A HIPÓFISE E SEUS DISTÚRBIOS Endócrino 07.03 (1) (1)

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Endocrino Infantil	Aula 4	07|03|2016
A Hipófise e Seus Distúrbios
Hipopituitarismo
Disfunção da produção hormonal hipofisária ou hipotalâmica
1 hormônio: deficiência isolada
2 ou mais hormônios : Hipopituitarismo
Todos os hormônios : Panhipopituitarismo
A hipófise é essa glândula do tamanho de uma ervilha que fica localizada na célula túrcica.
Hipófise
Formada por:
Adeno- hipófise (anterior) - é parte da hipófise mais funcionante, produz uma grande quantidade de hormônios e contra outras glândulas do corpo, através de um estimulo hipotalâmico.
Neuro- hipófise (posterior)
Haste hipofisária (conecta as duas)
Localizada na sela túrcica, forrada pela dura mater, imediatamente abaixo do quiasma óptico
Essa relação de proximidade com o quiasma óptico, tem importância clínica, uma vez que uma alterção na hipofise pode levar a alteração|problemas na visão
Adeno-hipófise
Produção hormonal
Integração dos sinais hipotalâmicos
Controle da função de todos os órgãos endócrinos
A adeno hipófise funcionado como um grande centro de regulação hormonal. Recebe estímulo do hipotálamo e a partir deles ela vai controlar o funcionamento de outras glandulas do corpo. 
É através de um sistema de feedback que a hipófise consegue controlar a produção hormonal e a estimular o órgão alvo a melhorar sua função.
O hormônio funciona como sinalizador. Ele sinaliza para outro órgão se precisa trabalhar mais ou menos.
A hipófise é capaz de receber estímulos hipotalâmicos, tanto positivo como negativo. Esse estimulo hipotâlamico indica a hipófise para trabalhar mais ou menos.
Se considerar que a hipófise tenha recebido um estimulo positivo, significa que a hipófise vai liberar seu hormônio (trofina hipofisária), que é um hormônio direcionado especifico para um órgão alvo (glândula alfa), vai estimular o crescimento da glândula e seu funcionamento.
Se considerar que o órgão alvo é a tireoide, o hormônio hipofisário liberado é o TSH, que vai estimular a tireoide. Porque, somente o TSH estimula a tireoide? Porque os receptores do TSH existem apenas na tireoide. Essa estimulação é muito específica. Cada trofina hipofisária atua na sua glândula alvo porque seus receptores só estão presentes nela.
A trofina hipofisária estimula o crescimento e o funcionamento da glândula. Então o TSH na tireoide estimula positivamente o seu crescimento e a produção dos seus hormônios que são T3 e T4. Esse estimulo acontece quando o corpo capta que há baixa de T3 e T4.
Quando o nível de T3 e T4 alcançar um nível suficiente, fica alto demais, faz-se então um estimulo negativo para a hipófise e hipotálamo, diminuindo assim a produção e liberação da trofina hipofisária. É o estimulo chamado de feedback negativo ou retroalimentação.
Neuro-hipófise
Armazena e secreta hormônios produzidos no hipotálamo
- Não é capaz de produzir hormônios , apenas armazena e libera os hormônios produzidos no hipotálamo e armazenados na neuro hipófise. Os hormônios são a Ocitocina e o ADH.
É atraves desses hormônios hipofisários que a hipofise consegue controlar as outras glândulas do corpo. A adeno-hipófise produz 5 linhagens hormonais diferentes que vão atuar diretamente nos diferentes orgãos alvo: prolactina, gonadotrofina, tireotrofina, adenocorticóide e somatotrofina.
