2 IMUNIDADE INATA (Capu00EDtulo 2)

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IMUNIDADE INATA (Capítulo 2)
ASPECTOS GERAIS E ESPECIFICIDADE DAS RESPOSTAS IMUNES INATAS
Os dois tipos principais de reações do Sistema Imune Inato são: inflamação e defesa viral. 
Inflamação acúmulo e ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas em locais de infecção e lesão tecidual.
Defesa viral é mediada pelas células NK e por citocina interferon tipo I, que inibe a replicação viral.
PAMP - Padrões Moleculares associados ao patógeno são moléculas, comuns a um gênero de microorganismos, que são reconhecidos pelas células da imunidade inata. Ex.: lipopolissacarídeos e peptidioglicanos em bactérias.
Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRR) são os receptores presentes nas células do sistema imune inato que reconhecem os PAMP’s.
A imunidade inata reconhece estruturas que são essenciais para a sobrevivência dos patógenos. Isso faz com que eles não consigam fugir da Imunidade por simples mutação dessas estruturas.
DAMP – Padrões moleculares associados ao dano são moléculas liberadas pela célula danificada ou necrótica, que são reconhecidos pela imunidade inata.
Receptores idênticos são expressos em todas as células clones.
Muitas células do sistema imune adquirido podem reconhecer e responder a um mesmo microrganismo. 
Não reage contra o hospedeiro.
RECEPTORES
Receptores do tipo Toll (TLR)
Muitos estão presentes na membrana plasmática celular e outros na membrana plasmática do endossomo.
Promove a expressão de várias citocinas, moléculas de adesão endotelial, e interferons tipo I.
Receptor do tipo NOD (NLR)
Detectam PAMP e DAMP no citosol.
Estimulam a produção de IL – 1 causa inflamação aguda e febre.
Está relacionado à síndromes inflamatórias, gota, aterosclerose, diabetes tipo II associado á obesidade.
NOD 2 ativa o fator de transcrição de interferon tipo I, citocinas e fatores de adesão endotelial.
Dectinas
São receptores de lectina específicos para glicanos fungícos e resíduos de manose. Estão envolvidos na fagocitose de fungos e bactérias.
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
Células epiteliais;
Macrófagos;
Células Dendríticas;
Células NK;
Proteínas Plasmáticas.
Barreira Epitelial
- funciona como barreira física
- produção de antibióticos defensivos (defensinas e catelicidina)
- linfócitos T intraepiteliais (diversidade limitada de defensores).
Fagócitos
- Neutrófilos são o primeiro tipo celular a responder à maioria das infecções. Particularmente infecções bacterianas e fúngicas.
- Monócitos células com capacidade fagocítica presentes no sangue.
- Macrófagos células com capacidade fagocítica. São derivadas dos monócitos e encontram-se no tecido extravascular. São células produtoras de citocinas que iniciam e regulação a inflamação, fazem fagocitose de patógenos e restos celulares. São ativadas pelas TLR e por citocinas:
IFN -Y – via clássica de ativação macrófagos M1.
IL-4 E IL-13 – via alternativa macrófagos M2.
- Células Dendríticas são APC’s produtoras de citocinas que iniciam a inflamação e as respostas imunes adquiridas.
- Mastócitos são células importantes na defesa contra helmintos e nas alergias. Produzem prostaglandinas e citocinas (p.e. TNF) que estimulam a inflamação.
- Células NK produzem IFN-ϒ que ativam os macrófagos. Induzem a apoptose de células infectadas por vírus e bactérias. Destroem células tumorais. Quando os receptores inibitórios das células NK encontram moléculas de MHC I próprias em células normais, as células NK são inibidas.
Obs.: Alguns vírus possuem a capacidade inibir a expressão de MHC I, desta forma, os LT CD8+ não atuam. No entanto, atuam as Células NK, porque estas perderm a sua inibição, uma vez que não há MHC I.
Obs.: M0 e Céls. NK funcionam de forma complementar. M0 fagocita patógeno e libera IL-12, que ativa as células NK a secretar IFN-ϒ que estimula os M0 a matar os patógenos. 
SISTEMA COMPLEMENTO
Ativação é feita de três formas:
Via clássica Anticorpos ligados à microrganismos ou a outros antígenos. Componente da Imunidade Adquirida.
