1.Sebenta

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FARMACOCINÉTICA: dinâmica da Absorção, Distribuição e Eliminação das drogas
 (1) Como fármaco atinge os seus alvos?
 (2) Como passa barreiras para ser distribuído (para atingir alvo)?
Absorção de Fármacos
É determinada pela:	1.1. capacidade do fármaco atravessar membranas biológicas
1.2. Via de administração utilizada
As barreiras são diferentes para as diferentes vias utilizadas. Ex.: Via oral 
mucosas são as barreiras a ultrapassar.
Fármaco para ser absorvido passa as tais barreiras (mucosas, pele, etc.) e chega à corrente sanguínea, permanecendo no estado livre. Mais tarde é metabolizado no fígado para ser excretado.
Maior parte dos fármacos são lipofilicos para conseguirem atravessar as membranas. Metabolização no fígado visa torná-los mais hidrofílicos para poderem ser excretados na urina.
	Metabolitos podem ser: inactivos, tóxicos, com igual actividade; menor actividade, actividade superior (pró-farmacos), ou farmacologicamente diferente.
Geralmente são compostos menos activos.
Antes de serem excretados, os fármacos têm que ter acção num órgão alvo. No plasma podem ser transportados ligando-se a proteínas plasmáticas (Albumina) ou aos eritrócitos.
Nota: Fármaco quando está ligado à proteína plasmática é inactivo.
Quanto maior a afinidade do fármaco para as proteínas plasmáticas, maior o tempo que permanece em circulação.
Existem órgãos aos quais o fármaco se liga ao receptor, produzindo o seu efeito, mas também existem órgãos/tecidos aos quais o fármaco (se for muito lipofilicos) se liga, permanece ligado muito mais tempo, e não produz qualquer efeito. Esses tecidos são o tecido adiposo e o músculo esquelético. O fármaco dissocia-se e vai passando destes tecidos para a circulação quando a concentração de fármaco em circulação é baixa.
ACÇÃO DOS FÁRMACOS NOS SEUS RECEPTORES
O efeito farmacológico pode ser desencadeado pelo fármaco de diversas formas, o fármaco pode:
Ligar-se ao receptor de membrana
Passar a membrana e ligar-se a receptores intracelulares
Ter acção no metabolismo actuando em enzimas
Actuar no SNC a nível dos neurotransmissores inibindo ou promovendo a sua libertação/ acção.
Actuar nos transportadores: activam ou inibem transporte de diferentes substância.
BIOTRANSPORTE (acetato)
Passagem de um soluto de um lado para o outro de uma barreira biológica em que o soluto se apresenta na mesma conformação e estrutura dos dois lados.
É efectuado por diversos mecanismos:
Difusão Passiva
Filtração
Difusão facilitada
Transporte activo
Fagocitose e Pinocitose
Difusão passiva:
Passagem de pequenas moléculas não ionizáveis
Favor do gradiente de concentração
Não há gasto de energia
Não saturável
Pouco sensível à temperatura
Não é inibido por outras substâncias
Depende de dois factores:
 Lipossolubilidade da partícula a transportar
Expressa pelo coeficiente de partilha azeite/água:
 Coeficiente de partilha =>  solubilidade do fármaco.
Exemplo:
	coef. Part.
	Barbital
	1
	Secobarbital
	52
	Tiopental
	580
coef. Part.
600
400
200
0
Barbital
Secob
TiopentalAbsorção do fármaco ao fim de uma hora
Tiopental tem maior taxa de absorção
Quanto maior lipossolubilidade do fármaco (qt > cadeia carbonada) mais facilmente é transportado;
Quanto maior hidrossolubilidade mais dificilmente é transportado
 Grau de Ionização
Quanto mais ionizado estiver o fármaco mais dificilmente é transportado.
Grau de ionização depende do pKa do fármaco
pKa: pH no qual uma substância se encontra, 50% sob forma ionizada e 50% sob forma não ionizada.
pH determina absorção de um fármaco.
Fármaco sob forma não ionizada tem grande probabilidade de passar a barreira. pH – pKa = log ([A] / [HA])	=> para Fármaco ácido
pH – pKa = log ([B] /[BH+] )	=> para Fármaco básico
{permitem calcular grau de ionização de um determinado fármaco. Assim consegue- se saber se uma substância para um pH fixo, está ou não ionizada (consegue ou n atravessar barreira)}
Podemos saber se certos fármacos são, por exemplo, mais absorvidos no estômago ou no intestino.
Exemplo1: Administra-se Fármaco que é um ácido fraco de pKa = 6, será fácil ou dificilmente absorvido ao nível do estômago(pH 1)?
6 = log ( [A ] / [HA] )  [A ] / [HA] = 10-5 = 0,00001 partículas ionizadas. (Quantidade de fármaco na forma ionizada é muito pequena  fármaco facilmente
atravessa mucosa do estômago)
=> Se não fosse absorvido no estômago, passava ao intestino e aí faziam-se novos cálculos com o valor do pH do intestino.
 pH => fármaco não dissociado => Absorção
Exemplo2: (acetato da experiência da estricnina)
A estricnina provoca efeitos tóxicos crescentes com o aumento da dose absorvida pelos respectivos animais. Sabendo que quanto maior for o pH (+ alcalino) do estômago dos animais, maior a quantidade de estricnina se encontra sob forma não ionizada. Como consequência, animais apresentam tempos de sobrevivência menores já que absorvem maiores quantidades do fármaco , a nível gástrico.
Em termos farmacológicos diminui-se a intoxicação causada por certos fármacos, aumentando o seu grau de ionização, já que se impede a absorção dos mesmos.
Transporte activo:
Contra gradiente de concentração
Requer gasto de energia
Sensível a variações de temperatura
Selectivo
Necessárias moléculas transportadoras
Saturável
fármacos conseguem alterá-lo podendo ser bloqueado ou activado.
Difusão facilitada:
Favor do gradiente de concentração
