FEBRE AMARELA

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TUTORIAL 
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CARACTERIZAR FEBRE AMARELA:
DEFINIÇÃO:
A febre amarela é uma doença infecciosa aguda que se encontra em expansão no Brasil. Ocorrendo, na maioria das vezes, de forma subclínica ou leve, é um importante problema de saúde pública no país, porque também causa dezenas de casos graves anualmente, muitos fatais. Nas formas graves, cursa com a tríade: icterícia, hemorragias e insuficiência renal aguda, com letalidade de 20 a 50%. Seu agente etiológico é um vírus transmitido por artrópode (arbovírus) e pertence ao gênero Flavivirus da família Flaviviridae. O vírus se mantém na natureza em um ciclo silvestre, tendo primatas como reservatório e mosquitos do gênero Haemagogus como vetores. Entretanto, a febre amarela pode causar epidemias graves quando sua transmissão acontece no meio urbano, tendo o próprio homem como reservatório e o mosquito Aedes aegypti como vetor. É doença de notificação compulsória ao sistema de saúde. O controle da doença baseia-se na vacinação, que tem alta capacidade protetora, e no controle vetorial, que evita os surtos urbanos.
EPIDEMIOLOGIA:
Por um critério eminentemente epidemiológico, os flavivírus e, entre eles, o vírus da febre amarela são classificados como arbovírus (arthropod-borne viruses). Alguns são causa dores de zoonoses no meio silvestre e podem, eventualmente, infectar o homem quando este entra em contato com seus ecossistemas. Outros, como os vírus do dengue, são causadores de grandes epidemias urbanas, tendo como vetores os mosquitos do gênero Aedes.
Mundialmente, a grande maioria dos casos de febre amarela ocorre na África onde ainda existe transmissão urbana. Na América do Sul, costumam ocorrer cerca de 300 casos por ano, sendo a maioria no Peru.
 No Brasil, epizootias da doença costumam se originar na Amazônia e migrar no sentido sul. Nos últimos cinco anos, surtos têm atingido as regiões mais povoadas do país. Em 2000, epizootias passaram a ocorrer no Estado de Goiás, próximo ao Distrito Federal, e em 2001 atingiram o Estado de Minas Gerais, próximo a Belo Horizonte. Também um caso autóctone ocorreu no Norte do Estado de São Paulo. Desde então, casos autóctones têm ocorrido em Minas Gerais. Epizootias entre macacos americanos, detectadas pelo aparecimento de animais mortos, têm indicado a circulação do vírus, com risco de ocorrerem casos humanos. No Brasil, em 2003 e 2004, foram notificados 67 casos, com 25 óbitos, a maioria no Estado de Minas Gerais. Mais de 80% dos casos ocorrem em indivíduos do sexo masculino, de 14 a 35 anos, provavelmente por se exporem mais ao local de ocorrência da zoonose. Nos surtos recentes, têm mudado os tipos de indivíduos que adquirem febre amarela. Antigamente, eram na maioria lenhadores, garimpeiros, seringueiros e outras pessoas ligadas à vida na mata. Nos últimos anos, a doença passa a ocorrer em fazendeiros, pescadores, caminhoneiros e em turistas ecológicos. Em verdade, correm risco de adquiri-la pessoas não vacinadas e que, em regiões florestais ou rurais onde ocorra o vírus, sejam expostas à picada dos mosquitos vetores. Entre 2008 e 2009, no oeste do Rio Grande do Sul, detectou-se uma epizootia de primatas em 67 municípios e ali ocorreram 21 casos humanos de febre amarela. Também em 2009, na região de Marília, estado de São Paulo, observaram-se 56 primatas infectados, principalmente Allouatta sp, e no mesmo local ocorreram 28 casos humanos, com letalidade de 39,3%. Ali se isolou o vírus de um grupo de Haemagogus leucocelaenus, que podem ter sido os vetores. Ambos os surtos ocorreram fora da área de vacinação recomendada e, portanto, havia grande população suscetível. Os surtos foram controlados por vacinação antiamarílica em massa dos habitantes. 
Segundo o Ministério da Saúde, quanto à febre amarela o Brasil divide-se em quatro zonas: a endêmica, que inclui 12 estados da Amazônia e do Brasil Central, onde vivem 29.327.000 pessoas; a de transição, que inclui parcialmente 7 estados do Norte ao Sul do país, onde vivem 22.747.000 pessoas; a de risco potencial, que inclui parcialmente 3 estados, onde vivem 4.777.000 pessoas; e a indene, que inclui 8 estados e parcialmente outros 7, onde vivem 109.660.000 pessoas (Figura 16.2).
ETIOLOGIA:
O vírus da febre amarela é o protótipo do gênero Flavivirus da família Flaviviridae (a palavra latina flavus significa amarelo), que inclui pelo menos 68 membros. Tem sido amplamente usado como modelo viral para a elucidação da estrutura e da estratégia de replicação do genoma dos flavivírus e, com o vírus da encefalite transmitida por carrapatos, em estudos para a definição das bases moleculares da estrutura antigênica dessa família de vírus.
Os flavivírus são esféricos, envelopados, com projeções em sua superfície e medem de 40 a 80 nm de diâmetro. Seu genoma possui uma fita única de RNA, contendo aproximadamente 11 mil nucleotídeos, a qual se comporta como RNA mensageiro. Resumidamente, o genoma dos flavivírus é constituído por uma única molécula de RNA de fita simples, capped na porção terminal 5’, sem sequência poli(A) no final 3’ e de polaridade positiva. Possui 10 genes, na seguinte ordem: 5’-C-pré-M-E-NS1-ns2a-ns2b-NS3-ns4a-ns4b-NS5-3’ dentro da cadeia de leitura. Essa cadeia é traduzida numa poliproteína, que é então clivada para dar origem às proteínas virais. Os genes mencionados codificam proteínas do mesmo nome: três estruturais (C, M e E) e sete não estruturais (NS1, ns2a e ns2b, NS3, ns4a e ns4b, NS5). A proteína C localiza-se no capsídeo viral, o embrulho proteico que envolve o RNA. A proteína E, a maior do envelope viral, é glicosilada e contém importantes determinantes antigênicos. A proteína M (não glicosilada) é resultante da clivagem da pré-M (glicosilada) e também faz parte do envelope viral.
