede o reinfarto (24 h depois) --- EFEITOS ADVERSOS: Tosse seca persistente porque aumenta Bradicinina --- Erupção cutânea (Rash cutâneo) --- Hiperpotassemia diminui liberação de Aldosterona) --- Angioedema (raro e letal)
ANTI-HIPERTENSIVOS - IAT1 --- INIBIDOR DE ANGIOTENSINA 1 --- LOSARTAN – VALSARTAN – IBESARTAN-- Inibidores de receptores AT1 impedem a ligação da Ang II aos receptores AT1 -- Inibição específica e seletiva dos receptores AT1 e diminui todos os efeitos da Ang II -- São os fármacos mais recentes --- Vantagens sobre os IECA Não induzem Angioedema nem tosse seca --  Contra-indicação: Gravidez: pode causar má-formação (teratogênese)
LOSARTAN -- Aprovado pelo FDA em 1995 -- Comprimidos - 12,5 mg e 50 mg --- Metabólito ativo: 14 % da Dose é oxidada (-CH2OH para-COOH) gerando um metabólito 10-40x mais potente que o Losartan -- Outros fármacos da classe: Valsartan e Irbesartan
REA: IAT1 --- H ácido, pois ao ser liberado aumenta a conjugação do sistema: favorável a molécula --- Grupo Ácido: A = -COOH (Ác. carboxílico) -- B = Fenil tetrazol -- C = Fenil carboxila -- Na série bifenílica (B e C): Tetrazol e Carboxila na posição Orto tem ótima atividade -- Tetrazol tem melhor estabilidade, lipofilia e BD --- Anel imidazólico (losartan) ou equivalente isostérico (Valsartan) é essencial para atividade -- R = -COOH; Metil álcool (-CH2OH), Cetona ou Éter -- n-Butil: dá Lipofilia adequada para ligação e mimetiza região da Ang II
ANTI-HIPERTENSIVOS – ANT. CA+2 --- NIFEDIPINA, AMLODIPINA, NICARDIPINA, FELODIPINA --- Antagonistas dos canais de Ca+2 --- Ca+2 tem importante papel no processo de excitação-contração do coração --- Derivados: 1,4-Diidropiridinas (1,4-DHP) = Nifedipina, Amlodipina, Nicardipina, Felodipina
 
ANTI-HIPERTENSIVOS – ANT. CA+2 --- DERIVADOS: FENILALQUILAMINAS = Verapamil --- BENZOTIAZEPINAS  Diltiazem
 
ANTI-HIPERTENSIVOS – ANT. CA+2 – REA
Desenho
DERIVADOS 1,4-DIIDROPIRIDINAS (1,4-DHP) --- Núcleo 1,4-DHP é essencial para ação 
N (Posição 1): Substituições, Redução (anel piperidina) ou Oxidação do anel (anel piridina) elimina ou diminui atividade --- Conformação entre 1,4-DHP e Anel da Posição 4 se for perpendicular é essencial para ação --- Posição 4: Grupo Fenil substituído: Otimiza atividade --- Piridina: mesmo efeito, porém tóxico em animais --- Grupos pequenos e não-planares (alquil, cicloalquil) diminuem ação --- X (Substituição do Grupo Fenil): Tamanho e posição + importantes do que natureza eletrônica --- Substituição orto e meta tem ótima atividade --- Não substituído em para diminui atividade --- Posição 2 e R1 (Posição 6)  Geralmente –CH3 - Amlodipina: R1 = -CH2-O-(CH2)2-NH2 aumenta potência R2 e R3: Grupos ésteres otimizam a atividade - Outros grupos retiradores de elétrons (NO2) diminui atividade ou gera Agonistas Nifedipina: Único composto “simétrico” = Mas espacialmente não é - Preferência para Assimetria 
ANTI-HIPERTENSIVOS - BETA-BLOQUEADORES --- PROPANOLOL -- ATENOLOL 
PROPRANOLOL -- Protótipo da classe -- Derivado Ariloxipropanolamina -- β-bloqueador não-seletivo -- t1/2 = 3 h -- Altamente lipofílico e penetra no SNC 
ATENOLOL --- Derivado Ariloxipropanolamina --- β-bloqueador seletivo β1 --- t1/2 = 6-9 horas é maior que o Propranolol --- ASI nula -- Elevada polaridade e poucos efeitos centrais -- Desvantagem: Baixa absorção e Biodisponibilidade de ~ 50% 
ANTI-HIPERTENSIVOS: Β- BLOQUEADORES - REA:
Desenho