Hipotálamo
Funções:
Controle da temperatura corporal
Controle da ingestão e perda de água
Controle ingestão de alimentos
Comportamento
Ritmo biológico
Integração do organismo
Homeostasia
Hormônios Hipofisários 
Secretados em pulsos - não são produzidos continualmente durante o dia, ou seja, são produzidas quantidades diferentes durante o dia. (ciclo cicardiano)
Atuam em receptores específicos na membrana plasmática - atuam apenas em um orgão alvo
Estimulam hiperplasia e hipertrofia das células alvo
Estimulam a síntese e a liberação de hormônios nas glândulas alvo
GH
Produzido pelos somatotrofos (células mais numerosas da hipófise)
Ciclo circadiano, liberação máxima noturna
Modulam a secreção: GHRH, somatostatina
Feed back negativo : IGF-1
Prolactina
Secreção máxima à noite
Estrutura semelhante ao GH
Órgão alvo – mamas
Secreção dos ductos mamários
Hipotálamo: estímulo negativo
Prolactina inibe secreção dos hormônios sexuais
- O normal da prolactina é sempre esta em doses baixas. A situação em que a Prolactina se encontra alta é em mulheres que estão amamentando.
- A Prolactina faz um feedback negativo cruzado, ou seja, níveis alto de prolactina inibem a produção de LH e FSH. 
- “Mulheres que estão amamentando não conseguem engravidar” – nesse caso a prolactina estará alta e inibe a produção de LH e portanto ela não estará ovulando. Porém há casos que a gravidez acontece.
TSH
Controle da glândula tireoideana
Estimula liberação de T3 e T4
Baixos níveis durante o dia, pico durante a noite
Feed back negativo : T3
Feed back positivo : TRH
ACTH
Atua na adrenal , estimulando produção de cortisol e testosterona
Pico na fase tardia do sono
Feed back negativo : cortisol
Feed back positivo : CRH, stress
Produzido pelos corticotrofos
Precursor : POMC
- O POMC que da origem ao ACTH também da origem a Melanocortina, que é um hormônio que estimula os melanócitos a produzirem melanina.
- Situações em que se tem nível elevado de ACTH, leva o aumento de Melanocortina, como consequência disso, tem-se hiperpigmentação da pele.
- O que faz o ACTH estar aumentado ,é nível baixo de cortisol, devido a uma insuficiência adrenal
- No stress, tem aumento do nível de cortisol, uma vez que esse hormônio é responsável por manejar o corpo durante o stress.
Tumor de Adrenal – a primeira coisa que tem que saber se o tumor é funcionante ou não funcionante
Se for um tumor funcionante, ele pode estar produzindo muito cortisol, que é a síndrome de Cushing, que é o hipercortisolismo. Com o cortisol elevado, o ACTH fica baixo.
Existe situação em que o tumor seja na hipófise e não na adrenal, se for um tumor funcionante na hipófise, pode então estar produzindo muito ACTH, aumentando o cortisol como consequência . Aqui por ser um problema central é chamado de Doença de Cushing.
LH e FSH
Produzidos pelos gonadotrofos
Produção aumentada durante a puberdade
Atuação nas gônadas, estimulando produção de testosterona (homens) e estrogênio e progesterona (mulheres)
- São hormônios que durante a infância ficam em quantidade baixa, e que durante a puberdade ele aumenta. É a própria subida dele que faz com que a pessoa entre em puberdade
ADH (VASOPRESSINA)
Produzido no hipotálamo, liberado pela neuro-hipófise
Órgão alvo: Rim
Modula reabsorção de água
Estímulo: hiperosmolaridade
Ação direta na parede vascular
- É também chamado de vasopressina, porque uma de suas funções é agir como vasoconstrictor, elevando a PA.
- Sua outra função é diminuir a diurese, aumentando assim a reabsorção de água. Isso acontece quando o organismo percebe que o plasma esta hiperosmolar, necessitando de mais água para diluí-lo. 
Deficiência de Trofinas Hipofisárias
Isolada x Combinada (Hipopituitarismo) – isolada quando é apenas deficiência de um hormônio e combinada quando envolve mais de um hormônio deficiente, é chamado de hipopituitarismo. 
