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Intervenções Terapêuticas RADIOTERAPIA • A radioterapia é um método capaz de destruir células tumorais, empregando feixe de radiações ionizantes. • Uma dose pré-calculada de radiação é aplicada, em um determinado tempo, a um volume de tecido que engloba o tumor, buscando erradicar todas as células tumorais, com o menor dano possível às células normais circunvizinhas, à custa das quais se fará a regeneração da área irradiada. • As radiações ionizantes são eletromagnéticas ou corpusculares e carregam energia. • Ao interagirem com os tecidos, dão origem a elétrons rápidos que ionizam o meio e criam efeitos químicos como a hidrólise da água e a ruptura das cadeias de ADN. • A morte celular pode ocorrer então por variados mecanismos, desde a inativação de sistemas vitais para a célula até sua incapacidade de reprodução. • A resposta dos tecidos às radiações depende de diversos fatores, tais como a sensibilidade do tumor à radiação, sua localização e oxigenação, assim como a qualidade e a quantidade da radiação e o tempo total em que ela é administrada. • Para que o efeito biológico atinja maior número de células neoplásicas e a tolerância dos tecidos normais seja respeitada, a dose total de radiação a ser administrada é habitualmente fracionada em doses diárias iguais, quando se usa a terapia externa. Radiossensibilidade e radiocurabilidade • Como a radioterapia é um método de tratamento local e/ou regional, pode ser indicada de forma exclusiva ou associada aos outros métodos terapêuticos. • Em combinação com a cirurgia, poderá ser pré-, per- ou pós-operatória. Também pode ser indicada antes, durante ou logo após a quimioterapia. • A radioterapia pode ser: • radical (ou curativa), quando se busca a cura total do tumor; • remissiva, quando o objetivo é apenas a redução tumoral; • profilática, quando se trata a doença em fase subclínica, isto é, não há volume tumoral presente, mas possíveis células neoplásicas dispersas; • paliativa, quando se busca a remissão de sintomas tais como dor intensa, sangramento e compressão de órgãos; • ablativa, quando se administra a radiação para suprimir a função de um órgão, como, por exemplo, o ovário, para se obter a castração actínica. Efeitos adversos da radioterapia • Normalmente, os efeitos das radiações são bem tolerados, desde que sejam respeitados os princípios de dose total de tratamento e a aplicação fracionada. • Os efeitos colaterais podem ser classificados em imediatos e tardios. • Os efeitos imediatos : - são observados nos tecidos que apresentam maior capacidade proliferativa, como as gônadas, a epiderme, as mucosas dos tratos digestivo, urinário e genital, e a medula óssea. - Eles ocorrem somente se estes tecidos estiverem incluídos no campo de irradiação e podem ser potencializados pela administração simultânea de quimioterápicos. - Manifestam-se clinicamente por anovulação ou azoospermia, epitelites, mucosites e mielodepressão (leucopenia e plaquetopenia) e devem ser tratados sintomaticamente, pois geralmente são bem tolerados e reversíveis. • Os efeitos tardios : - são raros e ocorrem quando as doses de tolerância dos tecidos normais são ultrapassadas. - Os efeitos tardios manifestam-se por atrofias e fibroses. - As alterações de caráter genético e o desenvolvimento de outros tumores malignos são raramente observados. • Todos os tecidos podem ser afetados, em graus variados, pelas radiações. • Normalmente, os efeitos se relacionam com a dose total absorvida e com o fracionamento utilizado. • A cirurgia e a quimioterapia podem contribuir para o agravamento destes efeitos QUIMIOTERAPIA • A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. • Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica. • O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás mostarda, usado nas duas Guerras Mundiais como arma química. • Após a exposição de soldados a este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o que levou ao seu uso no tratamento dos linfomas malignos. • A partir da publicação, em 1946, dos estudos clínicos feitos com o gás mostarda