Sem gasto de energia
Requer moléculas transportadoras
Fagocitose
Transporta partículas de maiores dimensões
Pinocitose
Transporta partículas de menores dimensões
Endocitose
Fármaco liga-se ao receptor, receptor é incorporado na própria vesícula e é interiorizado para dentro da célula.
Acontece em fármacos pouco lipofilicos
Fármaco no interior da célula é transportado em vesículas até ao órgão alvo interno.
2. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
 Entérica – utiliza aparelho digestivo:
Oral
Sublingual
rectal
 Parentérica
Intravenosa (é controlada, feita por pessoal especializado)
Subcutânea
Inalatória
Intramuscular
Tópica
intra-arterial
Genital
Mucosas
Intra-ósseas
Intra-peritonial
intra-tectal (directa/ para LCR)
Escolha da via pelo qual um agente terapêutico deve ser administrado depende de vários factores:
Rapidez requerida do efeito terapêutico: caso de urgência  pariental via parentérica.
Características do fármaco. Ex: existem fármacos que ao serem ingeridos sofrem alterações no estômago, por acção de enzimas ou bactérias, devidos ao pH demasiado baixo: outros que sofrem efeito 1ª passagem que pode alterar a sua actividade; Outros fármacos que são pró-farmacos que apenas se tornam activos após sofrerem efeito de 1ª passagem no fígado.
Características físico-químicas do fármaco
Adesão à terapêutica. Ex: ingestão oral é o método mais comum por ser mais fácil, económico e seguro.
Via tópica: Absorção dá-se ao nível da pele e pulmões. Local de acção não é necessariamente o local de aplicação; ≠ Efeito tópico: actua na pele.
Via Inalatória - Fármaco é inalado e para passar para a corrente sanguínea tem que atravessar o epitélio dos brônquios e para tal este tem de ser permeável ao fármaco. Este deve ser lipossolúvel e as partículas devem ter as dimensões adequadas para que atinjam os alvéolos  corrente sanguínea  órgão alvo.
É importante o tamanho da partícula (tamanho com que o fármaco é administrado), que permite atingir diferentes locais de acção:
Partículas de maiores dimensões => acção na cavidade faríngea
Partículas de dimensões intermédia => acção na traqueia e brônquios
Partículas de menores dimensões => acção nos brônquios e no caso de ser lipossolúvel pode atingir o sangue.
Via Oral: é a mais utilizada; existem várias formulações: xaropes, emulsões, suspensões, comprimidos, cápsulas, etc.), possuem temos de acção variados e são empregues em função dos mesmos:
Cápsulas são de rápida absorção no estômago
Cápsulas de fármacos revestidossão mais lentamente absorvidos
O tipo de formulação pode também ser empregue para promover uma absorção ou a nível estomacal ou intestinal (são revestidos p n serem alterados quer pela flora, pH ou enzimas gástricas.
Efeito de 1ª passagem
É evidenciado na administração oral, porque por esta via, todo o fármaco irá passar no fígado.
Fármaco chega ao estômago e ao intestino. Passa para corrente sanguínea e é conduzido pelo sistema porta (sangue que entra e que sai é venoso) e artéria hepática até ao fígado.
No fígado em contacto com os hepatócitos é metabolizado (1ªpassagem), tornando-se mais hidrófilo e geralmente menos activo.
Biodisponibilidade
Relacionado com o facto do fígado metabolizar o fármaco e só parte do fármaco ficar disponível para actuar.
BD = 1 => fármaco não é metabolizado após 1ª passagem, está 100% disponível. Quanto maior for a actividade enzimática menor a biodisponibilidade...
Factores que condicionam a absorção do fármaco (ver acetato):
Área de contacto:
Drogas absorvidas rapidamente em grandes áreas superficiais como o epitélio alveolar e a mucosa intestinal.
Espessura da membrana
Vascularização da superfície de absorção:
Maior fluxo sanguíneo aumenta absorção do fármaco.
Tempo de contacto
Intimidade do contacto/fluxo de sangue (ex.: esfregar um creme na pele)
Concentração do fármaco
Influência a velocidade de absorção:  [ ] são + rapida/ absorvidas
Solubilidade do fármaco
Drogas administradas em solução aquosa são mais rapidamente absorvidas já que se misturam mais rapidamente com a fase aquosa do local de absorção.
Distribuição do Fármaco
Após ter sido absorvida ou injectada na corrente sanguínea, a droga pode ser distribuída para os líquidos intersticial e celular:
Plasma => Tecido intersticial => interior celular (se fôr suficientemente lipossolúvel).
2.1) Factores que condicionam a distribuição dos fármacos aos tecidos:
Características físico-químicas do fármaco
Débito Cardíaco
Fluxo Sanguíneo (Irrigação do local)
Peso corporal do indivíduo
Idade
Proteínas plasmáticas e tecidulares
Ligação aos eritrócitos
Ligação ao tecido adiposo
Ligação aos sais de cálcio
Barreiras
pH dos meios
Relativamente ao fluxo sanguíneo: É maior:
Rim; (o que tem mais fluxo sanguíneo) Cérebro;
Coração
Fígado (+ importante porque é aqui que vai haver a metabolização, reciclagem e predisposição do fármaco).
É menor:	Músculo (principalmente o esquelético; em repouso).
Pele
Tecido adiposo
Tecido conectivo (tecido dos ligamentos, tendões, etc.)
Nota: Pressão arterial normal é 120 diastólica e 80 a diastólica. Pressão média de 100.
Pressão venosa normal (tem de ser muito mais baixa); se pressão à entrada dos capilares, é cerca de 21 esta vai ter que ser ainda mais baixa; é entre 3-5 com excepção da veia porta, à volta de 9 (numa cirrose passa para os 17).