Se a deficência for de todos os hormônios, chama-se Panhipopituitarismo
Congênita x Adquirida – aqui se classifica de acordo com a ordem de aparecimento
Deficiências múltiplas são raras na infância
- quando se fala em deficiência isolada, ela é mais comum do que a combinada, que é rara. Dentre a deficiência isolada, a mais comum é a deficiência de GH
3 casos / 1.000.000 / ano
Mais freqüente: DGH
EUA: 1 / 3480 crianças
Mortalidade / morbidade - aumenta
Hipoglicemia, convulsões – lesão permanente do SNC
Stress – hipotensão, choque severo, morte
BE – consequências psicossociais
 Expectativa de vida - causas cardiovasculares
São alterações que tem que diagnosticar e tratar assim que possível
Causas Congênitas
Se a deficiência é de causa congenital, significa que provavemmente é uma alteração|mutaçãogenética
Na figura abaixo, tem os principais genes responsáveis pela formação|produção dos hormônios hipofisários. Então se há mutação em algum desses genes, provavelmente a pessoa vai ter uma deficiência congenital, ou seja, desde o nascimento.
Curiosidade: Itabaianinha, município do Sergipe, é a cidade com maior prevalência do mundo com deficiência de GH.
Herança dominante ou recessive – isso faz com que a idade de aparecimento seja variável. Ou seja, os sintomas podem aparecer ao nascimento ou mais tardiamente.
Início do quadro?
Deficiências manifestam-se em tempos diferentes
Malformações do SNC podem estar associadas – exame de imagem (Ressonância de Sela Turcica) pois pode ter alteração estrutural|anatomica da hipófise
Anencefalia, holoprosencefalia, fenda palatine
Imagem sem alterção, hipófise. Vê em cinza a adenohipofise, a mais clara neurohipofise e em cima a haste hipofisária.
Manifestações Clínicas do Hipopituitarismo Congênito
Manifestações clínicas em lactentes
Tem que pensar em hipopituitarismo, quando o lactente tem hipoglicemia (GH e cortisol são hiperglicemiantes) e hiponatremia devido ao cortisol. 
HIPOGLICEMIA
DGH com ou sem deficiência de ACTH (cortisol)
Sinais inespecíficos: apnéia, cianose, palidez, letargia, convulsões, tremores
População de risco: lactentes (que não são prematuros, PIG, nem GIG)
Grupo de risco: PIG e GIG fazem hipoglicemia. O premature e PIG fazem hipoglicemia porque sao muito pequenos e nao tem reserva de glucose e o GIG tem aumento de insulin e fazem hipoglicemia por isso. Se nao for PIG nem GIG, tem que pensar em hipopituitarismo.
Hipoglicemia recorrente e severa – lesão permanente do SNC
Resolve com reposição de GH e/ou cortisol 
Pesquisar em RN com hipoglicemia sem fator de risco (prematuridade, RCIU, filho de mãe diabética)
HIPONATREMIA ou choque
Deficiência de cortisol
- Manifestações clínicas do hipopituitarismo congenito:
Peso e comprimento normais
Apresentação pélvica
Micropênis 
DGH e/ou deficiência de Gns
Hiperbilirrubinemia prolongada (icterícia prolongada)
Direta ou Indireta
 Período neonatal complicado (difícil dar alta a esses bebes)
Sepse, apnéia inexplicada, hipotensão, instabilidade térmica
Defeitos de linha média, nistagmo
Esses bebes nascem com peso e comprimento normal, não nascem pequenos, mesmo tendo deficiência do GH, pois tal hormonio não é um fator de crescimento importante intra-utero. O hormonio responsável por esse crescimento fetal é a insulina. 
Esses bebes tem maiores chances de ter um parto complicado, apresentação pélvica
Uma vez apresentando defeitos de linha media aumentam a chance de ter outros defeitos de linha media. Como por exemplo um defeito hipofisário, fenda palatina, coração.
Causas adquiridas:
Se o paciente não nasceu com hipopituitarismo, ou seja, a hipofise funcinando com todos os hormonios mas em determinado momento da vida sua hipofise para de funcionar.
Tumores da região hipotálamo-hipofisária (Craniofaringioma)
Histologicamente benignos
Geograficamente malignos
Hipertensão intracraniana
Compressão do quiasma óptico
Sintomas dependem da localização e do crescimento do tumor
O maior importante é o craniofaringeoma. Ele é um tumor histologicamente benigno (não da metástases), mas é geograficamente maligno, pois o local onde ele esta crescendo é um local muito sensível, qualquer coisa que cresça ali irá causar destruição das estruturas ao redor.