 Os flavivírus entram nas células após ligação da proteína E viral a um receptor de membrana, provavelmente uma glicoforina. Em seguida, a partícula é englobada por pinocitose, ficando o vírus dentro de um endossoma. O envelope funde-se à membrana do endossoma e o capsídeo viral é lançado no citoplasma. Desnuda-se o RNA viral e tem início o processo replicativo em áreas focais perinucleares, intermediado por um RNA de polaridade negativa. O RNA genômico, após uma curta sequência não codificada no polo 5’, possui uma longa cadeia de leitura que não é interrompida durante a tradução das proteínas. Nos polissomos, ocorre a tradução do RNA viral em uma poliproteína, que é clivada por uma signal peptidase celular e uma serine proteinase contida no N-terminal de NS3. As proteínas NS3 e NS5 (RNA-polimerase RNA-dependente e metiltransferase) são componentes da maquinaria viral relacionada com a replicação de seu RNA.
Após a síntese ribossômica de proteínas não estruturais que agem como replicases, o RNA de polaridade positiva dos flavivírus é copiado em um RNA complementar de polaridade negativa, o qual, por sua vez, será usado para a preparação da cópia de orientação positiva do RNA, que dará origem aos RNA da progênie viral. As proteínas recém-formadas envolvem o genoma viral, e a partícula brota para dentro de uma vesícula do retículo endoplasmático. Dois tipos distintos de partículas virais podem ser definidos: os vírus associados às células e as partículas virais extracelulares. Os vírus extracelulares contêm duas proteínas de envelope (E e M) e uma proteína associada ao RNA (C). Entretanto, os vírus associados às células contêm uma proteína grande, precursora de M (pré-M), que é clivada durante ou logo após a liberação do vírus das células infectadas, ficando somente a porção carboxiterminal de pré-M associada às partículas virais extracelulares, como a proteína. 
A proteína E é fundamental para a ligação viral ao receptor de membrana e possui os mais importantes domínios antigênicos desse vírus, os quais podem ser detectáveis por anticorpos monoclonais. Os domínios antigênicos de E contêm epítopos que são os maiores responsáveis pela indução de imunidade com produção de anticorpos específicos para o tipo viral e para o gênero Flavivirus. Podemser detectados por ensaios imunoenzimáticos, de imunofluorescência, testes de neutralização e inibição da hemaglutinação. As proteínas não estruturais, em contato com a superfície celular ou secretadas, também possuem capacidade antigênica. A NS1 possui atividade na maturação viral e é encontrada ligada à membrana da célula infectada e sendo secretada. O mecanismo imunológico estimulado por NS1 não é neutralizante das partículas virais e relaciona-se à destruição das células infectadas antes da liberação da progênie vir
al. Também a NS1 induz imunidade, com a produção de anticorpos fixadores do complemento. A NS3 é uma enzima bifuncional nucleotídeo trifosfatase/helicase viral, e as sequências que a codificam, comparadas entre os flavivírus, possuem alto grau de conservação genômica e baixo nível mutagênico. A NS3 secretada por células infectadas com outro flavivírus, o vírus do dengue, tem papel na resposta imune, estimulando sua destruição por linfócitos.
 Estudos filogenéticos dos vírus da febre amarela mostram quatro genótipos virais: o dos vírus do Leste e do Centro da África, o dos vírus do Oeste da África e dois de vírus sul-americanos. Os vírus do Oeste da África e os sul-americanos nascem de um mesmo ramo, mostrando suas origens comuns e próximas. O ramo dos vírus da América do Sul subdivide-se no genótipo I, no qual estão os vírus isolados no Brasil, e no genótipo II, no qual se situam os vírus do Peru. Vírus da febre amarela isolados no Brasil possuem considerável variabilidade genética, subdividindo-se, por sua vez, em dois ramos. Vírus do mesmo ramo têm sido isolados em surtos ocorridos a até 3.000 km de distância no período de um mês. Esse espalhamento viral poderia dar-se pela migração de primatas, porém, pela larga distância observada, mais provável seria estar associado à migração humana no interior do país.O vírus da febre amarela infecta organismos distintos, como o do homem, o de outros primatas e o de mosquitos, mostrando enorme capacidade de adaptação. A adaptação ao meio natural tem relação direta com a manutenção dessas viroses na natureza. Exemplo fantástico seria o vírus da febre amarela, após ser introduzido nas Américas a partir da África e ter causado epidemias urbanas, transmitidas muito provavelmente por Aedes aegypti, ter se adaptado a um novo ciclo, envolvendo macacos silvestres americanos e mosquitos Haemagogus da copa das árvores.
 A febre amarela é uma zoonose. Seu ciclo de manutenção primária envolve primatas não humanos e mosquitos Haemagogus da floresta, principalmente aqueles que vivem na copa das árvores e se reproduzem em buracos no tronco de árvores (Figura 16.1). Esse ciclo é denominado silvestre. O homem adquire a doença quando, acidentalmente, penetra nesse meio ambiente. Entretanto, existe outra forma de manutenção desse vírus na natureza, a qual ocorre em ambientes urbanos, sendo o vetor um mosquito de hábitos peridomiciliares que tem uma relação de sobrevivência muito íntima com o homem, o Aedes aegypti. Esse ciclo é o da febre amarela urbana, cujo único hospedeiro virêmico é o homem.
