RESUMO FARMACOCINÉTICA

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RESUMO FARMACOLOGIA
“O fármaco precisa chegar em seu tecido alvo em concentração adequada e manter-se em concentração adequada para provocar uma resposta farmacológica, biológica.”
FARMACOCINÉTICA (“movimento do fármaco”)
É o que o organismo faz com o fármaco. Todo o curso temporal do fármaco para chegar no seu local de ação, se manter lá e depois ser eliminado é a farmacocinética, que interfere na quantidade de fármaco livre que alcançará o sítio-alvo. Consiste no entendimento de como os fármacos atingem o tecido alvo, através dos seguintes processos: 
 ABSORÇÃO (e liberação do princípio ativo do fármaco, o que NÃO É O NOSSO FOCO): ultrapassa as barreiras impostas pelo organismo
 DISTRIBUIÇÃO: alcançar o órgão alvo em concentração apropriada, sofrendo uma série de interferênciasDinâmicos:
Ocorrem ao mesmo tempo
 METABOLISMO (ou biotransformação): inativação do fármaco mediante degradação enzimática
 ELIMINAÇÃO: eliminação do fármaco (principalmente rins e fígado urina e fezes)
Uma classificação mais recente faz a seguinte classificação:
Com a farmacocinética podemos responder uma série de perguntas da prática clínica (ou não), inclusive:
Qual a via de administração mais adequada? (oral, intramuscular...)
Qual forma farmacêutica será utilizada? (xaropes, comprimidos...)
Qual a posologia (intervalo entre doses) para se obter a concentração ideal?
Como melhorar a adesão do paciente? (administração mais fácil, menos efeitos colaterais...)
Para compreender de forma clara a farmacocinética, devemos estar a par das propriedades físico-químicas dos fármacos (polar, apolar, peso molecular, grau de ionização etc.)
O que o fármaco deve superar para que atinja o tecido suscetível (tecido-alvo)?
Barreiras biológicas: atravessar membranas de característica lipoproteica (bicamada fosfolipídica) com superfícies hidrofílicas e centro hidrofóbico, que ainda apresentam proteínas transmembrana, proteínas expostas para o meio extracelular e proteínas expostas para o meio intracelular.
Barreiras químicas: substâncias secretadas pelos tecidos, como defensinas, lisozimas, secreção gástrica etc.
Barreiras físicas
Transportes através de membrana e principais utilizados pelos fármacos
Difusão passiva (principal): 
Ocorre quando o fármaco é lipossolúvel o suficiente para atravessar livremente a membrana; fármaco com baixo peso molecular (pequenos); fármacos lipossolúveis não ionizados; fármacos pequenos e hidrossolúveis (passagem pelas aquaporinas)
Diferença de concentração: determina sua passagem e velocidade (sempre do mais concentrado para o menos concentrado até que se atinja o equilíbrio)
OBS: a barreira hematencefálica, por apresentar células sem lacunas, é um empecilho para a passagem de fármacos por difusão, tornando-se necessário que o fármaco seja extremamente pequeno e hidrofóbico, ou seja capaz de se ligar a proteínas presentes nessa barreira.
Difusão facilitada: 
Conseguem passar através dos mecanismos citados acima (lipossolubilidade, baixo peso molecular etc.), além de permitir a passagem de fármacos de maior peso molecular e polares, porém com um auxílio proteínas (como OAT e OCT, pertencentes a classe de carreadores humanos ligados a solutos, ou SLC)
Envolve especificidade e saturação dos receptores
Não requer energia
Transporte ativo 
Não tem muita importância em relação ao transporte de fármacos
 ABSORÇÃO
Passagem do fármaco através das membranas biológicas do local onde ele é administrado até quando ele chega nos líquidos de distribuição (plasma e linfa) para que seja DISTRIBUÍDO até seu local de ação. 
Características de absorção do fármaco:
O fármaco penetra na célula até que as concentrações intra e extracelulares atinjam o equilíbrio, na ausência de outros fatores. A velocidade de difusão desse fármaco depende:
Do gradiente de concentração do fármaco
Da espessura e área de permeabilidade da membrana
Importante para determinar o tempo de administração do fármaco e o surgimento do efeito farmacológico esperado (LATÊNCIA)
O tempo de absorção determina a via de absorção mais adequada (levando em consideração as características locais para absorção e as respectivas doses que devem ser utilizadas para se alcançar um efeito terapêutico adequado.
