Varfarina interação fármaco nutriente

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Instituto Politécnico de Leiria - Escola Superior de Saúde 
Dietética – TL4 
 
VARFARINA 
 
 
 
 
 
 
 
Ana Pereira 
Fabiana Santos 
 
 
Leiria, abril de 2016 
 
I 
 
 
 
Instituto Politécnico de Leiria - Escola Superior de Saúde 
Dietética – TURMA TL4 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ana Pereira, nº 5130321 
Fabiana Santos, nº 5130038 
 
Unidade Curricular: Farmacologia 
Docente: Maria Guarino 
 
Leiria, abril de 2016 
Varfarina 
Interações fármaco-nutriente 
 
II 
ÍNDICE 
 
INTRODUÇÃO 6 
1. VARFARINA 7 
1.1. CARACTERÍSTICAS 7 
1.2. CICLO DA VITAMINA K 7 
1.3. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 8 
1.4. EFEITOS ADVERSOS E CONTRA-INDICAÇÕES 8 
1.5. PROPRIEDADES FRAMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS 9 
1.5.1. Farmacocinética 9 
1.5.2. Farmacodinâmica 9 
2. ANÁLISE DO ARTIGO CIENTÍFICO – EVIDÊNCIAS CLÍNICAS SOBRE 
AS INTERAÇÕES PRODUTOS FITOTERAPÊUTICOS-VARFARINA 10 
2.1. INTRODUÇÃO 10 
2.2. MÉTODOS 11 
2.2.1. Efeitos da interação 12 
2.2.2. Gravidade da interação 12 
2.2.3. Possibilidade de interação: Confiabilidade das evidências 13 
2.2.4. Mecanismo de interação produtos fitoterapêuticos-Varfarina 13 
2.2.4.1. Interferência com a absorção de Varfarina 13 
 
III 
2.2.4.2. Interferência com enzimas de metabolização da Varfarina 13 
2.2.4.3. Interferência com a ligação proteica da Varfarina 14 
2.2.4.4. Interferência com a função das plaquetas 14 
2.2.4.5. Alterando a síntese de Gut vitamina K ou que contenham vitamina K 
14 
2.2.4.6. Interferência com o ciclo da vitamina K 15 
2.2.4.7. Interferência com a cascata de coagulação 15 
2.3. RESULTADOS 15 
2.3.1. Ervas ocidentais 16 
2.3.1.1. Boldo (Peumus boldus) 16 
2.3.1.2. Cannabis (Cannabis sativa L.) 16 
2.3.1.3. Camomila (Matricaria recutita) 16 
2.3.1.4. Quitosano (Swertia Chirayita) 16 
2.3.1.5. Coenzina Q10 (Theobroma cacao) 16 
2.3.1.6. Mirtilo (Vaccinium macrocarpon) 17 
2.3.1.7. A garra do diabo (Harpagophytum procumbens) 17 
2.3.1.8. Equinácia (Echinacea purpurea) 18 
2.3.1.9. Feno-grego (Trigonella foenum-graecum) 18 
2.3.1.10. Alho (Allium sativum) 18 
2.3.1.11. Ginkgo (Ginkgo biloba) 18 
2.3.1.12. Gengibre (Zingiber officinale Roscoe) 19 
2.3.1.13. Ginseng 19 
 
IV 
2.3.1.14. Toranja (Citrus paradisi) 19 
2.3.1.15. Chá verde (Camellia sinensis) 20 
2.3.1.16. Melilot (Melilotus officinalis) 20 
2.3.1.17. Salsa (Petroselinum crispum) 21 
2.3.1.18. Abóbora (Cucurbita pepo) 21 
2.3.1.19. Trevo Vermelho (Trifolium pratense) 21 
2.3.1.20. Saw Palmetto (Serenoa repens) 21 
2.3.1.21. Soja (Glycine max Merr) 22 
2.3.1.22. Erva de São João (Hypericum perforatum) 22 
2.3.2. Ervas Medicina Tradicional Chinesa 23 
2.3.2.1. Angelica Chinesa (Angelica sinensis) 23 
2.3.2.2. Danshen (Salvia miltiorrhiza) 23 
2.3.2.3. Lycium (Lycium barbarum) 24 
2.4. DISCUSSÃO 24 
2.5. CONCLUSÕES 25 
3. CONCLUSÃO 26 
3.1. INTERAÇÕES COM ALIMENTOS E MEDICAMENTOS 26 
3.1.1. Interação Alimento - Varfarina 27 
3.1.1.1. Manga – Varfarina 27 
3.1.1.2. Sumo de romã – Varfarina 27 
3.1.1.3. Sumo de groselha preta e óleo de semente de groselha preta 27 
 
V 
3.1.1.4. Álcool – Varfarina 27 
3.1.2. Interação Fármaco - Varfarina 28 
3.1.2.1. AINEs – Varfarina 28 
3.2. RELEVÂNCIA DO FÁRMACO NA PRÁTICA DA DIETÉTICA 28 
4. BIBLIOGRAFIA 30 
ANEXOS 
ANEXO I- Grau de severidade clínica das interações produtos fitoterapêuticos-
Varfarina 
ANEXO II- Resumo das interações produtos fitoterapêuticos-Varfarina apoiadas por 
evidências clínicas 
 
 
 
6 
INTRODUÇÃO 
O presente trabalho realizado no âmbito da Unidade Curricular de Farmacologia, tem 
como principal objetivo a realização de uma trabalho sobre a varfarina, através da 
análise de um artigo referente às Evidências Clínicas das interações entre produtos 
fitoterapêuticos e a varfarina, proposto pela professora Maria Guarino. Assim, através 
da interpretação do artigo e com um pequeno trabalho de pesquisa pretendemos 
apresentar as principais interações fármaco-nutriente. 
Os anticoagulantes orais são muito utilizados na prática clínica para a prevenção e 
tratamento de pacientes com desordens tromboembólicas arteriais e venosas. As 
indicações mais comuns para a administração de anticoagulantes orais são: fibrilação 
arterial, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, prótese de válvula, 
cardiomiopatia, enfarte do miocárdio e isquémia. A classe de anticoagulantes orais mais 
utilizada é a das cumarinas, da qual faz parte a Varfarina (Botton, 2010). 
Os nutrientes são capazes de interagir com fármacos, sendo um problema de grande 
relevância na prática clínica, devido às alterações na relação risco/benefício do uso do 
medicamento. Estas interações são facilitadas, pois os medicamentos, na sua maioria, 
são administrados por via oral. Os nutrientes podem modificar os efeitos dos fármacos 
por interferirem em processos farmacocinéticos, como a absorção, distribuição, 
biotransformação e excreção, originando prejuízos a nível terapêutico (Moura & Reyes, 
2002). 
Ao longo do trabalho, será feita uma breve descrição das características, das indicações 
terapêuticas, reações adversas e contra-indicações, assim como as propriedades 
farmacocinéticas e farmacodinâmicas da varfarina. O tema principal recai sobre um 
artigo científico que relata algumas interacões entre produtos fitoterapêuticos e 
varfarina, o qual foi realizada uma análise detalhada com o objetivo de retirar 
conclusões acerca das referidas interações. Por fim, será feita uma breve conclusão 
acerca das interações entre diferentes alimentos e a varfarina, assim como as 
implicações da mesma para o estado nutricional dos doentes que necessitam da toma 
deste medicamento. 
 