CICLO SILVESTRE:
No Brasil, a febre amarela silvestre é endêmica na Região Amazônica e no Planalto Central (Figura 16.2). Trata-se de uma doença de macacos (Callitrichidae e Cebicidae) que, ao se infectarem, costumam ter alta mortalidade. O macaco guariba (Alouatta) e o macaco-prego (Cebus) são sensíveis à infecção viral, que costuma resultar em morte do animal. Provavelmente, os macacos americanos, pela recente ocorrência da doença nas Américas, ainda não se adaptaram ao vírus. Primatas funcionam como amplificadores da infecção de mosquitos e disseminadores do vírus, na medida em que se deslocam na mata. Também outros animais silvestres, como marsupiais e roedores, podem se infectar com o vírus. Os vetores da febre amarela silvestre são mosquitos antropofílicos de atividade diurna nas copas das árvores, os Haemagogus janthinomys, leucocelaenus e albomaculatus (Figura 16.1). O vírus também tem sido isolado de mosquitos Sabethes. A infecção humana é acidental e consequente à penetração humana no local onde ocorre a zoonose.
CICLO URBANO:
É importante ressaltar que a forma urbana da febre amarela não tem ocorrido no Brasil. A última epidemia urbana ocorreu no Estado do Acre, em 1942.
 A febre amarela urbana tem o próprio homem como reservatório do vírus e fonte para a infecção do artrópode/vetor, mantendo, dessa forma, o ciclo da arbovirose. Para tanto, faz-se necessária a presença de vetores antropofílicos vivendo no domicílio ou peridomicílio do homem urbano, como é o caso do mosquito vetor da febre amarela e do dengue, o Aedes aegypti. 
Portanto, o ciclo urbano envolve mosquitos Aedes aegypti fêmeas que são hematófagas devido às necessidades proteicas relacionadas à oviposição. Elas se infectam após picarem indivíduos virêmicos e transferem o vírus, através da picada, ao homem suscetível, determinando um ciclo. A viremia em seres humanos costuma ser curta, perdurando por apenas 3 a 5 dias após o aparecimento dos sintomas.
 Depois da picada infectante, o vírus multiplica-se no aparelho digestivo do mosquito, disseminando-se pelos diferentes tecidos do inseto. A chegada do vírus às glândulas salivares, após um período de incubação denominado extrínseco, de 7 a 11 dias, determina o início do período de transmissão viral pelo mosquito, que passa a transmiti-lo por toda a vida. 
Outra forma importante de transmissão, que ocorre entre os mosquitos, é a transovariana, que já foi demonstrada para o vírus da febre amarela, em condições naturais, na África. Os Aedes spp. podem transmitir os vírus diretamente para a prole, dispensando o homem no ciclo mantenedor. A transmissão transovariana, mesmo em baixos níveis, poderia manter o vírus durante estações secas ou frias, quando não existem mosquitos adultos ou reservatórios infectados. 
O mosquito Aedes aegypti é, provavelmente, oriundo da Etiópia, na África, e teria sido introduzido nas Américas há quatro séculos, com o tráfico de escravos. Faz sua oviposição em depósitos artificiais de água, como pneus, latas, tanques, barris, tonéis, caixas-d’água, vasos de plantas aquáticas, cascas de ovo, oco de bambu etc. Recipientes vêm aumentando numericamente nos tempos atuais, favorecendo a proliferação do mosquito. Os ovos são postos alguns milímetros acima da linha da água, fixando-se à parede do recipiente, onde resistem à dessecação, podendo permanecer viáveis por mais de um ano; iniciam seu ciclo evolutivo (larva, pupa e mosquito adulto) quando em contato com água. Os mosquitos adultos possuem pequeno raio de ação, mantendo-se, em geral, por toda a vida, a uma distância não maior que 200 m dos locais da oviposição. Contudo, os ovos ou o mosquito podem, acompanhando o homem, viajar de navio, avião etc., sendo estas as formas mais aceitas, atualmente, para sua disseminação. 
Epidemias de febre amarela urbana relacionam-se a fatores de ordem social e climática. Em geral, os surtos se iniciam quando o vírus é introduzido, através de indivíduo virêmico, em comunidade humana suscetível, com moradias infestadas pelo mosquito vetor e sob condições de temperatura e umidade elevadas, estimulando sua multiplicação. A oviposição acelerada aumenta a voracidade do mosquito, que necessita sugar várias pessoas em curto espaço de tempo, facilitando a transmissão viral. 
Como o sangue de indivíduos com febre amarela é infectante para o mosquito de 24 a 48 horas antes do aparecimento dos sintomas até 3 a 5 dias depois, há risco de que indivíduos portando viremia cheguem a cidades infestadas por Aedes aegypti e, dessa forma, iniciem surto de febre amarela urbana. Existem duas maneiras complementares de atuação para que se evite a chamada urbanização da doença: o combate ao mosquito vetor urbano; e a vacinação antiamarílica da população.
FISIOPATOLOGIA:
PATOLOGIA:
Os vírus da febre amarela produzem uma infecção sistêmica. Após uma replicação inicial, o vírus é liberado por células nos dutos linfáticos e, em seguida, para os vasossanguíneos, produzindo viremia. Seguindo-se à viremia, o vírus infecta órgãos pelos quais tem tropismo, incluindo coração, timo, rim e fígado. 