As taxas de fluxo sanguíneo determinam a quantidade máxima de droga por minuto que pode ser libertada para órgãos e tecidos específicos em determinadas concentrações plasmática da droga. Tecidos mais irrigados podem receber grandes quantidades de droga, desde que esta possa atravessar as membranas ou outras barreiras presentes entre o plasma e o tecido. Em tecidos menos irrigados a libertação da mesma é mais lenta, podendo a concentração nestes tecidos ir aumentando muito tempo depois que a mm no plasma começa a diminuir; Fármaco pode chegar a acumular neste tecidos constituindo locais de perda, i.e., reservatórios do respectivo fármaco que prolongam a sua acção nesse local ou em local distante atingido através da circulação.
(Acetato de um Homem : Barreiras )
Outro factor que influi decisivamente na distribuição são as barreiras fisiológicas a esta distribuição.
As principais barreiras no organismo:
-- Barreira hemato-encefálica  células têm tight junctions ou junções de oclusão, não existem vesículas de Pinocitose e fendas intercelulares. Facto que restringe fortemente a travessia da membrana e á agravado pela disposição das células gliais pericapilares que recobrem a superfície. Assim ao invés da passagem fácil pelas fendas intercelulares como no resto do organismo, os Fármacos terão de atravessar as células capilares e também através das células gliais.
Protege o SNC de efeitos tóxicos de compostos tóxicos.
Não esquecer que esta não é absoluta. Pode ser ultrapassada quando concentração de fármaco for elevada, e também pode ser modificada (Patologias).
-- Barreiras do Fígado  Situação especial: apresentação muito fenestrado permitindo o seu papel na desintoxicação e facilitação na excreção, já que possibilita a penetração dos fármacos e facilita o contacto destes com os hepatócitos. As fenestrações existentes entre as células endoteliais permitem que os solutos se movam por difusão passiva. (Fig.). Sangue chega à Porta e à artéria hepática, junta-se e vai ser drenado nos
sinusóides que possuem as fenestras que vai permitir um maior contacto. Entre os fármacos e a membrana do hepatócito existe um espaço de Disse; fenestras permitem passagem para espaço existindo um maior contacto.
-- Barreiras do Coração  pouco fenestrado, permitindo entradas de poucas substâncias.
Outro Factor que pode limitar a distribuição do fármaco é a possibilidade de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. Quando o fármaco se liga tem uma menor distribuição do que se estiver no seu estado livre.
Albumina liga-se predominante a ácidos fracos.
 1-glicoproteínas às bases fracas.
Fig.: dois fármacos diferentes:
1º Caso: Concentração plasmática inicial é muito elevada => eliminação é mais rápida.
2º Caso: Fármaco que se liga mais às proteínas plasmáticas permanece mais tempo em circulação. Menos fármaco sofre biotransformação (menor metabolização no fígado) logo menos fármaco se torna hidrossolúvel para ser excretado.
Então: 1º Caso favorece biotransformação e 2º caso prolonga-se o tempo que o Fármaco permanece no plasma.
A fracção ligada é incapaz de atravessar facilmente a parede capilar e condiciona as concentrações tecidulares atingidas na situação de equilíbrio (eq entre fármaco livre e ligado), não podendo ser excretada ou metabolizada, ao mesmo tempo que é farmacologicamente inactiva. (isto é verdade para valores muito elevados de ligação: superior 75%). Assim a ligação deve ser instável e reversível para que posteriormente possa ocorrer libertação do fármaco.
A ligação retarda os processos de biotransformação e eliminação do fármaco e consequentemente faz com que ele se mantenha mais tempo no organismo, i. e., aumenta tempo de semiviva.
Portanto, ao ligar-se às proteínas Fármaco fica inactivo uma vez que não se pode ligar ao receptor, no entanto, a maior parte dos fármacos tem maior afinidade para o receptor e ao chegarem aos órgãos alvo dá-se a dissociação.
Por esta razão se Fármaco for administrado por via oral, em vez de intramuscular (em q é directamente direccionado para o órgão alvo) a ligação às proteínas é mais intensa e como tal o fármaco é libertado mais lentamente o que prolonga a sua acção.
Convém ainda salientar as situações Patológicas. Em certas patologias a afinidade fármaco/ proteína é demasiado elevada, o tempo de semivida deste pode ser gradualmente aumentado, como tal há que proceder-se a acertos na dosagem
O pH condiciona absorção destes fármacos, no entanto como a diferença de pH entre os líquidos é pequena (7,0 e 7,4), este factor pode resultar apenas num gradiente de concentração relativamente pequeno da droga através da membrana plasmática. Assim:
=>Bases fracas na forma não ionizada concentram-se leve/ no interior das células; (meio extracelular pH > pKa  fármaco não protonado, passa p interior e fica protonado)
=>Ácidos fracos na forma não ionizada concentram-se ligeiramente nos líquidos extracelulares ( pH < pKa  forma protonada, não consegue passar para o interior)
No entanto se se verificar uma variação considerável do pH intracelular esta pode manifestar-se em alterações da ligação, biotransformação e excreção dofármaco.
NOTA: Se ocorrer acidose metabólica (patologia), um fármaco ácido fraco fica na forma não protonada e passa para o interior das células mais do que o habitual. A base deixa de passar.
Duas áreas de importância especial no que diz respeito à distribuição dos fármacos são o cérebro e o feto.
2.1.1) Distribuição Do Fármaco Ao Cérebro. É condicionada:
 Fluxo sanguíneo bombeado do coração que atinge o cérebro;
 Capacidade de difusão do fármaco através da barreira hematoencefálica;
2.1.1.2) Como já se disse atrás, o cérebro está bem protegido, os capilares cerebrais são extremamente coesos. A passagem é feita pela barreira hemato-encefálica, ou por mecanismos de transporte específicos no caso de baixa solubilidade ou devido ao seu tamanho (ex.: glicose, aa, etc). Para atravessar a barreira hemato-encefálica necessita de ser lipossolúvel e/ou de existirem receptores específicos para si a nível da barreira.
Ex: Atropina (parassimpaticolítico), muito lipossolúvel e como tal para além de penetrar com facilidade os capilares periféricos pode fazê-lo a nível central o que pode trazer efeitos secundários; se queremos efeitos restritos ao intestino, tornamo-la hidrossolúvel. Outro exemplo: penicilinas são hidrossolúveis, não atravessam a membrana.
Isto restringe quantidades de fármacos disponíveis para tratamento de distúrbios cerebrais, mas simultaneamente protege o SNC dos efeitos toxicológicos de compostos estranhos.
Então: o Fármaco atinge SNC de duas maneiras: passando a barreira ou pelo LCR. Em resultado da grande dificuldade existente na passagem da barreira hemato-encefálica por certas drogas, existem alternativas: Via intra-raquidiana, através de injecção intratetal no espaço subaracnóide e no LCR, ou substituição do fármaco por um semelhante que passe a barreira.
Factores que influenciam passam ao cérebro: Barreia hemato-encefálica e o fluxo sanguíneo.
2.1.2) Acesso do fármaco ao Feto
Placenta não é uma barreira estanque às drogas. Feto está exposto a todas as drogas ingeridas pela mãe, facto que lhe pode provocar anomalias congénitas. Passagem é feita por difusão passiva, transporte activo ou Pinocitose. As drogas lipossolúveis não ionizáveis penetram facilmente no sangue fetal a partir da circulação materna; drogas no
seu estado mais ionizado ou baixa lipossolubilidade apresentam penetração mínima. Aquando da administração da Droga à mãe demora cerca de meia hora a atingir corrente sanguínea fecal.(facto a ter em conta aquando da administração de um analgésico imediatamente antes do parto).
Assim na fase de distribuição há passagem do fármaco do sangue para os tecidos, de acordo com a irrigação de cada tecido, os gradientes de concentração, as barreiras biológicas que se opõe a essa passagem e características físico-químicas do fármaco, na fase subsequente verifica-se um ciclo de certo modo inverso:
Redistribuição
É um mecanismo de inactivação. Consiste na persistência do fármaco no organismo em locais não reactivos (tecido adiposo e músculo esquelético) que inicialmente não o continham enquanto que no cérebro e em algumas vísceras, que inicialmente apresentavam concentrações elevadas (devido à intensa lipofilia e irrigação dos mesmos), já não existem concentrações activas. Fármaco cessa sua actuação não em consequência de fenómenos de metabolização ou excreção (maioria dos fármacos) mas porque foi distribuído para tecidos desprovidos de estruturas para ele efectoras.
Primeiro há eliminação do fármaco livre (não administrado ao tecido adiposo), diminuindo a sua concentração no sangue, altera-se gradiente e começa a haver passagem de fármaco do tecido adiposo para o plasma.
Acontece quando uma droga, altamente lipossolúvel que actua no cérebro ou sistema cardiovascular, é administrada rapidamente por injecção intravenosa ou por inalação. Ex: Tiobarbitúricos.
Excreção
Fármacos e seus metabolitos são eliminados por várias vias:
 Via renal (maioria): Filtração glomerular e secreção tubular
 Fezes (maioria)
 Pulmonar (respiração)
 Secreção Láctea
 Lágrimas e suor
O Fármaco lipofílico é facilmente absorvido, mas dificilmente excretado: tem de ser metabolizado no fígado para torná-lo mais hidrossolúvel:
Biotransformação
Historicamente era vista como uma desintoxicação, o fígado servia para purificar os fluidos. Hoje em dia serve para reduzir lipossolubilidade, facilitando excreção, e alterar actividade biológica fazendo com que o fármaco se torne menos activo (excepto pró- farmacos). As Ferramentas do processo são as enzimas hepáticas (Citocromo P450)
O Objectivo em termos de actividade dos fármacos é transformá-los em metabolitos menos activos. No entanto isto nem sempre acontece, os metabolitos, podem ter menos, igual ou maior actividade. Têm é que ser sempre mais hidrossolúveis.
Os pró-farmacos são compostos inactivos (derivados mais lipofilicos que o composto original  melhor travessia das membranas) para se protegerem em relação à degradação ao nível do estômago (ácido), que só após metabolização hepática se transformam em activos e com possibilidade de acção terapêutica no organismo.
Para além do fígado existem outros que promovem a Biotransformação: Intestino, Rins, pulmão, plasma, cérebro. Mas o fígado é o lugar de excelência não apenas pela diversidade enzimática como pela importância quantitativa resultante da sua massa.
A metabolização é feita por enzimas que existem no R.E.R e que são induzíveis. Existem duas maneiras delas promoverem a Biotransformação:
Fase comum de hidroxilação (adição de OH ao anel benzénico tornando composto mais solúvel).
Fenómenos associados à conjugação dos fármacos.
Fármaco chega ao fígado e sofre conjugação. Fármacos geralmente com P.M elevado, sofrem conjugação com outra substância (pode ser o sulfato, o metil ou o acetil) e são transferidos para o ciclo enterohepático (Vias biliares  intestino