7 
1. VARFARINA 
1.1. CARACTERÍSTICAS 
A varfarina é a substância ativa do Varfine, uma substância derivada da cumarina. É um 
fármaco comparticipado sujeito a receita médica da categoria dos anticoagulantes 
cumarínicos orais, comercializado em comprimidos de 5 miligramas. É um fármaco 
com patente atribuída, ou seja, não tem genéricos e, atualmente, é o único que está a ser 
comercializado com este princípio ativo. 
Normalmente, é utilizado para prevenir a formação de coágulos no sangue, bem como a 
sua migração. A ação deste fármaco não afeta a viscosidade do sangue, uma vez que 
inibe a enzima epóxido redutase e, portanto, interfere com fatores de coagulação, ou 
seja, com o metabolismo da vitamina K (vitamina lipossolúvel essencial para a 
biossíntese de vários fatores de coagulação). O tempo de semi-vida da varfarina varia de 
25 a 60 horas, com média nas 40 horas e com uma duração de ação de 2 a 5 dias 
(Infarmed) (Infarmed) (Índice) (Teles, Fukuda, & Feder, 2012). 
Os cumarínicos são antagonistas da vitamina K (reduzem os níveis dos fctores de 
coagulação vit. K dependentes – II, VII, IX, X, proteína C e proteína S) usados para a 
anticoagulação crónica. A varfarina é o cumarínico mais utilizado. 
1.2. CICLO DA VITAMINA K 
A vitamina K é absorvida no intestino delgado e transportada pelas vias linfáticas. Para 
a sua absorção necessita dos sucos biliar e pancreático, bem como de gordura. 
Relativamente à excreção desta vitamina, é eliminada pela urina a cada três dias, cerca 
de 20 % pela urina e 40-50% pelas fezes, independentemente da quantidade ingerida 
(Carvalho & Klack, 2006). 
O Ciclo da Vitamina K é considerado uma via de recuperação da vitamina que está 
presente, essencialmente, no fígado. De um modo geral, sempre que um resíduo de 
glutamato é carboxilado, a vitamina K é oxidada, dando origem à forma 2,3-epoxi. Este 
é convertido novamente à sua forma ativa pelaação da enzima microssomal, epóxido-
 
8 
redutase de vitamina K e uma ou mais quinona redutases de vitamina K. A ação da 
epoxi-redutase é inibida por cumarínicos como a varfarina, resultando, 
consequentemente, em indução do antagonismo da vitamina K (Carvalho & Klack, 
2006). 
1.3. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 
No que diz respeito às indicações terapêuticas da varfarina, esta deve ser utilizada como 
prevenção (profilaxia) e tratamento de algumas patologias, como é o exemplo da 
tromboembolia venosa, fibrilação auricular, acidentes isquémicos transitórios e utilizada 
como profilaxia após a colocação de prótese valvular cardíaca (Infarmed). 
O uso deste fármaco deve ser monitorizado regularmente uma vez que é necessário 
verificar se a dosagem está adequada ao paciente de modo a evitar efeitos colaterais 
indesejáveis (Infarmed) (Índice). 
1.4. EFEITOS ADVERSOS E CONTRA-INDICAÇÕES 
Relativamente aos efeitos colaterais adversos pode-se incluir hemorragias de qualquer 
órgão (mais frequente), necrose cutânea, cor arroxeada dos dedos dos pés, alopecia, 
náuseas e diarreia, icterícia, insuficiência hepática, entre outros (Infarmed). 
Considera-se contra-indicação administrar varfarina a qualquer indivíduo que tenha 
hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer dos excipientes. Também é contra-
indicado a indivíduos com hemorragia ativa ou em grave risco de hemorragia tais como 
os que sofrem de distúrbios hemorrágicos, úlcera péptica, feridas graves e endocardite 
bacteriana, grave insuficiência renal ou hepática, hipertensão severa. A gravidez 
constitui uma contra-indicação para a administração de varfarina, uma vez que 
apresenta capacidade de atravessar a barreira placentária, que pode originar problemas 
como hemorragia fetal, aborto espontâneo, parto prematuro, morte fetal e morte 
neonatal. Em casos de trombose das artérias cerebrais e oclusão arterial periférica, a 
varfarina não deve ser usada como tratamento de primeira linha (Infarmed, 2006). 
 
9 
1.5. PROPRIEDADES FRAMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS 
1.5.1. Farmacocinética 
A varfarina é facilmente absorvida pelo trato gastrosintestinal e usada com uma mistura 
racémica (2 isómeros). A biodisponibilidade das soluções racémicas de varfarina é de 
quase 100%, independentemente de serem administrados por via oral, intramuscular, 
intravenosa ou retal. Quando é administrada em simultâneo com os alimentos, estes 
podem interferir com a sua absorção. A varfarina pode ser detetada no plasma cerca de 
1 hora depois da administração oral, demorando a atingir a concentração máxima 
plasmática entre 2 a 8 horas. A varfarina liga-se quase completamente (99%) às 
proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (Infarmed, 2006). 
1.5.2. Farmacodinâmica 
Os anticoagulantes bloqueiam a regeneração da vitamina K reduzida, pelo que induzem 
um estado de deficiência funcional de vitamina K. Doses terapêuticas de varfarina 
reduzem de 30% a 50% a quantidade total de cada fator dependente da vitamina K, 
sintetizado a nível hepático. Os anticoagulantes orais não exercem qualquer efeito na 
atividade das moléculas completamente carboxiladas. Assim, depois de iniciada ou 
ajustada a terapêutica, o tempo necessário para que cada fator atinja no plasma um novo 
estado de equilíbrio, depende do seu ritmo individual de eliminação (Infarmed, 2006). 
 
 
10 
2. ANÁLISE DO ARTIGO CIENTÍFICO – EVIDÊNCIAS CLÍNICAS SOBRE 
AS INTERAÇÕES PRODUTOS FITOTERAPÊUTICOS-VARFARINA 
2.1. INTRODUÇÃO 
A varfarina é o anticoagulante oral mais utilizado desde a sua aprovação em 1954. 
Clinicamente, a Varfarina é administrada na forma de uma mistura racémica de S- e R-
enatiómeros (isómeros). A Varfarina-S tem um poder anticoagulante 3 a 5 vezes 
superior ao do R-enantiómero (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
O uso de Varfarina está limitado, apesar de existirem fortes evidências acerca do seu 
valor clínico. Isto explica-se pelo seu pequeno índice terapêutico, a predisposição para a 
interação com fármacos e alimentos e a sua tendência para causar hemorragias. Apesar 
da terapia de fármacos concomitante aumentar ainda mais os riscos, medicamentos 
alternativos e complementares, incluindo medicamentos à base de ervas foram 
largamente utilizados na década passada (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
Quase 40% dos doentes com doença cardiovascular ou acidente vascular cerebral 
usaram produtos fitoterapêuticos concomitantes juntamente com os seus medicamentos 
prescritos. Os produtos fitoterapêuticos e as interações com alimentos são apontados 
como as principais causas dos efeitos adversos da Varfarina. Um estudo sobre 
interações de produtos fitoterapêuticos-fármacos em casos clínicos, demonstrou que a 
Varfarina representa 34 de 133 casos de interações, tornando-se o fármaco mais 
frequentemente envolvida em interações de fitoterapêuticos-fármacos. No entanto, a 
incidência de interações entre produtos fitoterapêuticos e a Varfarina não é totalmente 
conhecida (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
A interação produtos fitoterapêuticos-varfarina tem um significado clínico considerável, 
por isso é necessário identificar os produtos fitoterapêuticos que interagem com a 
Varfarina. Ao contrário do esperado, os medicamentos à base de ervas não são sempre 
seguros mesmo se forem naturais. Os extratos botânicos diferem dos medicamentos 
convencionais, sendo que, os primeiros contêm uma mistura de muitos compostos 
bioativos. Os ingredientes diferentes podem resultar na prevalência de interação 
fitoterapêuticos-fármaco. Assim, é importante saber como as ervas podem ser utilizadas 
 