A compressão do quisma leva a alterações visuais que é um dos sintomas mais precoces que o paciente irá apresentar. Referindo normalmente dor de cabeça, alterações visuais (deixando de enxergar bem).
 
Tumor crescendo logo acima da região hipofisária comprimindo estrutura. Além disso esse tumor prejudica a drenagem de liquor desse paciente, causando uma hidrocefalia, levando a hipertensão craniana e gerando dor de cabeça.
Irradiação da cabeça e pescoço (tratamento do turmor)
Síndrome de Sheehan : causa vascular (infarto)
Auto- imune (hiposifote)
Infecções SNC (meningite, encefalite)
TCE (principalmente em TCE graves)
Doenças infiltrativas : Histiocitose, Sarcoidose, … (atingindo principalmente a haste hipofisária)
Outras possibilidades, é não necessariamente o tumor gerar alguma alteração, e sim, o tratamento do mesmo, radioterapia, por exemplo.
Manifestações clínicas do hipopituitarismo adquirido:
Em criaças mais velhas, deve-se pesquisar sintomas especificos da falta de cada hormonio que ele possa ter.
GH – baixa estatura com velocidade de crescimento baixa
TSH – Hipotireoidismo central
Sintomas leves ou inexistentes
LH e FSH – Atraso puberal 
ACTH – Insuficiência adrenal 
Incapacidade de adaptação ao stress
Vômitos, desidratação, fadiga, choque, hiponatremia, hipoglicemia, morte
ADH – Diabetes Insipidus
Insuficiência adrenal - situação muito séria, podendo colocar o paciente em risco de vida.
Deficiencia de GH:
Paciente cresce mal, tem velocidade de crescimento baixa, podendo ter a fascie típica (fascies de querubim). Criterio clinico: Avaliar o padrão de crecimento.
Deficiencia de TSH:
Hipotireoidismo central: sintomas mais leves que o hipotireoidismo primário
A deficiencia de TSH leva a hipotiroidismo. Mas não é o hipotiroidismo primário, o defeito não esta na tireoide, está na hipofise. 
 Como difenciar o primario e secundário?
 - T3 e T4 estão igualmente baixos em ambas. Paciente com hipotiroidismo por definição tem T3 e T4 baixos.
- A diferença esta no nível de TSH deles. Quem tem um defeito primário da tireoide, tem o mesmo elevado. Quem faz o feedback negativo são T3 e T4, se eles estão baixos a hipófise vai tender a produzir mais TSH, com objetivo de estimular essa produção.
- Já se o defeito esta na hipófise, o TSH desse paciente esta baixo. (possui T3 e T4 abaixo) – hipotireoidismo central
Deficiencia de Gonadotrofinas:
Atraso puberal
Ausência de características sexuais após:
13 anos na menina ou ausência de menarca aos 16 anos
14 anos no menino
Puberdade > 5 anos de evolução
Paciente não vai entar em puberdade. 
Deficiencia de ACTH: deficiencia mais importante!!!!!! Pois pode matar.
Insuficiência adrenal: CORTISOL
EMERGÊNCIA - vômitos, desidratação, hiponatremia, fadiga,choque, incapacidade de adaptação ao stress
Não aguenta passar pelo stress (cirurgia, trauma) – incapacidade do corpo de produzir cortisol.
Deficiencia de ADH:
Incapacidade de concentrar a urina: DIABETES INSIPIDUS
Poliúria, polidipsia
Hipernatremia + urina pouco concentrada
Poliuria e polidpsia - Outro diagnóstico que evolui com esses sintomas: diabetes mellitus.
Diabetes insipitus é diferente do diabetes mellitus. Mellitus significa urina doce (perde glicose). Quando o médico provava a urina do paciente sentia doce, pois ele perdia glicose (glicosúria), no caso da diabetes insipitus a urina não é doce. O problema desse paciente não é a hiperglicemia, e sim, tem haver com a capacidade do rim de reabsorver água (ou seja a incapacidade de concentrar a urina, perdendo assim muita água pela mesma (gerando a poliúria). Essa poliuria faz com que a osmolaidade plasmática fique alta. Essa hiperosmolaridade faz o hipotálamo sinalizar o mecanismo de sede. 