 clivagem  rectal ou reabsorção para o fígado); e os de baixo peso molecular volta para a circulação.
Assim após metabolização, o fármaco pode ser directamente excretado para a corrente sanguínea (suficientemente hidrossolúvel), ou pode sofrer conjugação (p. e., com ácido glucorónico) e daí parte vai para a circulação sanguínea e outra para as vias biliares.
Exemplo de fármacos que sofrem metabolização:
Paratião  metabolito é agente tóxico usado como insecticida
Malatião  mais inactivo, sofre rápida metabolização (oxidação) e passa a activo. Pode também tornar-se noutro metabolito activo através de uma hidrólise única.
Codeína após metabolização torna-se num potente analgésico, opiáceo. É considerado um profármaco.
Fenilbutazona  originam-se dois metabolitos com efeitos terapêuticos distintos entre si e do fármaco original: Efeito anti-reumatismal; efeito uricosúrico (promove degradação do ácido úrico).
Assim, parte dos fármacos é excretada por via renal e outra parte por via fecal.
VIA RENAL (urinária)
Fármaco chega ao glomérulo pela artéria renal. Fármacos de baixo peso molecular sofrem filtração glomerular, sendo que uma parte é reabsorvida e outra excretada, os outros que não conseguem (moléculas carregadas) necessitam de transportadores para a excreção renal.(secreção activa)
Tal como o tamanho o grau de ionização é outro factor importante; um fármaco na forma não ionizada tem mais facilidade em ser reabsorvido. Assim a intensidade de
absorção de certos fármacos está intimamente ligada com o pH do filtrado glomerular. É por isso que neste processo de reabsorção se pode “jogar” com o pH da urina consoante se queira que este seja mais ou menos excretado.
Exemplo:
 pH urina = 7 e fármaco com pKa = 7: 50% está na forma ionizada (logo não consegue passar –mais hidrofilico) e 50% é absorvido por difusão através de um gradiente.
 pH urina = 7 e fármaco com pKa = 7,5: há mais fármaco na forma ionizada logo mais fica retido. Se for 40% ionizado e 20% não ionizado, só 20% passa através de gradiente de concentração.
 pH urina = 7 e fármaco com pKa = 6,5:Inverte-se a situação, vai ser maior a quantidade reabsorvida.
Resumindo:
Fármaco muito hidrossolúvel (muito ionizado) é rapidamente excretado (não é reabsorvido)
Fármaco muito lipofílico que não é metabolizado tem facilidade em ser reabsorvido logo não é eliminado fica retido no organismo indefinidamente
--Fármaco lipofílico que sofre metabolização lenta é excretado lentamente (parte excretado, outra parte volta à circulação).
--Fármaco lipofílico que sofre metabolização rápida (raro)é excretado rápidamente ( 50% dele sai logo. Ex: propanolol).
Biodisponibilidade
Quantidade de fármaco disponível na circulação sistémica (depois de metabolizado) na sua forma activa (original)
Via IV tem disponibilidade 100%; para outras vias deve-se ter em conta a metabolização
Bioequivalência
Relação entre biodisponibilidade de dois fármacos que estruturalmente são iguais e usados para o mesmo fim.
Introdução à Biofarmácia:
Em termos de farmacocinética estuda-se o perfil do fármaco; tempo que é absorvido, etc. A relação da sua concentração através do tempo em que importa considerar a cinética que rege as trocas de fármacos através das interfaces das concentrações.
Parâmetros primários:
Volume de distribuição (Vd)
Vd = quantidade de fármaco ingerida / concentração plasmática de Fármaco
É uma medida do espaço aparente no organismo disponível para conter o fármaco.
Exemplo1: (Acetato da Banheira) Exemplo2: (outro acetato)
Digoxina (muito lipofilica)
Administrada a indivíduo normal: Vd=645L e Vtotal de água= 42L; quer dizer que a maior parte do fármaco se localiza intracelularmente, ou no líquido intersticial ou nos adipócitos.
Administrada a indivíduo com insuficiência cardíaca: [ ]plasmática = 1 mg/ml e VD = 500 logo há menos afinidade que no caso na anterior. A distribuição do fármaco nos tecidos é, portanto, menor existindo fármaco no plasma; logo diminui-se a dose do fármaco.
Varfarina
Fármaco com elevada afinidade para as proteínas plasmáticas pelo que o Vd é baixo e é semelhante ao volume plasmático. Neste caso Vd= 9 L
Se o Vd é grande e fizermos a contagem com as proteínas, então o fármaco está pouco ligado às proteínas, caso contrário a concentração seria elevada e o Vd pequeno.
Volume de distribuição varia com:
Sexo (≠ s distribuições dos tecidos adiposos)
Idade (tecido adiposo vai-se alterando)
Patologias (alteração do fluxo sanguíneo)
Ligação às proteínas
Ligação a outros tecidos
Aclaramento ou Clearance
Capacidade de um órganismo eliminar determinado fármaco
Existem clearences diferentes devido à diferente capacidade de drenagem do sistema. Ex: “Banheira”
Cl = velocidade de eliminação/ [ ] do fármaco ( ml/ h ou min)
Clearence Total: soma das clearences
Cl sistémica = Cl renal + Cl hepática + Cl outros
Factores que influenciam a Clearance:
Insuficiência Renal (menor Clearance   dose ou  fr)
Fluxo sanguíneo de cada Órgão (principalmente hepático e Renal)
Outros locais de Clearance (menor importância):
Pulmões
Glândulas Salivares e sudoríparas
Cálculo da quantidade de fármaco extraída CL= Q  (CA – Cv) / CA
Q = Fluxo sanguíneo
CA= [F] arterial; entrou no órgão Cv = [ ]venosa; Sai do órgão
Quando esta Clearance é total, a extracção é 1 => fármaco foi todo metabolizado. Isto permite calcular a biodisponibilidade do fármaco:
BD = 1- Extracção Hepática
Se BD = 1  Não houve extracção hepática
Se BD = 0  Nenhuma parte do fármaco administrado chegou à corrente sanguínea uma vez que foi tudo extraído pelo fígado.
Nota: Depois da extracção é importante saber a quantidade de fármaco que fica em circulação, com intuito de se manter uma concentração plasmática óptima do fármaco. A frequência de administração deve ser de forma a que se atinja um plateau constante ao longo do tempo (ao invés de picos).
A concentração óptima vai permitir então o cálculo da Frequência de administração: Fr = CL  Cóptima
Acetato 49:
1º Gráfico: Concentração plasmática não é óptima. Necessário determinar Fr que permite manter um plateau.
2º Gráfico: Concentração plasmática óptima.
Ter atenção que a concentração plasmática óptima do fármaco tem de estar dentro da janela terapêutica do fármaco. Não pode estar acima do efeito tóxico nem abaixo do efeito terapêutico.
A Concentração plasmática óptima é calculada pelo Tempo de semivida.
Parâmetros secundários:
Tempo de Semivida
Clearance hepático
Clearance renal
Tempo de semi-vida
Tempo necessário para que a concentração plasmática de um fármaco seja reduzida a metade.
T1/2 = 0,6979 × Volume distribuição
Clearance
Geralmente no fim de 3 × T1/2 consegue-se obter a concentração plasmática óptima.
Concentração plasmática óptima pode ser alterada por exemplo se houver alterações na Metabolização e eliminação do fármaco. Por, exemplo no caso dos insuficientes renais e hepáticos é importante fazer-se um ajuste nas doses e frequências de administração
Ajuste de dose: (ver acetato)
FAd = Fr adminst crítica 	CL doente
CL normal
FARMACODINÂMICA
Estuda o efeito que os fármacos exercem no organismo e o seu mecanismo de acção => interacção com receptores celulares existentes no organismo.
Mecanismos gerais de acção dos fármacos:
 Interacções especificas com proteínas (receptores-canais iónicos: Na+, K+, ATPases, etc.)
 Interagem não especificamente com proteínas (com vários receptores. Ex.: fármacos não específicos que actuam em todas as substâncias endógenas que tenham SH (histeína)
 Interacções físico-químicas com enzimas (Ex: barbitúricos)
 Uso de falsos constituintes da membrana (Iagacolestrol que vai substituir o colestrol, p ex.)
 Alterações da cadeia de ácidos gordos ou de padrão lipídico
 Alteração das cargas eléctricas (influência indirecta nas propriedades da membrana; impedindo passagem de vários componentes)
 Analogia ou substituição de substâncias endógenas (insulina)
 Promovem a neutralização química (p. ex. antiácidos que actuam no estômago)
RECEPTOR:
Qualquer componente macromolecular do organismo, com a qual os fármacos interactuam para produzir efeitos num sistema biológico.
Geralmente são proteínas, de estrutura tridimensional, com afinidade para com o fármaco que se alteram e promovem a transducção. Sendo portanto local de competição entre agonistas e antagonistas
Podem ser lipoproteínas ou glicoproteínas
PM= 45-200 Kdalton
Possuem sub-unidades: subtipos dependendo dos tecidos onde se encontram. Activação destes receptores leva a diferentes mecanismos de transducção.
Frequentemente glicolisados
KD (cte de dissociação fármaco-receptor): 1-100NM  traduz a afinidade do receptor para o fármaco:  KD => afinidade
Ligação fármaco-receptor: reversível ( p efeito n ser eterno) e específica, mas não absoluta ( tudo depende da dose do fármaco)
Sistema saturável (existe nº limitado de receptores)
A ligação específica desencadeia um sinal que por processos de transdução activa os 2ºsmensageiros (ex.: AMPc; GMPc; inositol de fosfato e diacetil glicerol)
Pode ser necessário mais do que um fármaco para activar o receptor. (Ex: benzodiazepinas necessitam não só a ligação ao receptor como também a activação do canal iónico)
Um fármaco pode ,  ou bloquear a transmissão do sinal. Contudo não são criativos, i é, alteram um mecanismo de metabolismo mas não fazem com que a célula passa a desempenhar funções diferentes.
Receptor tem propriedades de reconhecimento e transducção.
Podem ser induzidos (up regulation; aumento da resposta farmacológica) ou reprimidos (down regulation; diminuição da resposta farmacológica)
TIPOS DE LIGAÇÕES AO RECEPTOR: ligações não covalentes
Nunca: Ligações covalentes (Ligação tem de ser reversível fármaco tem de poder actuar e desligar).
TIPOS DE INTERACÇÃO COM O RECEPTOR
Agonistas: fármacos que promovem a acção farmacológica.
Antagonistas: impedem a acção farmacológica. Impedem que um agonista chegando à biofase exerça sua função
Agonista parcial: amplitude da acção é menor que a doagonista endógeno.
ANTAGONISTAS
4 tipos:
Competitivo: compete com o agonista pelo local de acção. Necessária uma dose superior para obter o mesmo efeito. Gráfico desloca-se para a direita com igual inclinação.
Não competitivo: liga-se a um local diferente alterando a conformação (alteração alostérica no receptor). Efeito máximo baixa e por mais que se aumente a dose não se altera.
Químico:neutraliza agonista antes de ele se ligar ao receptor ( ex. Insulina)
Fisiológico ou funcional: 2 agonistas fazem o seu efeito mas como é oposto cancelam as funções do outro; anulam-se mutuamente não se observando qq acção.
Através do aspecto das sigmóides consegue-se verificar qual o tipo de antagonismo
DETERMINAÇÃO DA DOSE A ADMINISTRAR A UM DOENTE:
Ajustamento da dose de uma pessoa normal
