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7 RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS (Capu00EDtulo 7)

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RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS (Capítulo 7)
	As células B naive são ativadas pelo reconhecimento de antígenos de diversas naturezas por seus receptores: IgM e IgD. 
Células B ativadas sofrem expansão clonal e se diferenciam em células secretoras de anticorpos – os plasmócitos. 
Os anticorpos secretados apresentam a mesma especificidade dos anticorpos que funcionam como receptores de membrana. No entanto, não necessariamente possuem a mesma cadeia pesada. As células secretoras de anticorpos podem sofrer o processo de troca de isotipo de cadeia pesada, e, desta forma, produzem anticorpos com cadeias pesadas diversas, de acordo com os microrganismos que irão combater.
Exposição repetida ao mesmo microrganismo faz com que essas células produzam anticorpos com afinidade aumentada – processo Maturação de Afinidade.
Antígenos proteicos são timo dependentes ou T dependentes, uma vez que os LT helper desempenham papéis importantes como a troca de isotipo, ativação das células B e maturação de afinidade. Na ausência de LT helper, os antígenos proteicos induzem respostas fracas ou sem anticorpos.
Antígenos não proteicos são independentes de T, ou seja, geram resposta sem o auxílio dos LT helper. Logo, a troca de isotipo e maturação da afinidade são relativamente baixas. 
Subpopulações de LB:
As células B foliculares (residentes dos órgãos linfoides) fazem resposta a antígenos proteicos dependentes de T e geram células plasmáticas de longa vida.
As células B da zona marginal (residentes na zona margina da polpa branca) respondem a antígenos polissacarídeos originados no sangue. 
As células B-1 respondem a anígenos não proteicos nos tecidos mucosos e no peritônio.
Obs.: As células B da zona marginal e células B-1 fazem resposta IgM e possuem diversidade de receptores antigênicos limitados.
Respostas humorais subsequentes ao mesmo antígeno geram maturação da afinidade e aumento da troca de classe. Além disso, são mais rápidas e a produção de Ig é maior. 
ESTIMULAÇÃO DOS LB PELOS ANTÍGENOS
Para que haja estimulação dos LB, é necessário que o LB se ligue a dois antígenos – processo de ligação cruzada.
A ligação ao antígeno, mediada pelas proteínas Igα e Igβ, provoca a ativação de fatores de transcrição, cujos produtos proteicos estão envolvidos na proliferação e diferenciação das células B.
Produtos proteicos da estimulação do LB pelos antígenos:
Receptor para proteína do complemento ajuda na ativação das células B.
Receptor Tipo Toll (TLR) desencadeia sinais de ativação nas células B.
Desta forma, os produtos 1 e 2 atuam em conjunto e resultam na proliferação, diferenciação e secreção ideal das células B. 
Obs.: Células B ativadas por peptídeos deixam de expressar receptores para quimiocinas dos folículos linfoides e migram para os locais onde encontram os LT helper, onde irão ser ativadas por eles. 
A FUNÇÃO DOS LT HELPER NAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS AOS ANTÍGENOS PROTEICOS
	Os LT helper ativados pelo antígeno encontram os LB ativados pelos antígenos e reconhecem nestes o antígeno que foi englobado pelas LB e apresentados em sua membrana na forma de MHC classe II. Diante disso, esses LT helper secretam citocinas que irão estimular a proliferação, troca de isotipo e diferenciação em Plasmócitos produtores de anticorpos específicos. 
Obs.: Os LT e LB ativados pelo antígeno migram para as extremidades dos folículos linfoides e lá se encontram. LT helper passam a expressar o receptor CXCR5 que fazem quimiotaxia para os folículos de células B e reduzem a expressão do receptor CCR7. As células B fazem o posto. Disso resulta o encontro dessas células.