Grupo oximetilênico (-OCH2-) entre o núcleo aromático e a cadeia alquila: --- Não é essencial para atividade, mas em geral os que possuem são mais potentes --- β1 – Bloqueadores: R1: anel benzênico substituído -- Presença de substituição PARA e ausência de substituinte em META dá Ótima atividade --- Função Amina: Amina 2ª ligada a grupo volumoso é essencial para atividade -- R2: H ou CH3 --- Configuração da OH  Configuração S é 100 x mais potente 
ANTI-HIPERTENSIVOS - AGONISTAS ALFA 2 --- Agonistas ALFA 2 de ação central 
 CLONIDINA (ATENSINA®): Doses: 100, 150 e 200 micro g --- Empregos: Anti-hipertensivo -- Glaucoma --- Efeitos indesejados: sedação, sonolência, cansaço, tontura -- Bradicardia -- Hipotensão ortostática --- Agonista ALFA 2: Estímulo dos receptores adrenérgicos ALFA 2 no SNC --- Inibição do estímulo simpático --- 2-aminoimidazolina – Semelhança com agonistas ALFA 1 (núcleo imidazólico) 
Seletividade ALFA 2: 2 Cl em orto melhor atividade ALFA 2 --- 2 Metilas em orto Melhor atividade ALFA 1 (Xilometazolina e Oximetazolina) -- Ligação dos anéis: CH2 dá melhor atividade ALFA 1 e NH dá melhor atividade ALFA 2
ANTI-HIPERTENSIVOS - AGONISTAS ALFA 2 DE AÇÃO CENTRAL --- METILDOPA (ALDOMET®) Estruturalmente relacionado com catecolaminas --- Instável ao ar, luz e pH alcalino --- Derivado Éster de Cloridrato de Metildopa (Metildopato) --- Mecanismo de Ação: Pró-fármaco: Metabólito ativo ALFA Metil-Noradrenalina é um Agonista ALFA 2 central --- Inibe a Biossíntese de Nor o ALFA Metildopa acaba sendo substrato das enzimas da biossíntese de Nor, gerando um Falso NT --- Transportado para o SNC por transportador de aa: Assim como Levodopa, também são utilizados inibidores da Dopa-descarboxilase (Carbidopa) em associação. 
ALFA -METILDOPA - MECANISMO DE AÇÃO -- Rota biossintética normal L tirosina se transforma em L Dopa que se transforma em dopamina e é armazenado na vesícula de armazenamento como Noradrenalina --- Formação do Falso NT alfa metildopa é transformado em alfa metildopamina e transformado em alfa metilnoradrenalina --- DOSES: 250 e 500 mg --- EFEITOS ADVERSOS: Hipotensão ortostática --- Retenção de Na+/H2O --- Depressão e Sonolência --- Causa tolerância com o tempo de uso 
RESERPINA -- Alcalóide indólico das raízes de Rauwolfia serpentina é o 1º Agente AH efetivo introduzido na medicina Ocidental --- MECANISMO DE AÇÃO: Esgota reservas de Noradrenalina nas vesículas de armazemamento: Inibindo o transporte ativo do NT para dentro das vesículas e o NT fica no citoplasma e é metabolizado pela MAO e as vesículasficam mais vazias - Não é seletivo: Atua também na DA, Adre e Ser -- Uso restrito como AH porque tem muitos efeitos adversos centrais -- Usado em algumas doenças mentais como  Agitação psicótica e Esquizofrenia -- EFEITOS ADVERSOS:  Sonolência, Fadiga, Letargia e Depressão mental 
ANTI-HIPERTENSIVOS --- VASODILATADORES --- Mecanismo de ação: 
Abrem os canais de K+ das céls da musculatura vascular lisa causa hiperpolarização da membrana e vasodilatação diminui a resistência periférica e diminui PA - Usados geralmente em associação com Diuréticos e/ou BETA-bloqueadores 
HIDRALAZINA t1/2 = 2-4 h --- Adm. v.o. início do efeito = 20-30 mim
ANTI-HIPERTENSIVOS --- VASODILATADORES --- DIAZÓXIDO -- Estruturalmente relacionado com diuréticos tiazídicos, apesar de não ter ação diurética -- Instável a luz e calor -- AH é mais usado em crises hipertensivas -- Adm. IV. início do efeito = 5 mim -- t1/2 = 21-45 h --- Hiperglicêmico Inibe secreção de insulina pelo pâncreas e estímulo da liberação de catecolaminas, aumento da liberação hepática de glicose (glicogenólise)