Via Alternativa Ptns do complemento são ativadas na superfície do microrganismo iniciando a cascata do complemento. É um componente da Imunidade Inata. 
Via da Lectina Ptn plasmática lectina ligante de manose se liga a manose presente na superfície do microrganismo. Ativa ptns da via clássica. Componente da imunidade inata.
Age de três formas:
Ptn C3b opsonização
Ptn C5a e Ptn C3a quimiotaxia de leucócitos
Lise osmótica ou apoptose do microrganismo.
Outras proteínas plasmáticas da Imunidade Inata
MBL – Lectina ligante à manose opsonização e ativação da cascata do complemento.
Ptn C reativa Opsonização e ativação da Via Clássica da Cascata do Sistema Complemento. 
CITOCINAS DA IMUNIDADE INATA
Na imunidade inata, principal fonte de citocinas são as células dendríticas e macrófagos ativados. Na imunidade adquirida LT CD4+
Possuem ação autócrina, parácrina e endócrina.
TNF, IL-1, Quimiocinas quimiotaxia de neurófilos no sangue e monócitos nos locais de infecção. 
TNF e IL-1 induz a produção de PTN C Reativa e Fibrinogênio. Atua no Hipotálamo e provoca febre. 
TNF em altas concentrações leva a trombogênse e aos sintomas iniciais do choque séptico.
IL-12 ativação de Células NK e estas do M0. É produzida pelas céls. Dendríticas e M0.
IFN-ϒ ativação de M0. São produzidas pelas céls. NK.
IFN-tipo I inibe a replicação viral. São produzidas pelas células NK.
REAÇÕES IMUNES INATAS
Inflamação reconhecimento por células teciduais (M0 e Cels. Dendríticas que produzem TNF e IL-1) Células Epiteliais estimuladas por TNF e IL-1 expressam moléculas de adesão da família das Selectinas. Monócitos e Neutrófilos expressam carboidratos que se ligam fracamente às Selectinas. Tal fato promove o rolamento dos leucócitos no endotélio guiados por quimiotaxia (gradiente crescente de quimiocinas). TNF e IL-1 estimulam as células do endotélio a expressarem ligantes para Integrinas (substâncias presentes nas membranas dos neutrófilos e dos monócitos). Ocorre então uma adesão firme entre o endotélio e os leucócitos, com isso os leucócitos começam a migrar entre as células endoteliais e chegam ao tecido infectado ou lesado.
Fagocitose processo no qual fagossomos reconhecem os patógenos ou proteínas plasmáticas (por ex. proteínas do complemento) e realizam fagocitose destes microrganismos. A fagocitose consiste na internalização do patógeno através de uma invaginação da MP formando um fagossomo, que dentro da célula forma fagolisossomo através da fusão com lisossomos.
Obs.: Doença Granulomatosa Crônica: É uma doença hereditária causada pela ausência de oxidase fagocitária (enzima presente no fagolisossomo que converte O2 em radicais livres) culminando na incapacidade dos M0 de matarem os patógenos intracelulares. Na tentativa de conter a infecção, mais M0 são recrutados formando granuloma.
Defesa Antiviral Células infectadas por vírus e células dendríticas plasmocitoides secretam Interferon tipo I (interferon alfa e beta). Estas substâncias ativam cascatas enzimáticas no interior das células que inibe a replicação viral. Além disso, células NK tem sua capacidade em destruir células infectadas aumentada por IFN tipo I.
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES INATAS
Produção de citocinas anti-inflamatórias IL-10
Receptor antagonista de IL-1
SOCS supressores da sinalização de citocina.
EVASÃO MICROBIANA DA IMUNIDADE INATA
Patógenos que possuem parede celular resistente a ação do complemento.
Patógenos que possuem lipídeos inibe a fusão do fagossomo com o lisossomo.
Patógenos que produzem proteínas que lhes permitem escapar dos fagossomos.
PAPEL DA IMUNIDADE INATA NA ESTIMULAÇÃO DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
Células Dendríticas aumentam a expressão de coestimuladores que se ligam aos LT naive, que ligadas aos antígenos, são ativadas. 
Células Dendríticas e M0 produção de citocinas que promovem a diferenciação das células T naive.
Ptn C3d ligada ao patógeno estimula a diferenciação de LB em Plasmócitos.