No fígado, os hepatócitos, células de Kupffer e macrófagos são infectados, e essas células sofrem apoptose ou necrose lítica, produzindo os sinais e sintomas de doença hepática. O fígado apresenta-se com tamanho normal ou ligeiramente aumentado e com consistência amolecida. Focos hemorrágicos subcapsulares e parenquimatosos costumam ser encontrados. A arquitetura lobular apresenta-se pouco alterada, estando, na maioria das vezes, preservada. A lesão microscópica característica da febre amarela acomete hepatócitos da zona média do lóbulo hepático sem atingir as células que circundam a veia central (Figura 16.3). Essa necrose poderia estar associada apenas a uma isquemia intraparenquimatosa, mas o vírus costuma estar presente e infectar hepatócitos de localização mediozonal. Nos casos graves, todo o lóbulo pode ser atingido. A degeneração eosinofílica dos hepatócitos resulta no aparecimento dos corpúsculos citoplasmáticos de Councilman-/Rocha Lima e inclusões nucleares eosinofílicas e granulares (corpúsculo de Torres). Os corpúsculos de Councilman/Rocha Lima e Torres consistem em material amorfo e desprovido de partículas virais. Degeneração gordurosa dos hepatócitos quase sempre está presente, principalmente nas fases mais tardias da doença (Figura 16.3). As células de Kupffer mostram-se hipertrofiadas e os sinusoides dilatados, podendo haver grande quantidade de exsudato intersticial e mesmo hemorragia, com resposta inflamatória moderada ou mesmo ausente. A estrutura reticular é preservada e a recuperação é completa nos casos não fatais. Nos casos fulminantes, a necrose hepática destrói muitas zonas do fígado. É importante salientar que a biópsia hepática, como procedimento diagnóstico, está contraindicada na fase aguda da doença, devido aos altos riscos de sangramento.
Nos rins, as alterações glomerulares são relativamente insignificantes comparadas à necrose tubular aguda e à degeneração tubular gordurosa. O vírus tem sido observado infectando células tubulares. Alterações da membrana basal glomerular, positivas para a coloração de Schiff, têm sido descritas, sendo associadas com alteração da permeabilidade a proteínas e albuminúria. O comprometimento atinge, principalmente, os túbulos proximais, que mostram degeneração gordurosa e tumefação turva; nos casos mais graves, observa-se acentuada necrose por coagulação. Também ocorre edema, pequena infiltração de leucócitos e hemorragias nos túbulos renais. Os rins podem se apresentar com volume aumentado, tensos e com o córtex amarelo-pálido, de aspecto gorduroso.
O exame do coração de casos fatais por febre amarela mostra fibras miocárdicas edemaciadas, degeneradas e com infiltração gordurosa. O cérebro pode se mostrar edemaciado e com hemorragia petequial. Elementos linfocíticos do baço e linfonodos apresentam-se depletados, com acúmulo de histiócitos nos folículos esplênicos.
PATOGENIA E RESPOSTA IMUNE:
Após a inoculação pela picada do mosquito, o vírus da febre amarela faz sua primeira replicação em linfonodos locais, bem como em células dendríticas, musculares estriadas, lisas e fibroblastos. Com essa multiplicação inicial, ocorre a viremia e o microrganismo dissemina-se por todo o organismo, incluindo fígado, baço, medula óssea e músculos cardíacos esqueléticos. A resposta imune celular nessa doença é complexa, envolvendo linfócitos CD8, células T citotóxicas, macrófagos, células polimorfonucleares, linfócitos T CD4 (S100) e células natural killer. O padrão celular da resposta imune é determinado, principalmente, por linfócitos T CD4 e, em menor grau, 
por linfócitos T CD8. As citocinas produzidas pelas células imunes têm um padrão de resposta observável em modelos experimentais e na infecção humana. Caracteriza-se por elevada expressão de TNF-α, IFN-γ e TGF-β, especialmente nos casos fatais humanos. A imunidade humoral com produção de anticorpos IgM (de fase aguda) e IgG, ambos neutralizantes do vírus, são a mais importante arma do sistema imune contra esse microrganismo.
O parênquima hepático é o principal órgão-alvo da infecção por esse vírus, com envolvimento intenso, principalmente na região mediozonal. Acredita-se que esses vírus tenham tropismo por hepatócitos mediozonais hepáticos com base na concentração aumentada de seus antígenos no local. É importante, na fisiopatologia da febre amarela, o dano vascular que produz hipóxia tecidual por baixo fluxo sanguíneo. Entretanto, observa-se que o mesmo padrão de hepatite mediozonal também ocorre em outras arboviroses, como o dengue e a febre do Vale do Rift.
O exame histopatológico dos fígados em casos fatais por febre amarela mostra fenômeno inflamatório escasso associado à presença dos corpúsculos de Councilman/Rocha Lima e Torres em hepatócitos, e estes corpúsculos estão associados a apoptose. Observa-se, em amostras de seres humanos e nas de primatas não humanos, que a apoptose hepatocítica predomina sobre a necrose lítica. Características celulares ultraestruturais confirmam a apoptose como o principal mecanismo de morte celular nos casos graves da doença. Entretanto, sabe-se que um padrão semelhante de lesão hepática é observado nas hepatites virais comuns. 
A patogênese da lesão renal, apesar da presença do vírus da febre amarela no local, não está bem definida. Oligúria tem sido associada a mudanças no fluxo sanguíneo intrarrenal, secundário à diminuição do débito cardíaco efetivo. A necrose tubular aguda, de aparecimento tardio no curso da infecção, é resultado do colapso circulatório generalizado, característico da forma grave da doença.
Nos casos graves, lesão celular, dano endotelial, microtrombose, coagulação intravascular disseminada (CIVD), anóxia tecidual, oligúria e choque relacionam-se ao desbalanço nos teores de citocinas. TNF-α e outras citocinas produzidas por macrófagos, bem como a ação de células T citotóxicas, desencadeariam esse quadro. O choque na febre amarela pode se agravar com o surgimento da falência de múltiplos órgãos.
Participam da diátese hemorrágica nessa doença um somatório de fatores. A síntese diminuída de fatores da coagulação dependentes de vitamina K devido à infecção hepática é uma parte importante do componente hemorrágico. Entretanto, é provável que a CIVD e a função plaquetária alterada atuem no desencadeamento das hemorragias nos casos graves. É possível que fatores genéticos sejam responsáveis, pelo menos em parte, pela evolução das infecções pelo vírus da febre amarela.