ED50  dose necessária para produzir efeito a 50% da população. LD50  dose mínima de fármaco que é letal a 50% da população.
Índice terapêutico = LD50 / ED50
Margem de segurança: grau de	separação entre as doses que produzem um efeito desejável e as que produzem efeitos ilícitos.
Qt >a diferença entre dose tóxica e terapêutica > margem de segurança.
= (LD1 – LD99) / ED99  100
LD1 => quantidade mínima que promove efeitos ilícitos (1% da população)
LD99 => quantidade máxima que se administra com segurança (99% da população)
Selectividade: Quando um fármaco produz efeito, para qual está a ser administrado em praticamente todos os indivíduos ( é selectivo para determinado efeito) e produz outros efeitos (efeitos secundários) somente numa pequena população.
Quanto menos efeitos secundários o fármaco produzir, maior a sua selectividade.
Especificidade: fármaco pode ter selectividade para determinado receptor, mas pode ligar-se em diferentes órgãos ( produz efeito em diferentes sítios. Ex.: atropina)
RELAÇÃO DOSE/EFEITO
Cinética da ligação fármaco/receptor
 KD => facilidade de ligação fármaco/receptor.
Eficácia : dose mínima de fármaco administrado para obter determinado efeito.
Qt < a quantidade administrada > a eficácia
Potência: Efeito máximo que um fármaco pode obter.
L e N igualmente potentes , Mas menos eficaz, (para o efeito necessita de menos [ ])
L mais potente que M que nunca obtém efeito máximo (logo escolher L)
AGONISTAS
 Totais: promovem um efeito máximo; iguais potências.
 Parciais: amplitude da acção é menor do que o agonista endógeno; as potências são diferentes.
 Inversos: provocam acção farmacológica contrária à inicial.
PROCESSOS DE DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES
Taquifilaxia: receptor deixa de responder do mesmo modo ao agonista.
Dessensibilização é um mecanismo de defesa do organismo constitui uma resposta à presença do fármaco (só acontece com alguns fármacos). Pode ser:
Homólogo: o sinal é atenuado num único receptor
Heterólogo: acção de vários receptores ou via comum.
Pode haver:
 do nº de receptores fabricados por down regulation
 da activação do mecanismo de transducção : < produção de 2ª mensageiros
 Afinidade para o receptor
ANESTÉSICOS GERAIS
Anestésicos gerais: fármacos que actuam ao nível do SNC e produzem anestesia (insensibilidade) geral. São eliminados pela respiração.
Nota: nem todos os anestésicos são analgésicos (perda de dor).
Corresponde a um alteração do estado funcional do SNC, de indução rápida e fácil reversão. Existem diferentes fases, consoante a doses de depressão do SNC, provocam primeiro uma acção sedativa; hipnótica, anestesia e que pode conduzir ao e coma e morte
Antes da descoberta dos anestésicos a perda de consciência era através:
Álcool (bebido)
Éter ( inalado; muito potente e altamente inflamável)
NO2: gás hilariante (inibe sistema inibitório e deixa as pessoas bem dispostas)
Clorofórmio (inalado; inflamável, grande depressor do miocárdio)
ANESTÉSICOS GERAIS DE USO MAIS FREQUENTE
Analgésicos inalados e intravenosos
ESTADIOS DA ANESTESIA
Existem diferentes graus/estadios na anestesia geral que correspondem a diferentes graduações que ocorrem a nível do SNC. Por exemplo Clorofórmio e o éter causam miose (contracção da pupila)  midríase (paralisia da pupila)  depressão do sistema
respiratório e cardiovascular (fase final). No entanto existem fármacos como a morfina que alteram estes estádios.
4 Estadios:
Perda da sensação de dor, muito curto.
Comportamento agressivo, muito curto.
Anestesia cirúrgica: pode dividir-se em 4 planos distintos: Quanto > for o plano + profunda é a anestesia
Paralisia bulbar e morte: ocorre apneia acompanhada de paragem respiratória e circulatória acabando em morte.
Todos estes estádios podem ter reflexos ao nível: da Respiração abdominal; da respiração torácica; do tamanho da pupila; do movimento ocular; reflexo córneo; reflexo laríngeo; tónus muscular (não deve ser elevado).
PRÉ-FÁRMACOS
São fármacos pré-anestésicos: utilizados antes de um anestésico geral, funcionando como coadjuvantes dos anestésicos. Têm como funções:
 Minimizar a fase de excitação de uma anestesia, caracterizada por uma força de agressividade.
 Evitar secreções de líquidos no tracto respiratório. Adiciona-se um Anticolinérgico.
 Indução rápida da anestesia. É dado um Barbitúrico como o tiopental de acção ultracurta e por via endovenosa.
 Relaxamento muscular. Miorelaxante
 Tirar dores. Analgésico
 Redução da ansiedade e amnésia retrógrada. Benzodiazepinas
 Prevenção de náuseas e vómitos no pós-operatório. Antiemético.
TOXICIDADE
Depressão respiratória: pode levar à apneia; Concentração elevada dos anestésicos (interferem com o cortisol) inalados nas salas operatórias aumenta a % de abortos e infertilidades no pessoal do bloco operatório.
Depressão cardiovascular. Podem produzir arritmias, sensibilização do coração às catecolaminas (libertadas em situação de stress  arritmias); hipotensão acentuada;
Depressão da transmissão neuromuscular (pode chegar à paralisia)
Depressão hepática (mto ou pouco metabolizados)
Sua intensidade depende da concentração inalada ou da dose intravenosa e é influenciada pelo estado do doente: idade; obesidade, urgência; ansiedade, doenças coexistentes.
ANESTÉSICOS DE INALAÇÃO
São absorvidos pelos pulmões, por difusão livre, através da barreira alveolo-capilar.
	Anestésicos gerais
	características
	Vantagens
	Desvantagens
	