11 
com segurança e como reduzir os possíveis riscos para maximizar os benefícios 
derivados da medicina das ervas (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
Vários estudos mostram que as interações de importância clínica foram de facto 
certificados por relatos de casos, mas estudos mecanicistas neste campo ainda são 
limitados. Um grupo de pesquisa avaliou a qualidade dos dados gerados para o estudo 
das interações fitoterapêuticos-fármaco, sugerindo que 67% dos casos foram 
classificados como interações possíveis, 27% dos casos eram inválidos e apenas 6% dos 
casos foram bem documentados. Estes relatos são insuficientes para estabelecer uma 
relação causal entre interação fitoterapêuticos-fármaco e os seus efeitos adversos. O 
grupo de Patel reviu a literatura clínica publicada de 1971 a 2007, incluindo efeitos 
adversos relatados, descrição do caso clínico, e casos em série, para avaliar as interações 
entre diversos produtos fitoterapêuticos e Varfarina. De entre 72 relatos de casos 
documentados de interações de produtos fitoterapêuticos-Varfarina, 84,7% dos casos 
foram avaliados como possíveis interações e 15,3% dos casos interações prováveis. O 
sumo de mirtilo estava envolvido em 34,7% dos relatos de casos, como a planta 
comumente envolvida. Além disso, as interações de ervas ocidentais com Varfarina são 
mais conhecidos, enquanto que, os medicamentos tradicionais chineses são raramente 
estudados. De acordo com uma pesquisa de literatura, entre 133 casos de interações 
fitoterapêuticos-fármaco, a erva de São João foi a erva mais estudada (37 casos), 
seguida de ginkgo biloba e ginseng. A revisão em curso visa complementar os pontos 
em falta a partir de estudos anteriores: classificação por relevância clínica (risco de vida, 
hemorragia, alteração do INR – Razão Normalizada Internacional); avaliação da 
confiabilidade da evidência (altamente provável, provável, possível e duvidoso); 
classificação do nível de evidência (in vitro, animal ou humano); resumo e 
classificações dos mecanismos para as interações Varfarina-produtos fitoterapêuticos 
(farmacocinética ou farmacodinâmica) e informações relacionadas comas interações 
entre os medicamentos tradicionais chineses e Varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.2. MÉTODOS 
Para efetuar esta atual revisão foram pesquisados artigos primários publicados entre 
1993 e 2013, tanto em bases de dados chinesas como inglesas que incluem EMBASE, 
MEDLINE, Armed, Cochrane Systematic review database, SCiFinder e CNKI. Deste 
 
12 
modo, o artigo resume as ervas tradicionais chinesas e ervas ocidentais envolvidas na 
interação clínica produtos fitoterapêuticos-varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.2.1. Efeitos da interação 
No atual estudo, foi realizada uma visão geral da literatura, para consolidar as 
evidências nas interações clínicas entre produtos fitoterapêuticos-varfarina. Como base 
nessas evidências clínicas documentadas, os efeitos clínicos da interação foram 
classificados como potenciadores ou inibidores (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.2.2. Gravidade da interação 
As interações que potenciam ou inibem o efeito da Varfarina foram classificadas como, 
graves, moderadas, ligeiras ou não clínicas de acordo com o esquema de classificação 
desenvolvido pelo grupo de Holbrook em 2005, como se pode ver na (Tabela 1) que se 
encontra no (ANEXO I). As interações de potenciação graves foram definidas por 
morte, hemorragia grave ou necessidade de interromper a terapia de varfarina. As 
interações de potenciação moderada ocorrem quando a interação produtos 
fitoterapêuticos-Varfarina altera o INR para 5.0 ou ocorre um aumento de mais de 1.5, 
sendo então necessário um reajuste na dosagem de Varfarina. As interações de 
potenciação ligeiras ocorrem quando a interação altera o INR para menos de 5.0 ou o 
aumento é inferior a 1.5 unidades, não sendo necessária uma mudança na dosagem de 
Varfarina. Por último, as interações de potenciação são não clínicas se o aumento de 
Varfarina for um aumento estatisticamente significativo, sem mudança no INR ou 
estado clínico (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
As principais interações de inibição graves foram definidas pela ocorrência de 
trombose. As interações de inibição moderadas indicam uma mudança no INR, que 
exige um reajuste na dosagem de Varfarina. Numa inibição moderada, o INR diminui 
para menos de 1.5 ou o decréscimo é maior do que 1.5 unidades. As interações de 
inibição ligeiras foram definidas por uma diminuição do INR não exigindo nenhuma 
alteração na dosagem de Varfarina, ou o INR diminui para mais de 1.5 unidades. As 
interações de inibição são não clínicas se a única evidência de inibição de Varfarina for 
uma diminuição estatisticamente significativa nos níveis de Varfarina. Por outro lado, 
uma interação pode não provocar nenhum efeito se o fármaco que interage nem 
potencia nem inibe o efeito da Varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
 
13 
2.2.3. Possibilidade de interação: Confiabilidade das evidências 
A confiabilidade de evidência foi classificada, de acordo com sete critérios de 
causalidade, em quatro níveis, sendo que, o nível I é muito provável e o nível IV 
duvidoso. Os níveis mais baixos significam que não há evidências suficientes 
disponíveis para confirmar que as interações vão acontecer (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.2.4. Mecanismo de interação produtos fitoterapêuticos-Varfarina 
Os mecanismos de interação produtos fitoterapêuticos-Varfarina são divididos em duas 
categorias: as que envolvem a farmacocinética (PK) da Varfarina e aquelas que 
envolvem a farmacodinâmica (PD). As interações farmacocinéticas são aquelas que 
podem afetar o processo pelo qual a Varfarina é absorvida, metabolizada e distribuída. 
Entre estas, o citocromo P450 é o foco principal para o metabolismo da Varfarina. 
Outras enzimas como a UDP-glucuronosiltransferase (UGT) também podem estar 
envolvidas na interação produtos fitoterapêuticos-Varfarina, mas existe pouca 
informação ou literatura disponível para confirmar os seus efeitos (Ge, Zhang, & Zuo, 
2014). 
2.2.4.1. Interferência com a absorção de Varfarina 
A Varfarina atravessa as membranas biológicas por difusão passiva, mas até agora não 
foram identificados transportadores para a absorção de Varfarina no ambiente 
gastrointestinal. Alguns fitoterapêuticos, como por exemplo, Aloe, Jalapa, Cascara e 
Ruibarbo são capazes de se ligar à Varfarina e de afetar a sua absorção. Alguns 
fitoterapêuticos podem provocar a erosão da membrana gastrointestinal originando 
hemorragias após a co-administração com Varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.2.4.2. Interferência com enzimas de metabolização da Varfarina 
A Varfarina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 (CYP), uma família 
muito grande de isoenzimas relacionadas. Os fitoterapêuticos que demonstram ter 
efeitos sobre o citocromo P450, especialmente CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 ou 
CYP2C19, afetam a concentração plasmática de Varfarina, o que pode ser uma das 
razões para a interação produtos fitoterapêuticos-Varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
 
14 
2.2.4.3. Interferência com a ligação proteica da Varfarina 
Os fitoterapêuticos ligados competitivamente à albumina afetam a concentração 
plasmática de Varfarina, o que também pode ser uma das razões para a interação 
produtos fitoterapêuticos-Varfarina, não sendo no entanto considerada a principal causa. 
A maioria dos mecanismos de farmacocinética são interações diretas (alteração na 
atividade das enzimas CYP e inibição da ligação proteíca da Varfarina), mas também há 
interações indiretas, como por exemplo, quando a membrana gastrointestinal é 
danificada. As interações farmacodinâmicas são aquelas em que os efeitos de um 
fármaco são alterados pela presença de outro fármaco no seu local de ação. Por vezes, 
os fármacos competem diretamente por recetores particulares, especialmente VKOR, 
mas a reação é mais indireta e envolve a interferência com mecanismos fisiológicos. 
Tem sido demonstrado que os mecanismos relacionados com a farmacodinâmica 
contêm 79,9% de todos os mecanismos de interação produtos fitoterapêuticos-varfarina 
identificáveis, que estão resumidos nos seguintes quatro aspetos (Ge, Zhang, & Zuo, 
2014): 
2.2.4.4. Interferência com a função das plaquetas 
O primeiro passo na cascata de coagulação é a agregação de plaquetas, responsável pela 
formação do coágulo de sangue. Quando existe uma redução da agregação plaquetária 
inibe-se a síntese de tromboxano, o que interfere com os mecanismos de coagulação. 
Foi mostrado que alguns fitoterapêuticos antiplaquetários, por exemplo, o Ginkgo 
(particularmente ginkgolide B) inibem a ligação do fator de ativação das plaquetas aos 
seus recetores presentes nas membranas das plaquetas, o que resulta na redução da 
agregação plaquetária. Deste modo, pode-se concluir que a administração concomitante 
de varfarina com ginkgo pode apresentar risco de hemorragias (Ge, Zhang, & Zuo, 
2014). 
2.2.4.5. Alterando a síntese de Gut vitamina K ou que contenham 
vitamina K 
A vitamina K pode ser obtida a partir dos alimentos ou sintetizada pelo ciclo de 
vitamina K. Alguns fitoterapêuticos, tais como, Thymus vulgaris e Allium sativum, 
podem impedir que a flora intestinal sintetize vitamina K, reforçando o efeito da 
varfarina. Diversos fitoterapêuticos, com por exemplo o chá verde podem conter 
 