	Paciente tem hipernatremia com uma urina muito pouco concentrada, ou seja , a urina perde muita água e não consegue excretar o sódio.
Investigação:
Deficiencia de GH:
	Diagnostico bem dificil, sendo necessaries testes provocativos para analizar a secrecao de GH.
Deficiencia de TSH:
Sintomas discretos de hipotireoidismo
Diagnóstico pela dosagem de TSH e T4 livre
Deficiencia de LH e FSH:
Diagnóstico difícil até a idade de puberdade
Atraso puberal
Menina > 13 anos sem sinais puberais
Menino > 14 anos sem sinais puberais
Deficiencia de ACTH: Mais importante, pois pode salvar a vida do paciente!!
Insuficiência adrenal : é uma das poucas emergências em endocrinologia
Regulação das funções vitais em situações de stress
Diagnóstico precoce é imprescindívelCortisol sérico matinal (<5 mcg/dL) 
Testes de estímulo: ACTH (cortrosina) ou Insulina
Tem que ser o cortisol as 8h, pois é o momento que se produz mais cortisol, devido ao ciclo circadiano. Se tiver abaixo de 5 é sinal que tem insuficiencia adrenal.
Se houver dúvidas sobre o diagnóstico parte-se para o teste de estímulo como se faz com o GH, só que o estimulo nesse caso pode ser o ACTH. 
Deficiencia de ADH:
Poliúria, polidipsia
Hipernatremia
Osmolaridade urinária baixa (incapacidade de concentrar a urina)
Diagnóstico : Osm plasm ; Osm urin 
Teste de Privação Hídrica
Assim como o diabetes insipitus, pode haver o dignostico fácil (clínico), se o paciente tiver polúria e polidpsia, sódio alto e osmolaridade urinaria baixa, ja tem diagnóstico.
Porém em situações em que esta na dúvida se há de fato a doença, faz-se também um teste provocativo pra esse paciente, que é o teste de privação hídrica (paciente é privado de ingestão de água durante algumas horas, sua urina depois de um tempo não estará concentrada e o individuo continuará urinando muito).
Avaliação de imagem:
Se o paciente tem uma doença considerada congénita, esse paciente pode ter uma alteração anatómica que corrobore seu diaginostico. 
RNM
 
- Sela Turca na imagem.
O paciente da imagem A apresenta uma hipoplasia da adenohipofise (que não pode ser visualizada na imagem). Doença congênita. 
- A imagem C está em um corte onde a sela turcida não pode ser visualizada. A seta indica de fato a haste hipofisária seccionada (traumatismo crânio cefálico (TCE)). Doença adquirida.
Adenohipófise hipoplásica
Sela vazia
Neurohipófise ectópica
Síndrome de defeito de linha média
Secção de haste
Hidrocefalia, anormalidades vasculares, etc
Tumor cerebral
Craniofaringioma – erosão da sela,calcificação supraselar, componente misto
Tratamento:
Reposição Hormonal
GH
Levotiroxina
Corticóide
Esteróides Sexuais
Desmopressina
Deve-se identificar quais são as deficiencias do paciente para poder saber quais hormonios serao respostos.
Reposição de GH:
Paciente com baixa estatura com velocidade de crescimento baixa, mas quando o hormonio é respoto ele acelera e recupera a estatura. Não vai ser um adulto alto, porem vai ter uma estatura aceitavel.
Hipotiroidismo:
- O tratamento para central ou para primária é a mesmo,dar o produto final, o hormonio tireoideano.
Levotiroxina – comprimido, pela manhã, em jejum (análogo sintético da tireoxina (T4)).
Dose: 50µg/m²/dia VO ou
De acordo com a idade 
< 6 meses: 3–5 mg/Kg/dia
6 – 12 meses: 2,5-4 mg/Kg/dia
1 a 5 anos: 2-3 mg/Kg/dia
5 a 12 anos: 1,5–2,5 mg/Kg/dia
 de 12 anos: 0,5–1,5 mg/Kg/dia
*Metade da dose utilizada para tratamento do hipotireoidismo primário
Como o paciente com hipotireoidismo central em geral, tem um quadro mais leve que o hipotireoidismo primário, as doses usadas para tratamento, em geral, são doses mais baixas.