Inalação tratamento especial: pressurização;
Ñ inflamáveis;
Similaridade estrutural
	
Gás - Protóxido de azoto (NO2)
	
Pouco potente;
	Não exclusivo; baixa solubilidade no sangue e cérebro  sai rapidamente p pulmões (tindução curto)
	Provoca anoxia citotóxica (não há % mínima de O2 que evite); administração prolongada: anemia perniciosa (falta Vit.
B12) e polineuropatias (baínhas de mielina)
	
	
Vapor - Halotano
	Fluorado; ñ analgésico;
↓Parterial prop/ à dose.
	Rápida acção; não liberta catecolaminas; andar de excitação
fugaz.
	Sensibiliza miocárdio às catecolaminas; Bradicardias, hipotensão (dose dependente);
insuf. hepática (hepatite).
	
	
Vapor - isoflurano
	
	Ñ sensibiliza coração a catecolaminas; n provoca hipertensão;
biotransformação hepática reduzida.
	Cheiro a alho; potente vasodilador coronário (pode causar rombo coronário em
casos de angina de peito); pode provocar isquémia.
	
	
Vapor - sevoflurano
	Recente na Europa; sem
grandes efeitos adversos.
	Sem desvantagens;
t indução < (↓ solubilidade no sangue); permite / em <
t profundidade da anestesia; rápido recobro => utilizado em ambulatório; ≈ isoflurano (<taquicardia)
	
	Vapor - desflurano
	; c/ Flúor;
pouco utilizado.
	Não é biodegradado =>
não se formam metabolitos tóxicos
	Pouco potente: requer doses >
=>  efeitos adversos; Hipertensão e taquicardia
Características que influenciam a sua concentração a nível cerebral:
 Lipossolubilidade: Quanto mais lipossolúvel maior a facilidade de passar a barreira hemato-encefálica.
 Solubilidade no sangue: Quanto mais solúvel no sangue mais tempo demora a indução(demora mto tempo a passar do sangue para o pulmão e a atingir concentração para se difundir), i. é., demora muito tempo a atingir-se o equilíbrio; depende do coeficiente de partilha sangue/gás (pi = nas duas).
 Débito cardíaco: influencia absorção a nível pulmonar e chegada ao órgão alvo.
 Ventilação pulmonar: Quanto maior for a ventilação pulmonar mais rapidamente é eliminado
 Gradiente da tensão do anestésico entre o ar alveolar e o sangue
=> Quando o anestésico está a ser debitado a absorção para os tecidos periférico tende para zero:
Inicio: absorção
Meio: atinge-se uma plataforma (zona de controlo do anestésico)  fase de recobro da anestesia
Final: até chegar a zero
(Ver gráfico do livro pág. 205)
Após administração da anestesia o anestésico distribui-se:
1º. pelos tecidos mais irrigados: pulmões, coração e cérebro ( [anestesia] ), fígado, rim e glândulas endócrinas; Há um rápido equilíbrio entre a [anestésico] e o sangue (10-15mn) 2º pelos tecidos menos irrigados: tecido esquelético e pele; processo mais lento
3ª tecido ainda menos irrigado: tecido adiposo; processo de redistribuição e eliminação é muito lento.
4º tecidos quase avasculares: ossos, tendões e cartilagens: consideram-se sem efeito na captação dos anestésicos.
A eliminação dos anestésicos inalatórios é feita pelos pulmões, segue processo inverso ao da absorção e distribuição (deixando de o incluir na mistura gasosa inalada ele vai ter tendência a sair).
Via percutânea também assume papel importante na eliminação deste tipo de anestésicos (3-11%).
NOTA: um anestesista deve ter em atenção os coeficientes de partilha do anestésico pois permitem saber: coeficientes de partilha do sangue/gás; da potência do anestésico e pressão a que se vai trabalhar.
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS / ENDOVENOSOS
	Anestésicos gerais
	características
	Vantagens
	Desvantagens
	
Intravenosos
provocam hipnose + rapida/;
lipossolúveis => penetram SNC;
Ñ se ligam às PPS plasmáticas;
Efeito depende da [ ] que atinge na biofase que depende da [ ] no plasma;
Administrado em bolos (atingem pico máx rapida/)
	
Barbitúricos
	
Tiopental
	Acção ultracurta (10min), indutor para anestesia local; fase de excitação reduzida;
Vd; s/ efeitos analgésicos
	Nas áreas do cérebro de > fluxo => perda de vasoconstrição; áreas de < fluxo reduzem Pintracraneana e > perfusão => efeito anticonvulsionante, fixa radicais livres; isquémia
cerebral > perfusão
	Deprime miocárdio e deprime precoce e intensa/ centro respiratório
	
	
Benzodiazepin as
	Diazepam
 excitação
	via oral; ansiolíticos e anestésicos (↓[ ] ); > tindução q barbitúricos; doenças do miocárdio; pode associar-se c
opiáceos
	Ñ deprime sist cardiovascular- respiratório => ansiolíticos, hipnóticos, relaxantes, anticonvulsivos e amnésicos retrógados
	Ñ analgésico; provoca efeitos adversos
	
	
	Midazolam
 ansiedade; Amnésia
retrógada
	
	
	
	
	
Analgésicos opiáceos
	Morfina
	Agonistas receptores μ;
↑potência; Perda de consciência rápida; analgia, narcolepsia
	 tónus muscular (excepção da morfina); sulfentamil < depressão respirat que morfina, > análgia pós-operat
	Morfina => músculos rígidos inibe sist resp
 morte p asfixia
	
	
	Fentanil
	
	
	
	
	
	Anfentanil
	
	
	
	
	
	sufentanil
	
	
	
	
	
Neuroléptico
	
droperidol
	Butirofenona; injectada em doses
	Neurolépsia: vantagens: arteriografias, biópsias da laringe, raspagens uterinas;
Antiemético; analgésico.
	hipotensão
	
	
	
Ectomidato
	Hipnótico; não analgésico; t latência mto curto; rápida indução
	Sem efeitos cardiovasculares
	Injecção dolorosa; actua ao nível dos esteróides (cortisol); movi musculares involuntários nas 1as
24-48 horas.
	
	
	
Propofol
	Hipnótico semelhante ao ectomidato; alta/ lipossolúvel; não se acumula
	N intertere c esteróides; não provoca mtos vómitos
	apneia de curta duração após injecção,  Parterial
 taquicardia, sonhos eróticos.
	
	
	
Quetamina ou cetamina (dura 5min)
	Indução rápida; bom analgésico.
	Ñ tússico se paciente é entubado; pode ser dado intramuscular/ (n necessita anestesia);
	taquicardia; interfere c corticóides (pesadelos);
broncodilatação (bom para asmáticos)
Acção clínica:
 Curta acção: procaína e cloroprocaína
 Acção intermediária: lidocaína; mepivacaína e prilocaína
 Longa acção: tetracaína, ropivacaína; bupivacaína e etidocaína
Complicações gerais:
Alergias
Psicogénicas (medo da agulha)
Interacções ocm outros fármacos
Tóxicas( sobredosagem; tolerância reduzida em pessoas várias vezes anestesiadas
Principais usos: ver acetato com tabela
Limitações dos vasoconstrictores (adrenalina): ver acetato com tabela