15 
grandes quantidades de vitamina K, que também podem resultar em interações com a 
varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.2.4.6. Interferência com o ciclo da vitamina K 
Algumas plantas, como Lapachol, afetam enzimas, tais como a epóxido redutase da 
vitamina K (VKOR), regulando a quantidade de vitamina K, in vivo, interagindo assim 
com a varfarina. A varfarina é um derivado sintético da Dicumarol, um derivado da 
cumarina. Embora a cumarina não tenha propriedades anticoagulantes é transformada 
noanticoagulante natural Dicumarol em várias espécies de fungos. Portanto, produtos 
fitoterapêuticos que contenham cumarina ou os seus derivados podem exibir efeitos 
anticoagulantes semelhantes aos da varfarina. A administração concomitante de 
varfarina com estas plantas apresenta um risco adicional de hemorragia (Ge, Zhang, & 
Zuo, 2014). 
2.2.4.7. Interferência com a cascata de coagulação 
Algumas plantas, por exemplo, Danshen (Salvia miltiorrhiza), podem afetar a expressão 
da trombomodulina (fator de coagulação) e alterar a coagulação do sague, interagindo 
assim com a varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3. RESULTADOS 
Foram listados trinta e oito produtos fitoterapêuticos, incluindo fitoterapêuticos 
clinicamente comprovados para interagir com a varfarina; fitoretapêuticos pré-clínicos 
evidenciaram afetar a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina; 
fitoterapêuticos que contêm vitamina K ou cumarina; e fitoterapêuticos com ações 
farmacológicas semelhantes ou opostas às da varfarina. Com base nesta descrição, os 
efeitos e gravidade de cada um que propõem a interação produtos fitoterapêuticos-
varfarina, bem como a possibilidade e o potencial mecanismo para as interações, foram 
resumidos na (Tabela 2), que se encontra no (ANEXO II) (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
 
16 
2.3.1. Ervas ocidentais 
2.3.1.1. Boldo (Peumus boldus) 
O Boldo foi tradicionalmente utilizado para a dispepsia, perturbações digestivas, 
obstipação e reumatismo. As pesquisas mais recentes têm mostrado que a boldina 
(principal componente ativo do boldo) é um potente antioxidante. O boldo também 
contém cumarinas naturais, mas não está esclarecido se tem alguma atividade 
anticoagulante. O mecanismo da interação Boldo-varfarina permanece desconhecido e a 
interação foi definida como duvidosa (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.2. Cannabis (Cannabis sativa L.) 
Cannabis Medicinal é utilizada para tratar doenças crónicas, incluindo dor adjunta ou 
neuropática. Não há evidências experimentais da interação entre a varfarina e cannabis. 
No entanto, um caso clínico descreve um aumento do INR e hemorragia de um paciente 
que fumava cannabis, enquanto tomava varfarina. A interação entre cannabis e varfarina 
foi definida com possível (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.3. Camomila (Matricaria recutita) 
A Camomila é utilizada para a dispepsia, flatulência e catarro nasal. Um estudo in vitro 
descobriu que o extrato de camomila inibe o citocromo P450 isoenzima CYP3A4. A 
interação entre Camomila e a varfarina foi definida como possível (Ge, Zhang, & Zuo, 
2014). 
2.3.1.4. Quitosano (Swertia Chirayita) 
O quitosano é utilizado como um suplemento dietético para a obesidade e 
hipercolesterolemia. É um intensificador de absorção que aumenta a permeabilidade de 
fármacos hidrofílicos através da mucosa intestinal e epitélios. O quitosano pode 
prejudicar a absorção de vitaminas lipossolúveis, onde se inclui a vitamina K. A 
interação entre o quitosano e a varfarina parece ser possível (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.5. Coenzina Q10 (Theobroma cacao) 
A coenzima Q10 é obtida a partir da salsa, brócolos, amendoim e uva. É frequentemente 
tomada como um suplemento para auxiliar o tratamento de insuficiência cardíaca 
 
17 
congestiva, angina e hipertensão. Um estudo realizado em ratos mostrou que a coenzima 
Q10 reduziu o efeito anticoagulante da varfarina e aumentou a depuração dos dois 
enantiómeros da varfarina. Um relatório descreveu a diminuição dos efeitos da varfarina 
em pacientes que tomam a coenzima Q10 (30 mg por dia durante duas semanas), com 
uma redução do INR de 2,5-1,4. No entanto o mecanismo de interação entre a coenzima 
Q10 e a varfarina não é claro. Assim, a interação entre a coenzima Q10 e a varfarina foi 
definida como provável (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.6. Mirtilo (Vaccinium macrocarpon) 
O mirtilo é comumente utilizado para o sangue e distúrbios digestivos. Estudos clínicos 
não encontram evidências de efeitos significativos no ser humano. No entanto, houve 
alguns relatos de casos de INR elevado e hemorragia significativa na administração 
concomitante de varfarina com o mirtilo. Num estudo controlado, foi dado sumo de 
mirtilo a doze indivíduos saudáveis (duas cápsulas 3 vezes ao dia) após a administração 
da varfarina (5 comprimidos de 5 mg de cumarin) durante 15 dias. Verificou-se um 
aumento do INR em 28%, enquanto que a varfarina farmacocinética não teve qualquer 
diferença significativa. O sumo de mirtilo não teve nenhum efeito sobre a agregação 
plaquetária e farmacocinética da R-Vvarfarina ou S-varfarina. A interação pode ser 
através de um mecanismo farmacodinâmico. A interação entre mirtilo e varfarina foi 
definida como altamente provável, e não foi encontrado nenhum relatório com relação 
dose-resposta (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.7. A garra do diabo (Harpagophytum procumbens) 
A garra do diabo é usada como tónico amargo para doenças inflamatórias. In vitro, o 
extrato da garra do diabo inibe moderadamente a atividade da CYP2C8, CYP2C9, 
CYP2C19 e CYP3A4. Um estudo in vitro mostrou que a garra do diabo teve o maior 
efeito sobre o CYP2C9 e pode aumentar os efeitos da varfarina e possíveis outras 
cumarinas. Evidências clínicas de interação entre garra do diabo e varfarina são 
limitadas a um caso de estudo relatando efeitos colaterais menores. Uma interação 
parece possível, mas a evidência é demasiado escassa para se fazer qualquer conclusão 
firme (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
 