QUADRO CLINICO:
O período de incubação é habitualmente de 3 a 6 dias, apesar de períodos mais longos terem sido descritos. O espectro clínico da doença é variável, podendo haver: quadros assintomáticos, que ocorrem na metade dos infectados; formas leves ou moderadas, em 30% dos casos, caracterizadas por doença febril não específica ou até mesmo cursando com icterícia; formas ictéricas graves, em cerca de 20% das infecções; e formas malignas, que cursam com icterícia, disfunção de múltiplos órgãos e hemorragias, tendo evolução fatal em 5 a 10% dos casos. 
A febre amarela começa abruptamente, com febre, calafrios, cefaleia intensa, dor lombossacral, mialgia generalizada, anorexia, náuseas e vômitos, além de hemorragias gengivais de pequena intensidade ou epistaxe. Apesar de o paciente apresentar febre alta, pode haver bradicardia relativa à temperatura (sinal de Faget). Essa síndrome dura aproximadamente três dias e corresponde ao período de infecção, durante o qual o vírus está presente na circulação. Essa fase pode ser seguida pelo período de remissão, no qual ocorre a melhora dos sintomas e que dura, em média, 24 horas. Entretanto, nos quadros graves, a febre e os sintomas reaparecem. Os vômitos tornam-se mais frequentes, e aparecem dor epigástrica, prostração e icterícia. Esses sintomas caracterizam o período de intoxicação. A viremia já não está mais presente e os anticorpos aparecem nessa fase. 
A diátese hemorrágicase apresenta como hematêmese (vômito negro), melena, metrorragia, petéquias, equimoses e sangramento difuso pelas membranas mucosas. Desidratação é geralmente devida aos vômitos e às perdas insensíveis aumentadas. A disfunção renal é marcada pelo aparecimento súbito de albuminúria e pela diminuição do débito urinário. O óbito acontece em 20 a 50% dos casos graves, geralmente entre o sétimo e o décimo dia de doença. Precedendo o óbito, há piora da icterícia, hemorragias, taquicardia, hipotensão, oligúria e azotemia. Hipotermia, agitação, delírios, soluços incoercíveis, hipoglicemia, estupor e coma são sinais que apontam para o êxito letal.
 Leucopenia ocorre na fase aguda da doença. Outras alterações laboratoriais incluem albuminúria, elevação da bilirrubina e transaminases séricas, trombocitopenia, tempos de protrombina e coagulação prolongados, bem como alterações do segmento ST-T no eletrocardiograma. 
A convalescença é, muitas vezes, prolongada, com profunda astenia, que pode durar até duas semanas. Os níveis de transaminases podem permanecer elevados por pelo menos dois meses. Óbitos, nessa fase, são eventos raros e devidos a complicações cardíacas ou insuficiência renal. A recuperação costuma ser completa, exceto em casos com complicações hemorrágicas.
Os quadros de gravidade moderada não podem ser diferenciados clinicamente de outras doenças infecciosas. Na presença de icterícia e outros sinais de febre amarela grave, esta deve ser diferenciada clinicamente de outras infecções, como hepatite viral, malária por Plasmodium falciparum, leptospirose, febre tifoide, dengue grave e efeitos tóxicos induzidos por drogas. Causas mais raras em nosso meio são as febres hemorrágicas causadas por arenavírus, que geralmente se apresentam sem icterícia, como a febre hemorrágica da Bolívia, da Argentina e da Venezuela, além de, mais recentemente, no Brasil, infecções pelo vírus sabiá. Doenças hemorrágicas que devem ser diferenciadas da febre amarela, quando existe história de viagens ao exterior, são febre de Lassa, febre do Vale Rift, febre hemorrágica do Congo e da Crimeia, assim como as doenças causadas pelos filovírus, Marburg e Ebola.
Em outra bibliografia a febre amarela pode ser assintomática, leve, moderada, grave e maligna, com letalidade entre 5% a 10%, podendo atingir 50% nos casos graves, com manifestações icterohemorrágica e hepatorrenal.
FORMA LEVE : O quadro clínico é autolimitado com febre e cefaleia com duração de dois dias. Geralmente, não há direcionamento para o diagnóstico de febre amarela, exceto em inquéritos epidemiológicos, surtos e epidemias. 
 FORMA MODERADA : O paciente apresenta, por dois a quatro dias, sinais e sintomas de febre, cefaleia, mialgia e artralgia, congestão conjuntival, náuseas, astenia e alguns fenômenos hemorrágicos como epistaxe. Pode haver subicterícia. Essa forma, assim como a leve, involui sem complicações ou sequelas. 
FORMA GRAVE : Nos quadros graves, após 5 a 6 dias de período de incubação, o início dos sintomas é abrupto e perdura por 4-5 dias com febre alta, acompanhada do sinal de Faget (diminuição da pulsação), cefaleia intensa, mialgia acentuada, icterícia, epistaxe, dor epigástrica e hematêmese e melena. Na forma maligna, ocorre toxemia abrupta, náuseas, ICTERÍCIA(prova de envolvimento hepático extenso por necrose e aumento das aminotrasferases AST ou TGO), hemorragias diversas e encefalopatia. Em torno de 5 a 7 dias instala-se insuficiência hepatorrenal e coagulação intravascular disseminada.Pode ocorrer miocardite levando a arritmias e baixo débito. A letalidade é alta, em torno de 50%; entretanto, o paciente pode involuir dos sintomas em uma semana.
DIAGNÓSTICO:
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:
No diagnóstico laboratorial nos vamos ter o ESPECIFICO E O INESPECIFICO:
LABORATORIAL INESPECÍFICO:
-HEMATOLOGIA:dados característicos da doença,hemograma com leucopenia e neutropenia,plaquetopenia, anemia(sangramentos),aumento da produção da fibrina e VHS APROXIMANDO-SE DE ZERO???
- Nos casos graves, observam-se leucocitose acentuada, aminotransferases muito elevadas, alteração dos fatores de coagulação, principalmente protrombina, fator VIII e tromboplastina; os tempos de sangria e de coagulação encontram-se alterados. Na análise urinária observam-se bilirrubinúria, hematúria, proteinúria acentuada, com valores acima de 500 mg/100 mL de urina.