ACTH:
Reposição de Glicocorticóide (deve ser a primeira a ser tratada)
Primeira deficiência a ser tratada
Hidrocortisona VO - 10 a 15 mg/m²/dia, 2-3x/dia
Prednisona – 2,5 a 5 mg/m²/dia
Prednisolona – 2 a 3 mg/m²/dia
Stress, infecção e cirurgia 
 dose 2-3x, até 100 mg/m²
Situações de emergência, vômitos
Hidrocortisona IV
Cartão de identificação
Há vários tipos de corticoides, cada um tem sua dose especifica. Deve –se saber qual usar para saber a dose certa de cada um. Essa deficiencia deve ser a primeira a ser tratada, pois é a de maior urgencia para o paciente. 
Stress, infecção, cirurgia seriam situações onde se produziria mais cortisol, se ele ja esta em uso de corticoide, é sabido que ao passar por essas situações deve-se aumentar a dose dele, dobrando ou triplicando a dose habitual.
Esses pacientes devem fazer uso de corticoide para sempre. Apesar do uso prolongado do mesmo, se usado na dose certa,não gera sindrome de Cushing, pois esta repondo o corticoide que o individuo não esta produzindo, esta apenas substituindo o glicocorticoide endogeno.
Cartão de identifiçação se faz necessário.
FSH e LH:
Indução da Puberdade
Meninos: 13 anos, IO < 14 anos
Meninas: 11 anos, IO < 12 anos
Desejo do paciente
Testosterona nos meninos
Estradiol nas meninas
A partir de uma idade considerada compatível com a puberdade e se for desejo do paciente se faz a reposição.
ADH:
Desmopressina (dDAVP) – (analogo a vasopressina)
Melhora dos sintomas
Melhora da qualidade de vida
Vias de administração 
Oral, venosa, intra-nasal, spray
Risco de intoxicação hídrica
Diminui a poliuria e polidpsia. 
A desvantagem é que esse paciente esta acostumado a beber agua o tempo todo, se der dDAVP, se ele continuar bebendo agua, ele vai parar urinar, pois ele diminui a diurese e continua ingerindo agua, podendo ficar edemaciado por conta disso. 
Esse paciente deve então diminui a ingesta hidrica (ele vai ter menos sede, porem o costume faz com que ele ingira muita agua).
Caso clinico: 
Paciente de 4 anos de idade, tem baixa estatura importante e velocidade de crescimento diminuída. O diagnostico de deficiencia de GH foi confirmado atraves dos testes provocativos que não tiveram resposta adequada.
A RNM de sela turca mostrou que paciente apresenta adeno-hipofise de dimensões reduzidas e neuro-hipofise ectópica.
O paciente pode apresentar outras deficiencias de hormonios hipofisários?
Sim, pois ele tem alteração anatómica e paciente com hipopituitarismo as deficiências diferentes podem aparecer em tempos diferentes.
Exames solicitados e respectivos resultados:
Cortisol basal 4,3 mg/dl
TSH 0,7 (0,4 – 4,2)
T4 livre
Investigação para DI sem alterações (avaliação clínica a partir dos sintomas, osmolaridade plasmática e urinaria, a partir de dosagem de sódio se não, faz-se o teste de privação hídrica.)
Não da pra investigar atraso puberal, pois o paciente tem apenas 4 anos de idade.
- HIPOPITUITARISMO (deficiência de ACTH, junto com a deficiência de GH, caracterizam hipopituitarismo).
Função tireoideana:
- TSH normal 
- T4 livre baixo
Esperado: T4 livre baixo e TSH baixo. 
- Esse paciente tem hipotiroiudismo?
Sim, ele tem T3 e T4 baixo. 
- Qual a causa do hipotiroidismo?
Central
Pelo sistema de feedback quando se esta diante de um T4 livre baixo a resposta normal do TSH é aumentar. Qualquer TSH que não seja alto, é um TSH baixo. Nesse caso um TSH normal, é inapropriadamente normal, pois ele deveria estar alto.