18 
2.3.1.8. Equinácia (Echinacea purpurea) 
A Equinácia é usada principalmente no tratamento e prevenção da constipação comum, 
gripe e outras infeções. Estudos in vitro mostraram que a equinácia não teve nenhum 
efeito significativo sobre o CYP2C9, CYP1A2 e CYP2D6. Um estudo clínico 
demonstrou um resultado correspondente, mas foi encontrada uma fraca inibição de 
CYP3A4. Portanto, a equinácia parece não afetra o metabolismo da varfarina. A 
interação entre a equinácia e a varfarina foi definida como duvidosa (Ge, Zhang, & Zuo, 
2014). 
2.3.1.9. Feno-grego (Trigonella foenum-graecum) 
As sementes de feno-grego são utilizadas principalmente para feridas e úlceras. Foram 
relatadas como tendo atividade hipoglicémica e hipocolesterolémica. Não foram ainda 
encontrados dados relevantes sobre a sua farmacocinética. Foi descrito um caso em que 
a co-administração de uma cápsula de feno-grego e 10 gotas de Boldo aumentaram o 
INR 2-3,4 em doentes a tomar varfarina. No entanto, as evidências para esta interação 
parecem ser limitadas a este estudo e foi difícil identificar qual das duas ervas é 
responsável pelo aumento do INR. Portanto, a interação entre feno-grego e varfarina foi 
definida como duvidosa (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.10. Alho (Allium sativum) 
Acredita-se que o alho possui atividade anti-trombótica e foi utilizado para infeções 
resoiratórias e doenças cardiovasculares. Estudos clínicos não encontram efeitos 
significativos de alho em isoenzimas do citocromo P450. As evidências clínicas de 
interação alho-varfarina eram incompatíveis umas com as outras. Alguns relatórios de 
casos isolados mostraram que a ingestão de alho pode causar aparentemente, um 
aumento do INR e causar hemorragia em doentes a tomar varfarina. A interação entre 
varfarina e alho foi definida como possível. As interações graves parecem improváveis 
entre varfarina e alho (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.11. Ginkgo (Ginkgo biloba) 
Os efeitos do Ginkgo em isoenzimas do citocromo P450 foram bem estudadas. Parece 
que a fração flavonóide do Ginkgo tem mais efeitos sobre as isoenzimas do citocromo 
P450 que o terpeno lactones e estes efeitos desaparecem rapidamente quando Ginkgo é 
 
19 
interrompido.Evidências de estudos farmacológicos em pacientes e indivíduos 
saudáveis não mostraram interação entre Ginkgo e varfarina. No entanto, uma 
hemorragia intracerebral foi relatada numa mulher idosa após o uso concomitante de 
Ginkgo e varfarina num caso isolado. A interação entre varfarina e ginkgo foi assim 
definida com possível (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.12. Gengibre (Zingiber officinale Roscoe) 
O gengibre apresenta propriedades antiplaquetárias, antiplasmódicas e 
anti.inflamatórias. Os efeitos farmacológicos sugerem que o gengibre não aumenta os 
efeitos anticoagulantes da varfarina. Acredita-se que o gengibre interage com a 
varfarina com base na sua inibição na agregação de plaquetas in vitro. O entanto, os 
resultados dos estudos in vitro não podem ser estendidos à clínica. Apesar do gengibre 
ser considerado uma erva antiagregante, existem poucas evidências que sugerem que 
pode aumentar o efeito anticoagulante da varfarina. Assim, a interação gengibre-
varfarina foi definida como provável (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.13. Ginseng 
O Ginseng contem componente ativos, os ginsenóides, e acredita-se que inibem a 
agregação das plaquetas e a formação de tromboxano. Num estudo, demonstrou-se que 
o ginseng (cápsulas de ginseng três vezes por dia durante duas semanas) diminuiu 
modestamente os efeitos anticoagulantes da varfarina (INR diminuiu 3,1-1,5), e 
descobriu-se que outro paciente a tomar varfarina tinha uma trombose com um INR de 
1,4 (sem informação sobre a dosagem). Tem sido relatado que os ginsenósidos têm sido 
inibem a CYP1A2, em certa medida, e descobriu-se que outros metabolitos 
Ginsenosides exercem um efeito inibidor sobre a CYP3A4, CYP2D6 e CYP2E1. 
Estudos em ratos não conseguiram encontrar qualquer evidência de uma interação entre 
varfarina e ginseng. Assim, a interação entre ginseng e varfarina foi definida como 
possível (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.14. Toranja (Citrus paradisi) 
O sumo de toranja pode inibir a CYP3A4 e causar interações com medicamentos numa 
dose relativamente baixa. Um casal, ambos a tomar varfarina, tomaram algumas gotas 
de produtos de extrato de semente de toranja durante 3 dias. A mulher desenvolveu um 
 
20 
hematoma e o homem apresentou um INR elevado de 5,1. O mecanismo de interação 
foi inferido, sabendo que a toranja inibia a CYP2C9 e CYP3A4, portanto afetaria o 
metabolismo da varfarina. Os dados foram apoiados em dados in vitro, admitem que a 
toranja apresentava uma potencial interação com a varfarina, e essa interação foi 
definida como possível (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.15. Chá verde (Camellia sinensis) 
Tem sido relatado que a Camellia sinensis contém concentrações elevadas de vitamina 
K, mas evidências contrárias indicam que existem várias quantidades de vitamina K no 
chá verde. É verdade que a folha seca de Camellia sinensis é rica em vitamina K, que 
contém até 1428 μg/100 g de folhas. No entanto, o chá fabricado contém apenas cerca 
de 0,03 μg de vitamina K por 100 g de chá fabricado (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
Um homem de 44 anos de idade a tomar 7,5 mg de varfarina uma vez por dia para a 
prevenção de acidente vascular cerebral teve uma diminuição significativa do INR 3,79-
1,37, o qual foi atribuído à ingestão de chá verde (0,5-1 litros). Na descontinuação do 
chá verde, o INR do paciente aumentou para 2,55. Esta interação pode ser atribuída à 
vitamina K contida no chá. No entanto, há evidências que mostram o efeito 
antiplaquetário do chá verde. Os compostos, incluindo catequinas e cafeína no chá 
verde, podem parar a libertação de ácido araquidónico a partir das plaquetas e assim 
inibir a formação de coágulos de sangue. A razão para esta interação ainda não é clara, 
mas sugere-se que os pacientes tenham atenção a esta possível interação ao receber 
tratamento com varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.16. Melilot (Melilotus officinalis) 
Num caso, o INR de mulheres de 66 anos de idade subiu de 2-5,8 após a ingestão de 
Melilot com acenocoumarol durante 7 dias. Outro relatório mostrou que uma mulher 
desenvolveu um tempo de protrombina prolongada ao tomar grandes quantidades de um 
chá de ervas contendo Melilot. No entanto, não houve evidência experimental para essa 
interação. O mecanismo de interação não era claro. Alguns estudos inferem que as 
cumarinas naturais contidas no Melilot podem ser uma razão para a interação entre 
varfarina e Melilot. Assim, esta interação é considerada duvidosa (Ge, Zhang, & Zuo, 
2014). 
 
21 
2.3.1.17. Salsa (Petroselinum crispum) 
Um estudo mostrou que a salsa reduziu o teor do citocromo P450 no fígado de um rato. 
Não houve dados experimentais da interação entre Salsa e varfarina. Apenas um caso 
mostrou que um homem de 72 anos a tomar varfarina tinha um INR elevado de 4,43, e 
posteriormente parou a ingestão de produtos à base de plantas que continham Salsa. É, 
portanto, provável que a Salsa contenha vitamina K suficiente para antagonizar o efeito 
da varfarina. A interação entre varfarina e salsa pode ser considerada como duvidosa 
(Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.18. Abóbora (Cucurbita pepo) 
Um caso clínico demonstrou que um homem idoso a tomar varfarina ficou com o INR 
elevado (3,4), após começar a tomar produtos à base de plantas que continham abóbora 
durante 6 dias. O mecanismo não era claro, mas pode ser devido à quantidade de 
vitamina K contida na abóbora. Assim, a interação entre varfarina e a abóbora pode ser 
considerada duvidosa (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.19. Trevo Vermelho (Trifolium pratense) 
Um estudo in vitro mostrou que o trevo vermelho reduziu a atividade de CYP1A2, 
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9. Uma mulher 
de 53 anos desenvolveu hemorragia subaracnóidea espontânea, quando estava a tomar 
varfarina com suplementos à base de plantas contendo trevo vermelho, Angelica chinês, 
Ginseng, e outros durante 4 meses. O trevo vermelho pode potenciar o risco de 
hemorragia ou os efeitos da varfarina, com base no facto de que o trevo vermelho inibia 
a CYP2C9 e continha cumarinas naturais. Porém, não é possível identificar qual pode 
ter contribuído para a hemorragia. Portanto, a interação entre o trevo vermelho e a 
varfarina foi definida como duvidosa (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.20. Saw Palmetto (Serenoa repens) 
Os estudos in vitro sugerem que Saw Palmetto inibe algumas isoenzimas do citocromo 
P450, incluindo CYP2D6, CYP2C9, e CYP3A4. No entanto, os estudos clínicos 
descobriram que Saw Palmetto não pareceu ter um efeito clinicamente relevante sobre a 
maioria das isoenzimas do citocromo P450. Evidências experimentais descobriram que 
Saw Palmetto inibiu a CYP2C9, o que pode ser uma das razões para a interação entre 
 