LABORATORIAL ESPECÍFICO:
O diagnóstico específico depende do isolamento viral, da demonstração de antígenos ou do genoma viral e da resposta humoral desenvolvida contra esse vírus pelos pacientes infectados. Também pode depender de estudos anatomopatológicos de órgãos como o fígado, obtidos de casos fatais e eventualmente em biópsia. Nos tecidos, o diagnóstico das infecções pelo vírus da febre amarela pode ser feito por métodos de hibridização de ácidos nucleicos ou imuno-histoquímica. Esses métodos têm sido aplicados com sucesso em amostras de tecido hepático, detectando material genético ou antígenos do vírus, o que resolve dúvidas que podem ocorrer quando o diagnóstico é feito exclusivamente com base em características histopatológicas.
DIAGNÓSTICO VIROLÓGICO:
O vírus é mais facilmente isolado do soro obtido durante os primeiros quatro dias de doença, existindo, porém, relatos de isolamento viral do soro após períodos tão tardios quanto 14 dias. Ocasionalmente, consegue-se o isolamento viral de fragmentos hepáticos colhidos no momento do óbito. As técnicas de isolamento viral mais utilizadas, a partir de material clínico, são as de inoculação intracerebral em camundongos ou em culturas de células de mosquito. O diagnóstico pode ser feito com rapidez e alta sensibilidade pela detecção do genoma viral em sangue e outros materiais clínicos ou fragmentos de órgãos, pela reação em cadeia da polimerase precedida por transcrição reversa do RNA viral em DNA (RT-PCR). Esse método possui como vantagem, ainda, a possibilidade de sequenciar os nucleotídeos do fragmento de genoma viral produzido, permitindo análise sobre a ocorrência de mutações e sobre características filogenéticas do vírus infectante. Antígenos virais ou complexos vírus-IgM podem ser detectados por teste imunoenzimático.
DIAGNÓTICO SOROLÓGICO:
A técnica mais usada no diagnóstico sorológico, na fase aguda da doença, é a imunoenzimática (Mac-ELISA) para detecção de anticorpos IgM contra o vírus. Os anticorpos IgM desaparecem em aproximadamente dois meses após o surgimento da doença. Fazer a distinção entre anticorpos produzidos pela vacina de febre amarela, ou por infecções causadas por outros flavivírus, e a infecção por vírus selvagem da febre amarela é um problema prático que ainda não foi completamente resolvido no diagnóstico sorológico. Outros testes sorológicos usados são os testes de inibição da hemaglutinação (HI), fixação do complemento (FC), imunofluorescência indireta (lEI) e neutralização (NT). Os anticorpos detectáveis por HI, lEI e NT aparecem durante a primeira semana da doença, enquanto os FC aparecem tardiamente. Para os testes HI e NT, amostras pareadas são geralmente necessárias para que se estabeleça o diagnóstico, com base no aumento maior que quatro vezes do título de anticorpos ou sua positivação no soro de convalescença.
TRATAMENTO:
Não existe droga antiviral que atue adequadamente contra o vírus e seja bem tolerada a ponto de poder ser utilizada no tratamento da febre amarela. A ribavirina e o interferon-α já foram usados sem resultados satisfatórios. Assim, o tratamento se baseia em oferecer cuidados de suporte em terapia intensiva ao paciente. Entretanto, não se sabe se a administração vigorosa de fluidos e a correção da hipotensão e dos distúrbios do equilíbrio acidobásico influenciariam na reversão do inexorável curso dos casos graves. Nas formas leves ou moderadas, faz-se apenas tratamento sintomático da febre, cefaleia, mialgias e artralgias. Contudo, deve-se evitar o uso de salicilatos, que podem ser causa de hemorragias digestivas altas e acidose. Prefere-se utilizar o paracetamol e seus derivados.
PREVENÇÃOE CONTROLE:
Embora a zoonose que determina casos de febre amarela silvestre não possa ser controlada, a ocorrência de casos humanos pode ser prevenida com o uso de vacina (YF-17D). Também é importante prevenir o aparecimento de surtos urbanos e, para tanto, faz-se necessário monitorizar os índices de infestação por vetores, com eliminação de criadouros e uso de inseticidas para prevenção do ciclo urbano.
VACINA DA FEBRE AMARELA:
A vacina YF-17D é de vírus atenuado, altamente imunogênica, segura e efetiva. Tem sido produzida em vários centros distribuídos ao redor do globo, sob supervisão da Organização Mundial de Saúde, inclusive no Brasil, por Bio-Manguinhos.
A vacina antiamarílica está indicada em indivíduos com mais de 6 meses de idade, sendo ministrada em dose única pela via parenteral e com reforço a cada 10 anos, como parte da rotina do Programa Nacional de Imunização nas zonas endêmicas, de transição e de risco potencial, bem como para todas as pessoas que se deslocam para zonas endêmicas.
A proteção conferida pela vacina é próxima a 100%. Anticorpos contra o vírus da febre amarela aparecerão aproximadamente 10 dias após a imunização em 95% dos vacinados, e a imunidade é duradoura. Pouco menos de 10% dos indivíduos vacinados experimentarão efeitos colaterais, como cefaleia e mal-estar geral. A atenuação viral feita pela passagem sucessiva em ovos embrionados causa reações alérgicas raramente (aproximadamente um caso em cada um milhão de vacinas aplicadas), em pessoas com alergia prévia a ovos.