e das observações sobre os efeitos do ácido fólico em crianças com leucemias, verificou-se avanço crescente da quimioterapia antineoplásica. • Atualmente, quimioterápicos mais ativos e menos tóxicos encontram-se disponíveis para uso na prática clínica. • Os avanços verificados nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, têm facilitado consideravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido maior número de curas. Mecanismos de ação e classificação das drogas antineoplásicas • Os agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto as células normais como as neoplásicas, porém eles acarretam maior dano às células malignas do que às dos tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares. • Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas de modo seletivo. • As diferenças existentes entre o crescimento das células malignas e os das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas entre elas provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos Tipos e finalidades da quimioterapia • A quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos. • O uso de drogas isoladas (monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz em induzir respostas completas ou parciais significativas, na maioria dos tumores, sendo atualmente de uso muito restrito. • A poliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem como objetivos atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das drogas, diminuir o desenvolvimento de resistência às drogas e promover maior resposta por dose administrada • A quimioterapia pode ser utilizada em combinação com a cirurgia e a radioterapia. • De acordo com as suas finalidades, a quimioterapia é classificada em: • Curativa: quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor, como nos casos de doença de Hodgkin, leucemias agudas, carcinomas de testículo, coriocarcinoma gestacional e outros tumores. • Adjuvante : quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância. Exemplo: quimioterapia adjuvante aplicada em caso de câncer de mama operado em estádio II. • Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando a permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia. Exemplo: quimioterapia pré-operatória aplicada em caso de sarcomas de partes moles e ósseos. • Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente. É o caso da quimioterapia indicada para carcinoma indiferenciado de células pequenas do pulmão. Toxicidade dos quimioterápicos • Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais. • As estruturas normais que se renovam constantemente, como a medula óssea, os pêlos e a mucosa do tubo digestivo, são também atingidas pela ação dos quimioterápicos. • No entanto, como as células normais apresentam um tempo de recuperação previsível, ao contrário das células anaplásicas, é possível que a quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para a recuperação da medula ósseae da mucosa do tubo digestivo. • Por este motivo, a quimioterapia é aplicada em ciclos periódicos • Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos quimioterápicos dependem do tempo de exposição e da concentração plasmática da droga. • A toxicidade é variável para os diversos tecidos e depende da droga utilizada. • Nem todos os quimioterápicos ocasionam efeitos indesejáveis tais como mielode-pressão, alopecia e alterações gastrintestinais (náuseas, vômitos e diarréia). • As doses para pessoas idosas e debilitadas devem ser menores, inicialmente, até que se determine o grau de toxicidade e de reversibilidade dos sintomas indesejáveis. Precoces* (de 0 a 3 dias) Imediatos (de 7 a 21 dias) Tardios (meses) Ultra-Tardios (meses ou anos) • Náuseas • Vômitos • Mal estar • Adinamia • Artralgias • Agitação • Exantemas • Flebites • Mielossupressão granulocitopenia plaquetopenia anemia • Mucosites • Cistite hemorrágica devida à ciclofosfamida • Imunossupressão • Potencialização dos efeitos das radiações devida à actinomicina D, à adriamicina e ao 5-fluoruracil • Miocardiopatia devida aos antracícliclos e outros • Hiperpigmentação e esclerodermia causadas pela bleomicina • Alopecia • Pneumonite devida à bleomicina • Imunossupressão • Neurotoxidade causada pela vincristina, pela vimblastina e pela cisplatina • Nefrotoxidade devida à cisplatina • Infertilidade • Carcinogênese • Mutagênese • Distúrbio do crescimento em crianças • Seqüelas no sistema nervoso central • Fibrose/cirrose hepática devida ao metotrexato Critérios para aplicação da quimioterapia • Para evitar os efeitos tóxicos intoleráveis dos quimioterápicos e que eles ponham em risco a vida dos pacientes, são obedecidos critérios para a indicação da quimioterapia. • Esses critérios são variados e dependem das condições clínicas do paciente e das drogas selecionadas para o tratamento. • A seguir, são listados alguns requisitos ideais para a aplicação da quimioterapia: Condições gerais do paciente: • menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença; • ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas; • ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle; • capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis, segundo os índices propostos por Zubrod e Karnofsky. Contagem das células do sangue e dosagem de hemoglobina. (Os valores exigidos para aplicação da quimioterapia em crianças são menores.): • Leucócitos > 4.000/mm³ • Neutrófilos > 2.000/mm³ • Plaquetas > 150.000/mm³ • Hemoglobina > 10 g/dl Dosagens séricas: • Uréia < 50 mg/dl • Creatinina < 1,5 mg/dl • Bilirrubina total < 3,0 mg/dl • Ácido Úrico < 5,0 mg/dl • Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml Ressalte-se que esses critérios não são rígidos, mas devem ser adaptados às características individuais do paciente e do tumor que o acomete. Resistência aos quimioterápicos • A maior falha da quimioterapia antineoplásica é devida à resistência às drogas. • Esta resistência ocorre ou porque as populações celulares desenvolvem nova codificação genética (mutação) ou porque são estimuladas a desenvolver tipos celulares resistentes ao serem expostas às drogas, o que lhes permite enveredar por vias metabólicas alternativas, através da síntese de novas enzimas. • É também observada resistência nos casos em que o tratamento é descontinuado, quando a população tumoral é ainda sensível às drogas, em que a quimioterapia é aplicada a intervalos irregulares e em que doses inadequadas são administradas. • É necessário enfatizar a vantagem de iniciar-se a quimioterapia quando a população tumoral é pequena, a fração de crescimento é grande e a probabilidade de resistência por parte das células com potencial mutagênico é mínima. • Estas são as condições ideais para se proceder à quimioterapia adjuvante. Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer • Os agentes antineoplásicos mais empregados no tratamento do câncer incluem os alquilantes polifuncionais, os antimetabólitos, os antibióticos antitumorais, os inibidores mitóticos e outros. • Novas drogas estão sendo permanentemente isoladas e aplicadas experimentalmente em modelos animais antes de serem usadas no homem. HORMONIOTERAPIA • A manipulação do sistema endócrino é um procedimento bem estabelecido para o tratamento de algumas neoplasias malignas hormoniossensíveis. • Inicialmente utilizada no câncer de mama, a hormonioterapia foi sendo subseqüentemente aplicada a outros tumores que mostravam hormoniossensibilidade incontestável, como os carcinomas de endométrio e de próstata e os tumores tiroidianos iodocaptantes. • Novos subsídios endocrinológicos para a hormonioterapia antiblástica foram trazidos pela determinação da dosagem de receptores celulares específicos para estrogênios e progesterona em amostras tumorais, pelo estabelecimento de clara relação entre positividade do receptor e resposta terapêutica e pelos avanços verificados no conhecimento das interações entre receptores hormonais e processos bioquímicos intracelulares. • Este desenvolvimento da hormonioterapia aplicou-se principalmente aos casos de câncer de mama e de endométrio. Tipos e indicações da hormonioterapia • Uma maneira de se classificar a hormonioterapia considera a sua finalidade, modo de aplicação, mecanismo de ação e método de