22 
varfarina e Saw Palmetto. No entanto, as evidências foram limitadas a um caso de um 
estudo experimental de relevância clínica desconhecida, o que reduziu a possibilidade 
de interação. Portanto, a interação entre Saw Palmetto e varfarina foi definida como 
duvidosa (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.21. Soja (Glycine max Merr) 
Um estudo in vitro mostrou que produtos de feijão de soja inibia a CYP3A4 e CYP2C9. 
No entanto, os resultados dos estudos in vitro não podem ser diretamente extrapolados 
para situações clínicas. Produtos de feijão fermentado de soja contêm alto nível de 
vitamina K e pode, portanto, diminuir a atividade da varfarina e anticoagulantes 
relacionados. Casos clínicos mostraram uma redução acentuada dos efeitos de 
acenocumarol, um anticoagulante derivado da varfarina, quando co-administrado com 
uma comida japonesa feita a partir de soja fermentada (que contem altos níveis de 
vitamina K) (100 g/dia) durante duas semanas. A interaçãoentre varfarina e soja 
fermentada foi definida como altamente provável (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.1.22. Erva de São João (Hypericum perforatum) 
A Erva de São João é um medicamento à base de plantas utilizado principalmente para 
o tratamento da depressão. Têm sido relatadas muitas interações relacionadas com a 
erva de São João em relatórios clínicos (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
Os estudos in vitro demonstraram que a erva de São João inibe CYP2C9, CYP2D6 e 
CYP3A4. Paradoxalmente, estudos in vivo descobriram que hipericão induzia CYP2D6, 
CYP2E1 e CYP3A4. Há vários casos que sugerem que a administração concomitante de 
hipericão diminuiu os efeitos da varfarina. Foi relatado que um paciente de 85 anos a 
tomar 5mg de varfarina diariamente desenvolveu hemorragia digestiva alta após o início 
da hiperição (sem informação sobre a dosagem). Até agora, as interações potenciais 
entre varfarina e erva de São João não foram sistematicamente investigadas. A ingestão 
concomitante de hiperição foi associada a uma perda de atividade anticoagulante em 
pacientes estabilizados com varfarina. Apesar de não terem ocorrido episódios 
tromboembólicos, a diminuição da atividade anticoagulante foi considerada 
clinicamente significativa. A atividade anticoagulante foi restaurada quando a hiperição 
foi terminada ou a dose de varfarina foi aumentada. A possibilidade de interação entre a 
 
23 
erva de São João e a varfarina tem sido considerada como altamente provável (Ge, 
Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.2. Ervas Medicina Tradicional Chinesa 
Entre as ervas relatadas, Ginseng, andrographis e Melilotus Officinalis também são 
comumente usadas na Medicina Tradicional Chinesa. Além disso, resumem-se mais 
algumas ervas comumente utilizadas na população chinesa que podem ter interações 
com a varfarina como se segue (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.2.1. Angelica Chinesa (Angelica sinensis) 
As evidências experimentais mostraram que a maioria da angélica chinesa inibia 
CYP2C9 e CYP3A4, o que indicou o risco potencial de interação entre Angélica 
chinesa e uma vasta gama de medicamentos convencionais. Num caso clínico, o INR e 
tempo de protrombina de uma mulher de 46 anos de idade duplicou após aplicação de 
angelica chinesa (um comprimido de 565 mg de 1-2 vezes/dia, durante quatro semanas) 
e tratamento com varfarina. E esses índices voltaram ao normal quando a Angelica 
chinesa foi interrompida. Com base em evidências clínicas limitadas, a interação entre 
Angélica chinesa e varfarina não é completamente estabelecida e talvez definida como 
provável. No entanto, a utilização de angélica chinesa deve ser evitada, a menos que os 
efeitos sobre a anticoagulação possam ser monitorizados (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.2.2. Danshen (Salvia miltiorrhiza) 
Existem vários casos sobre a interação varfarina-danshen. Um homem de 62 anos de 
idade, estabilizado com varfarina tinha um INR elevado para mais de 8,4 depois de 
consumir extrato danshen por duas semanas (sem informação sobre a dosagem). Foram 
realizados estudos clínicos para investigar os efeitos de Danshen ou do seu único 
componente na atividade metabólica de diversas isoenzimas CYP. Uma investigação 
indicou que Danshen pode induzir a CYP3A e CYP1A2. Danshen ou os seus 
componentes também podem alterar a distribuição da varfarina. Depois de entrar no 
sangue, cerca de 99% de varfarina que se liga a proteínas do plasma, principalmente à 
albumina, para formar um complexo de albumina-varfarina que não tem qualquer efeito 
terapêutico. Danshen e o seu principal componente AII danshinone pode ligar-se 
competitivamente à albumina e, assim, inibir a ligação das proteínas da varfarina, o que 
 
24 
pode resultar em excesso de anticoagulante devido ao aumento da concentração 
sanguínea de varfarina. Assim, a interação entre Dashen e a varfarina pode ser 
considerada como altamente provável (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.3.2.3. Lycium (Lycium barbarum) 
Uma mulher de 71 anos teve hemorragias, hematomas e hemorragia retal, depois de 4 
dias de co-administração do sumo de Lycium e varfarina. Deste modo, o Lycium pode 
potenciar os efeitos da varfarina. Com base nas alterações de INR em vários casos, a 
interação entre a varfarina e Lycium pode ser considerada como possível (Ge, Zhang, & 
Zuo, 2014). 
2.4. DISCUSSÃO 
Os produtos fitoterapêuticos são misturas complexas, e existe pouca informação de 
confiança sobre a ocorrência e relevância de interações. A atual revisão dimensiona a 
gravidade clínica e fiabilidade da evidência da interação produtos fitoterapêuticos-
varfarina de acordo com critérios previamente validados. O resultado pode ser 
prejudicial se a interação provoca um aumento no efeito de varfarina. Um exemplo 
potencial deste é a hemorragia relacionada com a administração concomitante de mirtilo 
com varfarina. No entanto, uma redução da eficácia da varfarina devido a uma interação 
pode, por vezes, ser tão prejudicial como um aumento. Por exemplo, a redução no efeito 
da varfarina causada pela Erva de São João pode levar a trombose. Perante estas 
evidências, torna-se extremamente perigoso para os doentes tomarem varfarina e 
fitoterapêuticos ao mesmo tempo. No entanto, os relatos de casos, por vezes são 
incompletos e não permitem inferir uma relação causal. Os seres humanos não 
respondem todos da mesma forma aos fármacos ou medicamentos e apresentam 
características diferentes que incluem o sexo, idade, doenças, ect. De entre os 38 
fitoterapêuticos com evidência clínica, apenas 4 interações foram consideradas como 
altamente prováveis. É difícil tirar conclusões acerca de se a co-administração ou não de 
certos fitoterapêuticos com varfarina contribui para eventos adversos (Ge, Zhang, & 
Zuo, 2014). 
Como é um fármaco terapêutica estreita, a dosagem de varfarina é ajustada de acordo 
com o INR do paciente. Para fins terapêuticos, o valor do INR deve ser mantido numa 
gama de 2 a 3, enquanto que para indivíduos saudáveis, o valor normal de INR é 0,9 a 
 