Além disso, também por ação dos LT helper, os LB podem se diferenciar em plasmócitos de vida longa e células B de memória. No entanto, para que isso ocorra, o encontro dos plasmócitos com os LT helper deve se dar nas zonas foliculares dos Linfócitos B e não em suas extremidades. O encontro nas extremidades das zonas foliculares de LB origina plasmócitos de vida curta e produtores de anticorpos com pouca afinidade.
Obs.: Células B são incapazes de ativar células T naive. Apenas são capazes de ativar as Células T helper previamente sensibilizadas pelo mesmo antígeno que a célula B apresenta. 
Obs.: O processamento do antígeno dentro das células B faz com que ela expresse diferentes peptídeos em seu MHC classe II. No entanto, TODOS SÃO DERIVADOS DO MESMO MICRORGANISMO. 
Obs.: as células B de alta afinidade ao antígeno são aquelas que são selecionadas para gerar as células B de memória e plasmócitos de vida longa. Esse processo de seleção ocorre no centro germinativo dos folículos.
MUDANÇA DE ISOTIPO DE CADEIA PESADA
	São mediadas por LT helper previamente sensibilizados pelo mesmo antígeno que o LB. Os LT helper produzem citocinas que influenciam a troca do isotipo. Desta forma, cada citocina liberada pelo LT helper irá gerar uma troca de isotipo. A citocina liberada depende do microrganismo o qual o LT helper entrou em contato. Desta forma, se o microrganismo for um helminto, o LT helper irá liberar IL-4 que fará com que o LB expresse IgE.
	A natureza do anticorpo que será produzido é influenciada também pelo local das respostas imunes. Por exemplo, nas mucosas a principal citocina liberada é a TGF-β, que estimula troca de isotipo para IgA.
Obs.: o primeiro anticorpo produzido pelas LB é a IgM.
MATURAÇÃO DA AFINIDADE
Ocorre nos centros germinativos dos folículos linfoides.	
Só ocorre nas respostas às células T dependentes de antígenos proteicos.
Ocorre devido a mutações nas regiões V, em especial na Região Hipervariável. Essas mutações são induzidas pela exposição prolongada ou repetida ao mesmo antígeno.
Para que as células B de alta afinidade, localizadas dentro dos centros germinativos foliculares, escapem a apoptose, elas precisam ser estimuladas pelo antígeno. Os antígenos são exibidos a essas células pelas células Dendríticas foliculares e proteínas do complemento. Além disso, Células T auxiliares foliculares também fornecem sinais de sobrevida às células B de alta afinidade.
Parte das células secretoras de anticorpos migra para a medula óssea e se diferencia em plasmócitos de vida longa que secretam anticorpos de alta afinidade por anos, mesmo após o antígeno ser eliminado.
Outra parte dessas células se tornam células B de memória, que não secretam anticorpos. Essas células residem em vários tecidos e no tecido sanguíneo, patrulhando o corpo a procura do antígeno e, caso ele seja reintroduzido, responde prontamente. Elas sobrevivem durante meses ou anos na ausência de exposição adicional a anticorpos.
RESPOSTA DOS ANTICORPOS AOS ANTÍGENOS DEPENDENTES DE T
	Polissacarídeos, lipídeos e outros antígenos não proteicos não são expressos na forma de MHC e desta forma não estimulam as células T helper. Logo, as respostas a esses antígenos só são possíveis devido ao grande número de epítopos multivalentes no mesmo antígeno, que gera ligação cruzada. É o grande número de ligações cruzadas que geram a resposta completa dos LB a esses antígenos. 
Obs.: antígenos peptídicos raramente contém epítopos multivalentes. É devido a isso que se faz necessário o auxílio dos LT helper.
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS: RETROALIMENTAÇÃO DE ANTICORPOS
	Quando quantidades suficientes de anticorpos IgG tiverem sido produzidas, estes se ligam à antígenos livres no sangue. A célula B específicas para o antígeno se ligam simultaneamente ao antígeno e ao anticorpo. O receptor Fc envia sinais negativos que suspendem os sinais enviados pelo receptor anticorpo e assim terminam as respostas humorais.

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