 Efeitos colaterais relacionados ao sistema nervoso central são infrequentes e geralmente limitados a crianças menores de 1 ano de idade. O risco associado ao uso dessa vacina na gravidez ainda não está bem definido, mas um estudo mostrou a ocorrência de infecção congênita (sem efeitos danosos para o feto) em uma paciente grávida entre 41 que foram acidentalmente imunizadas. Se imunização acidental acontecer na gravidez, a paciente deve ser seguida e informada que, à luz do conhecimento atual, o risco para o feto parece ser baixo. Além disso, a imunização durante a gravidez parece não induzir proteção adequada contra a infecção pelo vírus selvagem. Portanto, recomenda-se não usá-la em grávidas ou nos primeiros 6 meses de vida. Por tratar-se de uma vacina de vírus atenuado, deve-se evitar seu uso em indivíduos com imunodeficiências, incluindo a infecção pelo HIV, ou em usuários de drogas imunossupressoras. Entretanto, em estudo no qual 484 pacientes com aids receberam vacina antiamarílica, observou-se resposta imune ligeiramente menor que nos nanoinfectados, mas com produção de níveis protetores de anticorpos neutralizantes. Não foram observados eventos adversos graves relacionados à vacina. Maiores níveis de células CD4 e níveis mais baixos de RNA do HIV nos pacientes com infecção pelo HIV parecem ser determinantes para o desenvolvimento de títulos de anticorpos neutralizantes protetores contra a infecção pelo vírus da febre amarela.
A vacinação é a melhor prevenção contra a aquisição da doença. Acredita-se que a cobertura vacinal aceitável para uma população deve ser acima de 90%. Nas zonas de transição, os níveis de anticorpos por imunização devem tão altos quanto os da zona endêmica. Por meio da vacinação de crianças e de campanhas, o Ministério da Saúde busca manter altos níveis de imunização nas populações dessas zonas. Também turistas visitantes de zonas endêmicas devem estar imunizados. Na zona indene, a cobertura vacinal costuma ser baixa, com exceção dos Estados de São Paulo e Paraná, que têm realizado campanhas de vacinação antiamarílica. Nos últimos seis anos, com o surgimento de casos de febre amarela nas regiões mais povoadas do sudeste do país, as autoridades nacionais de saúde pública decidiram realizar vacinação em massa na população da zona indene. Cerca de 60 milhões de vacinas foram aplicadas e ocorreram quatro casos fatais de doença multissistêmica devido à vacinação antiamarílica. Foram três indivíduos do sexo feminino e um do masculino, com idades entre 4 e 22 anos. Os casos tiveram origem da doença comprovada no vírus vacinal atenuado que não sofreu qualquer mutação justificadora para ação virulenta. As vítimas eram indivíduos aparentemente imunocompetentes, que exibiram quadro similar à febre amarela grave, levando ao óbito em 4 a 6 dias de doença. É possível que esses óbitos tenham sido causados por uma resposta imune rara ao vírus vacinal, determinada por fatores genéticos particulares e desconhecidos. As mortes em consequência do uso da vacina antiamarílica forçaram o Ministério da Saúde a refrear a campanha de vacinação em massa.
Nos últimos anos, a vacina 17D de vírus atenuado da febre amarela tem sido usada como estrutura para a produção de vacinas de engenharia genética contra outros flavivírus. O gene da proteína E do vírus vacinal tem sido substituído pela proteína equivalente dos 4 sorotipos de vírus do dengue e do vírus da encefalite japonesa, com bons resultados imunogênicos. Essas vacinas, que poderão ser usadas no futuro, estão em fase de teste e ainda não disponíveis para uso rotineiro.
CONTROLE DO VETOR:
Os mosquitos do gênero Haemagogus são os principais vetores da febre amarela em ciclo silvestre, bem como de outras arboviroses. Espécies desse gênero fazem oviposição preferencial em cavidades e buracos de árvores, mas também podem ser encontrados colonizando entrenós de bambus e cascas de frutas. O controle dos vetores associados à transmissão da febre amarela silvestre não é factível em termos práticos. 
Visando à prevenção urbana, o programa de controle do Aedes aegypti nas cidades deve reduzir o índice de infestação domiciliar (índice de Breteau) a valores abaixo de 5%. Com esse nível, supõe-se que não haveria densidade vetorial suficiente para causar uma epidemia de febre amarela urbana, nem do dengue. A detecção e a avaliação quantitativa de vetores são fundamentais para o estabelecimento e a análise das medidas de combate. A metodologia utilizada nesse tipo de avaliação, no Estado de São Paulo, é o cálculo do índice de Breteau, considerado o mais adequado avaliador dos níveis de infestação domiciliar por Aedes aegypti e Aedes albopictus. Essa técnica envolve o dimensionamento dos criadouros existentes, pela contagem dos recipientes com larvas por residência, dando indicação da intensidade de infestação no local, além de noção de sua extensão, porque associa os recipientes às casas. 
Para o controle vetorial, recomenda-se um sistema ativo de vigilância epidemiológica dos casos de febre amarela, que permita detecção precoce da presença viral e uma resposta imediata de controle vetorial. Esse sistema integrado deve fazer vigilância virológica, epidemiológica, clínica, sorológica e entomológica. Recomenda-se também, como extremamente importante, a instrução e a participação ativa da comunidade no controle vetorial. A população atuaria, principalmente, na erradicação dos criadouros do mosquito em coleções de água domiciliares e peridomiciliares, fazendo a remoção de recipientes que possam acumular água limpa (pneus velhos, latas vazias etc.) e a colocação de tampas em reservatórios de água. Recipientes que não podem ser tapados devem ter a água substituída semanalmente. Também larvicidas, como o abate, podem ser colocados em reservatórios de água, com ação por até um ano. As medidas-controle, heroicas, das formas aladas do vetor são feitas por meio da borrifação de inseticidas como o malathion ou o fenitrothion, em aerossóis de ultrabaixo volume. Devido ao custo e aos inconvenientes, esses inseticidas ficaram restritos a situações em que os índices vetoriais superam o limiar de 5%.
O desenvolvimento de resistência aos inseticidas que se seguiu a uma proibição no uso de inseticidas residuais tem impulsionado as pesquisas de métodos alternativos de controle vetorial. O uso de uma cepa especial do Bacillus thuringiensis no controle das larvas do Aedes aegypti vem sendo utilizada em experimentos de campo, em diferentes ecossistemas, com bons resultados.Também a possibilidade de alteração genética dos mosquitos (de maneira a aumentar a suscetibilidade aos inseticidas, reduzir a capacidade de suportar a replicação do vírus e diminuir o sucesso da reprodução pela introdução de machos estéreis) é estratégia de controle que vem sendo pesquisada. 