25 
1,2. Para a maioria dos estudos clínicos mencionados na avaliação atual, doses de 
varfarina e intensidade da anticoagulação foram estáveis antes do início dos 
fitoterapêuticos. Por conseguinte, a intensidade das interações foi principalmente 
correlacionada com a dosagem de fitoterapêuticos coadministrados. Infelizmente, a 
maioria dos casos existentes não mencionou a dose relevante de fitoterapêuticos que 
interagem. Por exemplo, o autor do relatório especulou que ginkgo pode ter contribuído 
para a hemorragia, no entanto, a dosagem de ginkgo não foi relatada. Todos os 
medicamentos à base de plantas têm efeitos secundários, mas quando é utilizada uma 
dosagem terapêutica no tratamento clínico, podem ser aceites como medicamentos 
seguros. Nesta base, os autores sugerem novos estudos com a informação 
correspondente da dosagem de produtos fitoterapêuticos (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
2.5. CONCLUSÕES 
Entre trinta e oito produtos fitoterapêuticos selecionados, 4 foram avaliados como 
altamente prováveis de interagir com a varfarina (Evidência de nível I), 3 eram de 
interação provável (Evidência de nível II), 10 de interação possível (Evidência de nível 
III) e 21 de interação duvidosa (Evidência de nível IV). Fitoterapêuticos definidos como 
altamente prováveis (mirtilo, soja, Erva de São João e Danshen) e prováveis (Coenzina 
Q10, Angelica Chinesa e Gengibre) não devem ser utilizadas concomitantemente com a 
varfarina. Relativamente às interações possíveis e duvidosas, recomenda-se o 
acompanhamento do INR em doentes a tomar varfarina. Os pacientes e médicos são 
aconselhados a utilizar medicamentos à base de plantas dentro de uma dosagem de 
segurança. Embora tenham sido identificadosvários mecanismos farmacocinéticos e 
farmacodinâmicos correspondentes a interações numa pequena quantidade de "ervas 
que interagem", ainda há um grande número de aspetos inexplorados de interações de 
fitoterapêuticos-varfarina (Ge, Zhang, & Zuo, 2014). 
 
 
 
 
 
 
26 
3. CONCLUSÃO 
A interação entre fármacos e os alimentos é muitas vezes esquecida, contudo deve ter-se 
em conta, uma vez que pode interferir na eficácia e segurança da terapêutica. As 
interações medicamento-alimento tornam-se mais prenunciadas para os medicamentos 
administrados por via oral, visto que é no trato gastrointestinal que ocorre a sua maioria. 
O facto de um alimento atrasar ou diminuir a absorção de um fármaco, e/ou acelerar ou 
bloquear o seu metabolismo, pode promover a ineficácia terapêutica do mesmo 
(Ferreira, 2012). 
São vários os mecanismos de interação entre fármacos e alimentos: a criação de uma 
barreira mecânica que provoca a não absorção do fármaco; formação de compostos 
químicos entre fármaco e nutriente; alteração da velocidade de dissolução do fármaco; 
alteração da velocidade de esvaziamento gástrico; aumento da motilidade intestinal; 
inibição ou indução do metabolismo do fármaco. É na fase farmacocinética que ocorrem 
a maioria das interações entre medicamentos e alimentos. A absorção dos fármacos 
pode ser condicionada pelos alimentos, quer a nível da velocidade quer a nível da 
quantidade (Ferreira, 2012). 
No que diz respeito ao metabolismo sabemos que um dos principais sistemas 
enzimáticos do organismo é o citocromo P450. Assim, a indução ou inibição de enzimas 
podem levar a fenómenos de toxicidade aumentada ou diminuição da eficácia 
terapêutica. É na fase farmacodinâmica que se dá a interacão entre o fármaco e o 
recetor. Assim, estas interações ocorrem quando o efeito do fármaco no seu local de 
ação é alterado pela presença de alimentos (Ferreira, 2012). 
3.1. INTERAÇÕES COM ALIMENTOS E MEDICAMENTOS 
As interações entre a varfarina e nutrientes/fármacos são frequentes e ocorrem por 
diversos mecanismos. Estas devem constituir um objeto de vigilância particularmente 
nos consumidores de álcool, analgésicos e AINEs, antiarrítmicos, antibacterianos, 
antidepressivos, antiepiléticos, antiplaquetários, cisaprida, tiroxina, uricosúricos e 
 
27 
muitos outros fármacos. De seguida serão apresentadas algumas interações alimento-
varfarina e fármaco-varfarina (Infarmed). 
3.1.1. Interação Alimento - Varfarina 
3.1.1.1. Manga – Varfarina 
Alguns estudos referem existir interações entre a varfarina e a manga. O mecanismo da 
interação é ainda desconhecido, mas os autores dos estudos referiram um aumento do 
efeito da varfarina após o consumo de grandes quantidades de manga (superior a duas 
mangas). Isto pode estar relacionado com vitamina A que poderá inibir o metabolismo 
da varfarina (oxidação da R-varfarina pela CYP2C9). Esta alteração é verificada através 
do aumento do INR (Ferreira, 2012) (Drugs.com). 
3.1.1.2. Sumo de romã – Varfarina 
Os dados, ainda que limitados, sugerem uma interação potencial entre varfarina e sumo 
de romã, resultando em mudanças no INR e/ou complicações hemorrágicas. O 
mecanismo é desconhecido, mas pode envolver alterações no metabolismo da varfarina 
induzidas por flavonóides contidos no sumo de romã. 
Os estudos sugerem que o consumo elevado de sumo de romã (superior a 3 litros) pode 
inibir CYP450 2C9, a isoenzima responsável pela depuração metabólica da S-Varfarina. 
Verificou-se um aumento do INR nos doentes que o consumiam exageradamente. O 
mesmo se verificou em estudos com ratos, através da inibição da CYP450 3A4 
intestinal, a insoenzima que contribui para o metabolismo da R-Varfarina (Drugs.com). 
3.1.1.3. Sumo de groselha preta e óleo de semente de groselha preta 
O sumo de groselha preta e o óleo de semente preta podem aumentar o risco de 
hemorragias ou hematomas se for tomado com anticoagulantes. O mecanismo proposto 
é que o sumo de groselha apresente efeitos antiplaquetários presentes no ácido gama-
linolénico neste tipo de groselhas (Drugs.com). 
3.1.1.4. Álcool – Varfarina 
A interação entre o álcool e a varfarina ocorre ao nível da farmacocinética. Perante uma 
situação de consumo agudo ocorre uma inibição enzimática, resultando na inibição do 
 
28 
metabolismo da varfarina. Ocorre uma potenciação do efeito da varfarina e um risco 
aumentado de hemorragia. Numa situação de consumo crónico excessivo ocorre uma 
indução enzimática, resultando no aumento do metabolismo da varfarina, reduzindo o 
seu tempo de semi-vida e consequentemente o seu efeito farmacológico. Esta interação 
foi classificada, pela American Medical Association, como altamente provável em 
indivíduos com insuficiência hepática (Ferreira, 2012). 
O álcool apresenta capacidade de alterar gradualmente a ligação da varfarina às 
proteínas plasmáticas, aumentando desta forma a quantidade de varfarina livre. O 
consumo agudo de bebidas alcoólicas inibe o metabolismo da varfarina, aumentando o 
seu efeito anticoagulante, o que se reflete no aumento do INR. Por outro lado, o 
consumo crónico de bebidas alcoólicas aumenta o metabolismo da varfarina, 
contribuindo para diminuir o seu efeito anticoagulante, o que se verifica com uma 
diminuição do INR. Os doentes a tomar anticoagulantes orais devem ser aconselhados a 
evitar grandes quantidades de etanol, mas o consumo moderado (uma a duas bebidas 
por dia) não são suscetíveis de afetar a resposta ao anticoagulante em pacientes com 
função hepática normal (Ferreira, 2012) (Drugs.com). 
3.1.2. Interação Fármaco - Varfarina 
3.1.2.1. AINEs – Varfarina 
A interação entre AINEs (Anti-inflamatórios Não Esteróides) e a Varfarina pode ser 
responsável por diversos efeitos colaterais. Nesta interação ocorre um aumento da 
concentração plasmática da Varfarina e consequentemente, o aumento do risco de 
hemorragias. Esta interação está entre as mais prevalentes com relevância clínica. Na 
prática clínica esta interação pode aumentar o risco de hemorragia em 5,8 vezes. Os 
AINEs irritam a mucosa gástrica, originando hemorragias o qual é agravado com a 
administração de varfarina. Entre os AINEs, o ácido acetilsalicílico inibe a agregação 
plaquetária, podendo potenciar os efeitos da varfarina (Schallemberger, Silva, 
Faganello, Colet, Heineck, & Amador, 2014). 
3.2. RELEVÂNCIA DO FÁRMACO NA PRÁTICA DA DIETÉTICA 
A varfarina liga-se às proteínas plasmáticas. Quando existem situações de 
hipoproteinémia e consequentemente de hipoalbuminémia, a varfarina vai apresentar 
 