Fatores que aumentam ou diminuem: solubilidade, tamanho, osmolaridade, aumento da circulação (aumenta), características individuais de cada paciente e a formulação farmacêutica, que pode ser lenta, continua, rápida etc.
BIODISPONIBILIDADE: principal fator determinante da absorção. É a fração efetiva da dose administrada que de fato vai alcançar a circulação sanguínea. Depende da via, forma química e fatores individuais. Calculamos a biodisponibilidade da seguinte maneira:Quantidade de fármaco administrado
Quantidade de fármaco que chega à circulação sistêmica
Essa curva apresenta um aumento acentuado no início (pico = máximo de concentração plasmática), quando então começa a decair, conforme o fármaco é metabolizado e excretado 
 A diferença entre a via endovenosa e extravascular chega ao fator de biodisponibilidade; 
Para calcular a velocidade da absorção devemos calcular o tempo que ele leva para alcançar a concentração plasmática máxima (T máximo), ou seja, a quantidade absorvida/tempo que demorou
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Normalmente não se consegue administrar o fármaco diretamente em seu local de ação;
Normalmente ele chega primeiro na circulação para depois chegar no chamado tecido suscetível (tecido onde eu quero que o fármaco atue) ou em um tecido intermediário (receptáculo) para depois ser distribuído para o local de ação (como o músculo)
Pode ser distribuído para o tecido biotransformador (como o fígado) e depois ser excretado. 
A biodisponibilidade está totalmente relacionada a via de administração
Enterais:
VIA ORAL: Mais conveniente, sofre mais interferência no processo de absorção (trato GI mucosa da boca até o reto, passando por ambientes ácidos e básicos), que ocorre principalmente no intestino (especificamente intestino delgado). Fatores que interferem na absorção afetam na biodisponibilidade: aceleração e retardo do esvaziamento gástrico, suco gástrico, enzimas, motilidade intestinal, indução por alimentos (aumento da circulação sanguínea esplâncnica), EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM PELO FÍGADO (chega à circulação porta, chegando ao fígado, sofrendo algum tipo de transformação química, por enzimas etc., que de fato ativam o fármaco antes de alcançar a circulação sistêmica caso este encontre-se em sua forma farmacologicamente inativa, ou pró-fármaco.
OBS: o efeito de primeira passagem pelo fígado pode ser uma via que desejamos utilizar (pró-fármacos) ou que queremos evitar (o que ocorre na maioria das vezes, e por isso procura-se uma outra via)
VIA SUBLINGUAL: não ocorre metabolismo de primeira passagem, não tem interferência de suco gástrico, absorção rápida devido a mucosa fina e bem vascularizada. O paciente deve ser bem orientado em relação a não deglutir o fármaco (indique não engolir a saliva), pode haver irritação da mucosa oral, esperar o medicamento ser totalmente absorvido para depois fumar (caso fume) entre outros. É uma via fácil e simples, mas deve ser atrativa para que haja uma boa aderência ao tratamento.
VIA RETAL: menor porcentagem da drenagem dessa região passa pelo fígado (evita o metabolismo de primeira passagem), evita pH baixo do estômago e enzimas intestinais e pode obter efeito local ou sistêmico. Muito utilizada para pacientes incapacitados de engolir, acamados, crianças e idosos. Porém o grande problema é que a absorção é imprevisível, irregular, errática, devido à ausência de microvilosidades.
Tópicas:
SUPERFÍCIES EPITELIAIS: via cutânea, muito boa para fármacos bem lipossolúveis. A presença da queratina é um grande problema pois ela impede a passagem de uma série de substâncias, incluindo fármacos. Pode ser feita através de pomadas e cremes, que aumentam a hidratação da área, aumentando a absorção.A maior parte das formulações apresentam substâncias queratolíticas, que facilitam a absorção pela pele, sendo possível alcançar efeitos sistêmicos.
CONJUNTIVAL: devido á menor área do olho é mais utilizada para efeitos locais, como o colírio.