execução, conforme relacionado abaixo: Parâmetro Tipos Finalidade Curativa - paliativa Aplicação lsolada - combinada Ação Aditiva - supressiva Execução Medicamentosa - cirúrgica - actínica • A hormonioterapia raramente tem objetivo curativo quando usada isoladamente. • É usual sua associação, concomitante ou não, com a quimioterapia (câncer de mama e do sistema hemolinfopoético), com a cirurgia (câncer de endométrio) e com a radioterapia (câncer de próstata). • A hormonioterapia pode ser indicada para tratamento paliativo de metástases ósseas de tumores hormoniossensíveis, por exemplo. • A supressão hormonal pode ser obtida por meio de procedimentos cirúrgicos (ooforectomia, orquiectomia, adrenalectomia, hipofisectomia) e com o emprego de radiações (ooforectomia e hipofisectomia actínicas). • Os medicamentos utilizados na hormonioterapia têm como ação ou a supressão ou o aumento dos níveis de hormônios circulantes Hormonioterapia ablativa: cirúrgica e actínica • A ooforectomia cirúrgica é preferível à actínica, pois a supressão causada pela última demora mais a ocorrer e, com o tempo, os ovários podem voltar a produzir hormônios. • Apenas em casos de contra-indicação cirúrgica é que a ooforectomia actínica deve ser realizada. • As indicações de ooforectomia são restritas às mulheres na pré-menopausa, com câncer avançado de mama (loco-regional ou com metástases ósseas), devendo ser baseadas, sempre que possível, nas dosagens positivas de receptores hormonais. • A orquiectomia deve ser considerada em homens com carcinoma de próstata e metástases ósseas, sem condições econômicas de manter a supressão hormonal pela aplicação mensal e diária de medicamentos. • A adrenalectomia é um procedimento de indicação limitada, devido à alta taxa de mortalidade pós- operatória. Pode ser indicada nos casos de metástases ósseas dolorosoas, rebeldes a outros tratamentos, em mulheres na pré-menopausa com carcinoma de mama e receptores hormonais positivos e com resposta analgésica à ooforectomia prévia. • Este método está sendo substituído pelo de supressão medicamentosa. A hipofisectomia, seja cirúrgicaou actínica, só é indicada em mulheres com metástases ósseas dolorosas de câncer de mama rebeldes a outros métodos analgésicos, e com pouca expectativa de vida, sendo um método terapêutico de uso quase que totalmente abandonado. Hormonioterapia medicamentosa • A hormonioterapia medicamentosa faz-se pela supressão ou adição de hormônios circulantes. • Segue-se uma relação de medicamentos, com suas respectivas indicações: • Estrogênios e similares sintéticos - Indicados no tratamento do câncer ma- mário em mulheres na pós-menopausa e para tratamento do câncer avançado de próstata. Em homens, recomenda-se a irradiação prévia das mamas para evitar a ginecomastia dolorosa provocada pela estrogenioterapia. Eles têm sido substituídos cada vez mais por outros medicamentos com efeitos colaterais menos intensos. • Antiestrogênios - Indicados no tratamento do carcinoma mamário de mulheres e homens. Seu uso é preferível ao dos estrogênios porque os seus efeitos colaterais são menos intensos. Drogas antiestrogênicas como o clomifene, o nafoxidine e o danazol são pouco ativas em neoplasias malignas. • Progestágenos e similares sintéticos - A sua indicação mais formal é na terapêutica do adenocarcinoma de endométrio. São utilizados na hormonioterapia do câncer mamário, como alternativa para o uso dos antiestrogênios, seja em tratamento de primeira linha ou em caso de refratariedade aos estrogênios ou a seus antagonistas. Ocasionalmente, são indicados em metástases de carcinoma renal, com resultados controvertidos. É importante salientar que altas doses de progestágenos têm efeito antiestrogênico, antiandrogênico e anabolizante. • Corticosteróides - Podem ser utilizados como terapia de média duração (associados à quimioterapia de tumores de origem hemolinfopoética) ou de curta duração (metástases cerebrais e hepáticas, compressão da medula espinhal e hipercalcemia). • Inibidores supra-renais - Têm sua indicação no carcinoma irressecável ou residual da supra-renal. Representam uma