EXPLICAR A FUNÇÃO DO LACEN:
O LACEN, laboratório de referência estadual para análises das áreas de vigilância epidemiológica, sanitária e ambiental, vinculado à Secretaria de Estado da Saúde, integra o Sistema Nacional de Laboratórios de Saúde Publica – SISLAB,  conforme Portaria  do Ministério da Saúde Nº 2.031  de 23/09/2004. 
Realiza diagnóstico confirmatório e diferencial de doenças/agravos de interesse em saúde pública,  análises para detecção de surtos, epidemias, eventos inusitados e o controle de qualidade analítica da rede estadual.  Executa análises de produtos sujeitos ao controle sanitário em alimentos, bebidas e medicamentos e da qualidade da água para consumo humano. Participa de programas nacionais, estaduais e municipais de análises laboratoriais. Promove capacitações técnicas aos profissionais da rede de saúde pública. Coordena a rede estadual de laboratórios que realizam análises de interesse em saúde.
MISSÃO
Realizar análises laboratoriais de interesse da Vigilância em Saúde, contribuindo para a melhoria da saúde da população.
DESCREVER O PROCEDIMENTO DE NOTIFICAÇÃO COMPULSÓRIA E A FUNÇÃO DA VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA SENTINELA:
A notificação compulsória consiste na comunicação da ocorrência de casos individuais, agregados de casos ou surtos, suspeitos ou confirmados, da lista de agravos relacionados na Portaria, que deve ser feita às autoridades sanitárias por profissionais de saúde ou qualquer cidadão, visando à adoção das medidas de controle pertinentes. Além disso, alguns eventos ambientais e doenças ou morte de determinados animais também se tornaram de notificação obrigatória. É obrigatória a notificação de doenças, agravos e eventos de saúde pública constantes nas Portaria nº 204 e Portaria 205, de fevereiro de 2016, do Ministério da Saúde.
As doenças, agravos e eventos constantes do Anexo II a esta Portaria, devem ser notificados a Secretaria Municipais de Saúde em no máximo, 24(vinte e quatro) horas. 
As notificações podem ser feitas a Vigilância Epidemiológica dos Distritos Sanitários em horário comercial durante a semana e nos finais de semana e feriados e a partir de 18 horas ao Plantão da Epidemiologia.
Notificação compulsória é obrigatória a todos os profissionais de saúde: médicos, enfermeiros, odontólogos, médicos veterinários, biólogos, biomédicos, farmacêuticos e outros no exercício da profissão, bem como os responsáveis por organizações e estabelecimentos públicos e particulares de saúde e de ensino;
 A definição de caso para cada doença, agravo e evento relacionado nos Anexos a esta Portaria, obedecerão à padronização definida no Guia de Vigilância Epidemiológica da Secretaria de Vigilância em Saúde/Ministério da Saúde.
Ex de doença:
I. Botulismo II. Carbúnculo ou Antraz III. Cólera IV. Coqueluche V. Dengue VI. Difteria VII. Doença de Creutzfeldt - Jacob VIII. Doenças de Chagas (casos agudos) IX. Doença Meningocócica e outras Meningites X.Esquistossomose (em área não endêmica) XI. Eventos Adversos Pós-Vacinação XII.Febre Amarela XIII. Febre do Nilo Ocidental XIV. Febre Maculosa XV. Febre Tifóide XVI. Hanseníase XVII. Hantavirose XVIII. Hepatites Virais XIX. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana - HIV em gestantes e crianças expostas ao risco de transmissão vertical XX. Influenza humana por novo subtipo (pandêmico) XXI. Leishmaniose Tegumentar Americana XXII. Leishmaniose Visceral XXIII.Leptospirose XXIV. Malária XXV. Meningite por Haemophilus influenzae XXVI. Peste XXVII.Poliomielite XXVIII.Paralisia Flácida Aguda XXIX.Raiva Humana XXX.Rubéola XXXI.Síndrome da Rubéola Congênita XXXII. Sarampo XXXIII. Sífilis Congênita XXXIV. Sífilis em gestante XXXV. Síndrome da Imunodeficiência Adquirida - AIDS XXXVI. Síndrome Febril Íctero-hemorrágica Aguda XXXVII. Síndrome Respiratória Aguda Grave XXXVIII. Tétano XXXIX. Tularemia XL. Tuberculose XLI. Varíola
Vigilância epidemiológica foi, então, definida como "o conjunto de atividades que permite reunir a informação indispensável para conhecer, a qualquer momento, o comportamento ou história natural das doenças, bem como detectar ou prever alterações de seus fatores condicionantes, com o fim de recomendar oportunamente, sobre bases firmes, as medidas indicadas e eficientes que levem à prevenção e ao controle de determinadas doenças" No Brasil, esse conceito foi inicialmente utilizado em alguns programas de controle de doenças transmissíveis coordenados pelo Ministério da Saúde, notadamente a Campanha de Erradicação da Varíola - CEV (1966-73). A experiência da CEV motivou a aplicação dos princípios de vigilância epidemiológica a outras doenças evitáveis por imunização, de forma que, em 1969, foi organizado um sistema de notificação semanal de doenças, baseado na rede de unidades permanentes de saúde e sob a coordenação das Secretarias Estaduais de Saúde. As informações de interesse desse sistema passaram a ser divulgadas regularmente pelo Ministério da Saúde, através de um boletim epidemiológico de circulação quinzenal. Tal processo propiciou o fortalecimento de bases técnicas que serviram, mais tarde, para a implementação de programas nacionais de grande sucesso na área de imunizações, notadamente na erradicação da transmissão autóctone do poliovírus selvagem na região das Américas.