Parenterais: 
Ocorre a perfuração da pele (subcutânea, endovenosa etc.), sendo extremamente eficiente em termos de absorção. Contudo, precisa de uma técnica mais apurada, apresenta mais riscos de infecção, por exemplo, e é, na maioria das vezes, mais cara. As principais são:
ENDOVENOSA: apresenta 100% de biodisponibilidade, uma vez que anula o processo de absorção, e pula direto para a distribuição). É necessário que se utilize sempre partículas que não levem à hemólise de eritrócitos, uma vez que processos subsequentes podem vir a ser embolia e trombose.
SUBCUTÂNEA: administra-se volumes menores (0,5-2 ml no máximo), depositado no tecido subcutâneo e lentamente distribuído pelos capilares próximos. É uma via de absorção lenta, uniforme e continua, com uso extremamente prático caso seja necessário uma liberação controlada do medicamento, como a insulina.
INTRAMUSCULAR: deposita o fármaco profundamente no tecido muscular, que é profusamente irrigado, chegando rapidamente à circulação. São administrados volumes maiores (máximo 3 ml, podendo chegar a 5mml em músculos de grande porte), a não ser em crianças, idosos e pessoas muito magras, que suportam uma quantidade menor (máximo de 2 ml)
Outras vias:
Há uma série de vias alternativas, onde a principal é a 
VIA INALATORIA: rápida absorção devido a área extensa, pode ser comparado a via endovenosa
	
ASPECTOS RELACIONADOS AO LOCAL QUE AFETAM A ABSORÇÃO
Fluxo sanguíneo regional
Massa corporal 
Etc.
ASPECTOS RELACIONADOS AO FÁRMACO QUE AFETAM A ABSORÇÃO
Dois principais: 
Solubilidade dos fármacos: lipossolúveis ou não, pela presença de grupamentos funcionais que caracterizam eles como lipofílicos e hidrofílicos 
Ionização do fármaco: fármacos são na sua maior parte ou ácidos ou bases fracos. Isso significa que apresentam grupamentos funcionais que são capazes de se ionizar, e para que ele seja bem transportado pela membrana, não deve estar com um grau elevado de ionização, que depende do pH do meio e dos valores de pKa do fármaco (lembrando que esse pK é o valor de pH onde a molécula se encontra 50% na forma ionizada e 50% na forma não ionizada. Quanto menor o pKa, mais ácida é a substância)
NÃO ESQUEÇA: um composto APOLAR é aquele com distribuição uniforme de elétrons, sendo bem absorvido. Um composto POLAR apresenta uma distribuição irregular de elétrons, não sendo bem absorvido 
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBACH
NI = não ionizado
I = ionizado
Onde a relação NI/I deve ser maior do que 1 para que haja
difusão efetiva. 
OBS: NÃO É UMA VERDADE, pois há outros fatores que atuam aqui
 DISTRIBUIÇÃO
É o meio pelo qual o fármaco alcança seu alvo em concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado sobre determinada fisiopatologia; é a transferência regressiva de um local do fármaco no organismo
Início: sistema circulatório (principalmente) e sistema linfático
Utiliza-se a concentração plasmática do fármaco para monitorar e definir seus níveis terapêuticos.
A capacidade de tecidos não vasculares e PTNS plasmáticas de captarem o fármaco e/ou se ligarem a ele deve ser considerada para configurar regimes de doses que alcancem níveis terapêuticos de fármacos
Volume aparente de distribuição: é o volume de líquido necessário para que um fármaco possa estar totalmente distribuído em um sistema, sendo extremamente eficiente para determinar a quantidade total de um fármaco no organismo. Nas minhas palavras, é o volume de líquido necessário em um sistema (seja ele vivo ou não) onde quando aplicado o fármaco sobre ele, a concentração deste se iguale, nesse líquido, à concentração no plasma, evidenciando um equilíbrio dinâmico entre tecido e plasma. É importante para conseguirmos entender o comportamento do fármaco. Um valor baixo de Vd indica que o fármaco fica retido no compartimento vascular (o denominador fica muito alto), enquanto um alto valor de Vd indica que aquele fármaco sofre ampla distribuição, como em sinusoides, TA e outros compartimentos não vasculares (o denominador fica muito baixo). 0,2 a 0,5 litros/kg fica no citoplasma; 0,5-0,7 l/kg alcança o meio extracelular. A maior parte dos fármacos apresentam valores maiores que esses.