terapêutica alternativa à adrenalectomia em carcinoma metástatico de mama e de próstata. • Androgênios - Têm sido cada vez menos utilizados no tratamento do câncer. Sua utilização é questionável, mesmo quando indicados para melhorar condições associadas ao câncer, tais como a mielodepressão e o catabolismo acentuado. • Antiandrogênios - Há medicamentos com propriedades antiandrogênicas, cuja ação se faz por antagonismo ao nível dos receptores hormonais, sendo, assim de atuação periférica. Eles estão sendo incluídos como alternativa terapêutica em caso de câncer de próstata, visto as complicações psicológicas, oriundas da orquiectomia, e as cardiovasculares, provocadas pela estrogenioterapia. • Inibidores da ação hipotalâmica e hipofisária - São medicamentos que atuam ou inibindo a liberação, pelo hipotálamo, do Hormônio Liberador do Hormônio Luteinizante (LHRH) ou inibindo a produção, pela hipófise, do Hormônio Luteinizante, através do uso de substâncias análogas ao LHRH. Todos resultam em efeito antiandrogênico, levando-os a ser uma alternativa terapêutica para a orquiectomia ou a estrogenioterapia, em câncer prostático. Aqui vale salientar que a hormonioterapia combinada (orquiectomia + antiandrogênio ou análogo LHRH + anti-androgênio) tem sido cada vez mais indicada nos casos de câncer prostático avançado, já que apresenta resultados melhores do que quando os métodos terapêuticos são utilizados isoladamente. A esta combinação tem se denominado "bloqueio androgênico completo". • Hormônios tiroidianos - Têm indicação terapêutica nos tumores tiroidianos iodocaptantes, com o objetivo de suprimir o crescimento desses tumores. Têm também indicação de terapia aditiva, em caso de tiroidectomia total, com o objetivo de reestabelecer a atividade hormonal da glândula operada e manter o TSH em níveis normais. CIRURGIA ONCOLÓGICA Tratamento cirúrgico: O câncer, em sua fase inicial, pode ser controlado e/ou curado, através do tratamento cirúrgico, quando este é o tratamento indicado para o caso. Finalidades do tratamento cirúrgico • O tratamento cirúrgico do câncer pode ser aplicado com finalidade curativa ou paliativa. • O tratamento cirúrgico é considerado curativo quando indicado nos casos iniciais da maioria dos tumores sólidos. • É um tratamento radical, que compreende a remoção do tumor primário com margem de segurança e, se indicada, a retirada dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão-sede do tumor primário. • A margem de segurança, na cirurgia oncológica, varia de acordo com a localização e o tipo histológico do tumor. • Ao contrário do tumor benigno, cuja margem de segurança é o seu limite macroscópico, o câncer, pelo seu caráter de invasão microscópica, exige ressecção mais ampla. São exemplos de margens de segurança adequadas: melanoma maligno - 5 cm ao redor da lesão, incluindo a fáscia em profundidade, nos tumores de tronco e membros; 2,5 cm, se em pele de face; sarcoma - incluir as inserções dos músculos comprometidos; tumor de pulmão - um lobo ou todo o pulmão; tumor de cólon - 5 cm de margem distal e 10 cm de margem proximal, ou hemicolectomia • Quando houver dúvidas sobre a margem de segurança da peça ressecada, é necessária a biópsia das suas bordas e o exame histopatológico por congelação. • O tratamento cirúrgico paliativo, por sua vez, tem a finalidade de reduzir a população de células tumorais ou de controlar sintomas que põem em risco a vida do paciente ou comprometem a qualidade da sua sobrevivência. • São exemplos de tratamentos paliativos: a descompressão de estruturas vitais, o controle de hemorragias e perfurações, o controle da dor, o desvio de trânsitos aéreo, digestivo e urinário, e a retirada de uma lesão de difícil convivência por causa de seu aspecto e odor. • É importante distinguir os conceitos de ressecabilidade e operabilidade • Diz-se que um tumor é ressecável quando apresenta condições de ser removido. • Operabilidade diz respeito à possibilidade de realização da terapêutica cirúrgica, de acordo com as condições clínicas apresentadas pelo paciente
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