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO: 
Fluxo sanguíneo (> o fluxo, > oferta de fármaco, > distribuição)
Permeabilidade capilar (no fígado por exemplo é alto, enquanto no SNC é baixa, que só passam caso sejam EXTREMAMENTE lipossolúveis ou pequenos tamanhos moleculares)
Grau de ligação do fármaco a PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: ligam-se aos fármacos, permitindo seu transporte pelo sangue, reduzindo a disponibilidade de um fármaco por difusão principalmente, e impede que sejam capturados por tecidos como TA e muscular; globulinas, albumina, lipoproteínas ácidas que se ligam a fármacos básicos são exemplos de PTN PLASM.; é uma forma de controlar a chegada do fármaco no local de ação, pois assim ocorre uma distribuição gradativa do fármaco; uma baixa taxa de ligação a PTNS plasmáticas facilita a passagem do fármaco para os tecidos, como a placenta, por exemplo.
OBS: CAPACIDADE DE RETER UM FÁRMACO: depende do volume do tecido (massa) e da densidade dos sítios de ligação específicos e inespecíficos para fármacos nesses tecidos. Lembre-se que um fármaco pode ser amplamente captado por tecidos como TA e muscular, removendo-o da circulação. Apenas quando esses estão saturados é que o fármaco consegue atuar, o que nos leva a conclusão de que esse fármaco deve ser administrado em doses maiores.
OBS2: DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS PARA TECIDOS ESPECIAIS: as mesmas características que favorecem a absorção dos fármacos favorecem sua passagem através da placenta, para as glândulas mamárias (passando para o leite) e pela barreira hematencefálica. Deve se tomar muito cuidado em relação ao período de amamentação. O leite é levemente ácido, o que pode acabar ionizando fármacos básicos, ou seja, uma vez dentro do bebê será mais difícil de ser excretado***(verificar). Já em relação à placenta, será respeitado o parâmetro do gradiente de concentração, ou seja, a concentração de fármaco na mãe será igual a concentração de fármaco no bebê.
 METABOLISMO
De uma forma geral: o metabolismo serve para transformar o fármaco no organismo em uma forma mais facilmente excretada, uma vez que as características que facilitam a absorção de fármacos também dificultam sua excreção
É a transformação química da molécula do fármaco, catalisada pela ação de enzimas, permitindo ao organismo se livrar de compostos estranhos (xenobióticos, entre eles os fármacos)
POR QUE O METABOLISMO ACONTECE?
Não é interessante para a excreção que o fármaco seja:
Hidrofóbico
Apresente alto grau de ionização
Etc.
OBS: normalmente o que acontece é o citado acima (inativação de fármacos), mas para alguns fármacos (específicos) o metabolismo é utilizado para ativar os mesmos (pró-fármacos fármacos)
Há diversas possibilidades de se metabolizar um fármaco:
Inativação do fármaco sem a formação de um metabólito
Convertido em metabólito que ainda apresenta ação farmacológica
Convertido em metabólito que apresenta ação tóxica
MEIA VIDA: 
Por definição, é o tempo gasto para que a dose inicial (concentração do fármaco no organismo) possa ser reduzida à metade em dado instante (uma vez que você pode estar na primeira, segunda, terceira meia-vida), ou seja, é o tempo gasto para eliminar 50% do fármaco do organismo.
Fator importante quando pensamos na terapêutica
Ideal para o entendimento da posologia adequada (atingir e manter uma concentração plasmática estável do fármaco que apresente potencial terapêutico), uma vez que o fármaco está todo tempo sendo metabolizado e excretado. 
Estado de equilíbrio: é um determinado momento onde atingimos a concentração plasmática ideal do fármaco, com metabolismoe excreção constantes após múltiplas doses. POR QUE TENHO QUE SABER ISSO? Cada vez que administramos um fármaco demora certo tempo para que o mesmo atinja o pico de concentração plasmática ideal, normalmente após 4-6 meias-vidas, administrando entre cada uma delas uma mesma dose do fármaco (DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO). COMO ELE É ATINGIDO? No estado de equilíbrio ocorre a saturação e velocidade máxima que o organismo consegue eliminar um certo fármaco. Nele você tem uma concentração mínima e máxima onde há efeito farmacológico. 
ATINGE UMA MEIA-VIDA (atinge o mínimo de concentração com efeito terapêutico) = APLICA-SE UMA NOVA DOSE (atinge o máximo de concentração com efeito terapêutico, que após um período de meia vida, é reduzido ao mínimo)
QUAIS SÃO AS FASES DO METABOLISMO:
	 Reações de fase I: metabolização
Normalmente ocorre primeiro***
Sintética: adicionam um composto na molécula do fármaco ou do metabólito através de oxidação, redução, hidrólise, desaminação etc., que deixam a molécula mais hidrofílica e funciona como sítio de ligação para enzimas de reações de conjugação (enzimas de transferência) na fase II 
Ocorre principalmente no FÍGADO (ou também nos rins, pele, pulmão e trato GI)
Aqui os fármacos ficam inativos, mais ativos ou tóxicos
COMPLEXO CITOCROMO P-450: ENZIMAS IMPORTANTES NO PROCESSO DE OXIDAÇÃO
Enzimas do complexo do citocromo p-450: CYP___[números e letras]
Principais focos de interação medicamentosa: ocorrem a nível da citocromo p-450 (uma vez que aproximadamente 80% dos fármacos distribuídos no mercado são metabolizados por enzimas desse complexo)
Metabolizam xenobióticos de uma forma geral e componentes alimentares: pode ocorrer interação medicamentosa entre fármacos e alimentos
Enzimas que ficam associadas à membrana, especificamente no retículo endoplasmático de hepatócitos e de células de outros tecidos.
Hemeproteínas (contém ferro!!!!)
A maior parte dos fármacos são metabolizados por 5 CYPs. 
Catalisam reações complexas, mas com o final extremamente simples: adição de um grupamento hidroxila na molécula do fármaco. De uma forma geral, ocorre uma série de etapas de oxirredução onde a CYP recebe elétrons derivados do NADPH, transferindo esses elétrons para o oxigênio molecular (que é o doador do grupamento hidroxila no final da reação). O oxigênio é reduzido nesse processo e inserido na molécula do fármaco como radical hidroxila (responsável por deixar o fármaco mais hidrofílico e inativando o mesmo.
Fármaco se complexa com a CYP (ferro no estado férrico – 3+)
Com a formação desse complexo o ferro é reduzido a ferroso (2+ - o elétron a mais deriva do NADPH), reação catalisada por uma redutase, especificamente a flavoproteína redutase, que faz a transferência desse elétron do NADPHcomplexo fárm./CYP = redução do ferro)
Ocorre novamente a adição de outro elétron também derivado do NADPH
Ocorre a ativação do complexo fármaco/CYP = complexo oxigênio-ativado citocromo p-450/substrato, ocorrendo a redução do oxigênio
Ocorre uma série de rearranjos moleculares, o que ativa mais o complexo. Temos a saída de um oxigênio na forma de água; o ferro é oxidado e finalmente ocorre a inserção da hidroxila na estrutura do fármaco em si.
O fármaco oxidado é liberado e a CYP é reciclada
O QUE LEMBRAR DE MAIS IMPORTANTE: O NADPH SEMPRE SERA O DOADOR DE ELTRONS E UM OXIGENIO SEMPRE DEVE ENTRAR NA MOLÉCULA (POR ISSO O NOME DE OXIDAÇÃO)
***OBS: alguns fármacos já apresentam esses sítios, pulando direto para a fase II
 Reações de fase II: conjugação 
Normalmente ocorre após a fase I
Catabólica: CONJUGAÇÃO ocorre a fixação de um grupo substituinte, geralmente com características hidrofílicas e estrutura molecular grande, o que impede que o metabólito seja reabsorvido na hora que ele for eliminado, principalmente pela via renal
Não esqueça: a fase II (conjugação) pode ocorrer em duas situações
Caso o fármaco já apresente o sítio de ligação
Caso o fármaco passe por reações catalisadas pela CYP 
Nas reações com a participação das enzimas de transferência (como a UDP-glicuronil transferase) surge a UDP (uridina difosfato) e o ácido glicurônico (transferido para átomos ricos em elétrons)
As reações de fase I e II ocorrem no meio intracelular. Logo, para ser eliminado, depende de um sistema de transporte ativo para ser lançado para fora da célula e entregue para os órgãos excretores
POR QUE O METABOLISMO É IMPORTANTE PARA AS REÇÕES MEDICAMENTOSAS
ERRO DE PRESCRIÇÃO: gasto de dinheiro, sobrecarga do SUS, a nível hospitalar/clinica/ambulatorial: são muitas vezes ignorados os riscos das reações adversas e as interações medicamentosas; a polifarmácia é uma prática muito usual
Os fármacos podem atuar como indutores (aumentam a síntese das CYPs: hormônios ligam-se a receptores já no interior da célula, aumentando a transcrição do RNAm responsável pela síntese das CYPs, o que aumenta e acelera o metabolismo, pela presença de mais enzimas atuantes do que na ausência desse indutor; algumas outras substâncias exógenas causam inibição enzimática pois levam a processos que impedem a degradação dessas enzimas, consequentemente aumentando a ação enzimática) e inibidores enzimáticos (p450)
Se o fármaco é o substrato para essa enzima, interfere em seu metabolismo; se está havendo uma administração de outro fármaco que também é substrato para aquela enzima, ocorre interferência no metabolismo desse fármaco também, podendo ocorrer a redução do efeito terapêutico do fármaco, uma vez que ele será metabolizado de forma mais rápida e eficiente; se nesse processo há a formação de um metabólito tóxico, você aumenta a produção desse metabólito tóxico; OU SEJA: há perda de eficácia ou aumento de toxicidade (exemplo o etanol, cigarro – fumar pode levar a interações medicamentosas- fármacos fitoterápicos, alimentos etc.)
Os fármacos inibidores enzimáticos: competem pelo sítio ativo do substrato ou inibição da enzima, reduzindo sua ação e aumentando a toxicidade;
 Excreção
Principal via: RENAL (aproveita as características hidrofílicas e polarizadas das moléculas de fármacos/metabólitos)
Outras vias: biliar (encontra fármacos na forma inalterada nas fezes por exemplo) e muito pouco pode ser eliminado através de suor, saliva, leite materno etc.
Se vale da semelhança dos fármacos ácidos e bases com cátions e ânions orgânicos, para os quais há uma série de transportadores (carreadores humanos ligados a solutos) no túbulo a nível distal e proximal (isso também é importante para a interação medicamentosa, pois as substâncias endógenas que fazem uso desses transportadores não serão priorizadas (como o ácido úrico, podendo levar à artrite gotosa, ou “gota”)
São 3 processos: 
Filtração pelo glomérulo
Secreção ativa
Reabsorção na luz tubular, retornando aos capilares
O que determina se um fármaco vai ou não ser filtrado? 
Características do fármaco:
Tamanho do fármaco (fármacos grandes apresentam sim capacidade de serem filtrados, dependendo claro do quão grande eles são)
Ligação à albumina (se ligado, não filtrado). 
Lipossolubilidade (se um fármaco não for hidrofílico suficiente, ele é reabsorvido e volta para a circulação)
Grau de ionização (se o fármaco está suficientemente polarizado ele não será reabsorvido por difusão passiva)
Fatores determinantes:
Fluxo sanguíneo
Taxa de filtração
Ligação a PTNS plasmáticas. 
OBS: Aumentar o débito urinário ajuda na excreção do fármaco (barbitúricos, salicilatos etc.)
OBS: Circulação entero-hepática: através da presença de transportadores semelhantes aos presentes nos túbulos renais na membrana dos hepatócitos, são transferidas substâncias para o seu interior, como fármacos, que são posteriormente transmitidos para a bile. O fármaco pode ser reabsorvido a nível dos intestinos após sua excreção pela bile. São retidos na circulação porta e depois na circulação sistêmica.