29 
uma concentração no sangue superior ao normal. Esta circunstância aumenta o efeito 
anticoagulante, o que origina a recomendação de uma dieta com conteúdo regular de 
proteínas. Há evidências de que a ingestão de gelado, superior a 1 litro, pode 
antagonizar os efeitos deste fármaco, recomendando-se o cuidado na ingestão de gelado, 
evitando grandes quantidades de gelado. Também se verificou que a ingestão de 
elevadas quantidades de sumo de morango, associado à redução de infeções urinárias, 
pode provocar um aumento de concentrações de Varfarina no organismo (Rodrigues, 
2009) (Teles, Fukuda, & Feder, 2012). 
Existem algumas recomendações/conselhos que os doentes a tomar Varfarina devem ter 
em conta, como evitar álcool ou limitar o uso a pequenas quantidades, evitar mudanças 
drásticas na dieta, ter uma dieta equilibrada com uma quantidade quantidade de 
vitamina K, evitar a ingestão de grandes quantidades de alimentos que contêm elevado 
teor de vitamina K (por exemplo, vegetais verdes folhosos, óleos vegetais), evitar ou 
usar apenas pequenas quantidades de derivados de mirtilos, entre outros (Índice) 
(Infarmed). 
Porfim, podemos concluir que as interações que potenciam o efeito da varfarina, podem 
provocar hemorragias graves e consequentemente originar uma anemia ferropénica 
tendo implicações ao nível do estado nutricional de doentes administrados com 
varfarina. Assim, a nossa prática é muito importante, na medida em que, podemos 
melhor o estado nutricional destes doentes através do aconselhamento alimentar. 
 
 
30 
4. BIBLIOGRAFIA 
Botton, M. R. (2010). Farmacogenética da Varfarina: Proposta de um algoritmo para 
a predição de dose. Porto Alegre. 
Carvalho, J. F., & Klack, K. (2006). Vitamina K: Metabolismo, Fontes e Interação com 
o Anticoagulante Varfarina. 
Drugs.com. (s.d.). Obtido em Março de 2016, de http://www.drugs.com/food-
interactions/warfarin.html 
Ferreira, S. M. (Novembro de 2012). A Importância das Interacções Medicamento-
Alimento no Controlo da Terapêutica com Varfarina. Lisboa. 
Funçdação Portuguesa Do Pulmão. (s.d.). Défice de Alfa 1 antitripsina. Obtido em 04 
de 2015, de www.fundacaoportuguesadopulmao.org/alfa1.html/ 
Ge, B., Zhang, Z., & Zuo, Z. (2014). Updates on the clinical evidenced herb-warfarin 
interactions. 
Índice. (s.d.). Obtido em Março de 2016, de 
https://www.indice.eu/pt/INDICEonline/DCI/varfarina/ 
Infarmed. (2006). Resumo das Características do Medicamento. 
Infarmed. (s.d.). Infomed. Obtido em Março de 2016, de 
https://www.infarmed.pt/infomed/lista.php 
Infarmed. (s.d.). Prontuário terapêutico. Obtido em Março de 2016, de 
https://www.infarmed.pt/infomed/lista.php 
Moura, M. R., & Reyes, F. G. (2002). Interação fármaco-nutriente: uma revisão. 
Campinas. 
Rodrigues, A. E. (2009). Importância do conhecimento das interações f´ramco-
nutrientes. Porto. 
Schallemberger, J. B., Silva, J. L., Faganello, L., Colet, C. F., Heineck, I., & Amador, T. 
A. (2014). Interação medicamentosa entre os Anti-inflamatórios não esteróides e 
a varfarina: revisão. 
Teles, J. S., Fukuda, E. Y., & Feder, D. (2012). Varfarina: perfil farmacológico e 
interações medicamentosas com antidepressivos. Warfarin: pharmacological 
profile and drug interactions with antidepressants. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXO I – Grau de severidade clínica das interações produtos fitoterapêuticos-
Varfarina 
 
 
 
 
 
Tabela 1 - Grau de severidade clínica das interações produtos fitoterapêuticos-varfarina 
 
 
 
Severidade 
Clínica 
Potenciação Inibição 
Grave 
Morte, hemorragia grave, interromper 
definitivamente o tratamento de varfarina 
Ocorrência de trombose 
Moderada 
- Aumento do INR, ajustamento definitivo na 
dosagem de varfarina 
- Aumento do INR para mais de 5.0 
- Aumento do INR de mais de 1.5 unidades 
 
- Diminuição do INR, ajustamento definitivo 
na dosagem de varfarina 
- Diminuição do INR para menos de 1.5 
- Diminuição do INR de mais de 1.5 
unidades 
Ligeira 
- Aumento do INR, mas não é necessária alteração da 
dosagem de varfarina 
- Aumento do INR para não mais de 5.0 
- Aumento do INR de menos de 1.5 unidades 
- Diminuição do INR, mas não é necessária 
alteração da dosagem de varfarina 
- Diminuição do INR para não menos de 1.5 
- Diminuição do INR de menos de 1.5 
unidades 
Não clínica Sem alterações no INR Sem alterações no INR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXO II – Resumo das interações produtos fitoterapêuticos-Varfarina apoiadas por 
evidências clínicas 
 
 
 
 
 
 
Tabela 2 - Resumo das interações produtos-fitoterapêuticos-varfarina apoiados por evidências clínicas 
Produtos fitoterapêuticos 
(nome comum) 
Efeitos Clínicos Severidade 
Fiabilidade das 
evidências 
Mecanismos 
PK FD 
Mirtilo 
Soja 
Erva de São João 
Danshen 
Potenciação 
Inibição 
Inibição 
Inibição 
Grave 
Moderada 
Grave 
Moderada 
I 
I 
I 
I 
F 
F 
F 
F 
D 
B 
--- 
A,C 
Coenzima Q10 
Angélica Chinesa 
Gengibre 
Inibição 
Potenciação 
Potenciação 
Ligeira 
Moderada 
Moderada 
II 
II 
II 
--- 
F 
--- 
B 
C 
A 
Camomila 
Quitosano 
Canabis 
Garra do diabo 
Ginkgo 
Alho 
Ginseng 
Toranja 
Chá verde 
Lycium 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Inibição 
Potenciação 
Inibição 
Potenciação 
Grave 
Moderada 
Grave 
Moderada 
Grave 
Grave 
Moderada 
Grave 
Moderada 
Grave 
III 
III 
III 
III 
III 
III 
III 
III 
III 
III 
F 
--- 
F 
F 
F 
F 
F 
F 
--- 
F 
--- 
B 
--- 
--- 
--- 
A 
A 
--- 
B 
--- 
Boldo 
Equinácea 
Feno-grego 
Melilot 
Salsa 
Abóbora 
Trevo Vermelho 
Saw palmetto 
Potenciação 
Inibição 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Potenciação 
Ligeira 
Ligeira 
Ligeira 
Moderada 
Moderada 
Ligeira 
Grave 
Ligeira 
IV 
IV 
IV 
IV 
IV 
IV 
IV 
IV 
--- 
F 
--- 
--- 
F 
--- 
F 
F 
C 
--- 
B,C 
C 
B 
B 
--- 
--- 
Nota: (1) Conforme os mecanismos de interação fitoterapêuticos-varfarina, os fatores PD (farmacodinâmicos), 
incluem o seguinte: A: interferência com a função plaquetária; B: alterando a síntese intestinal de vitamina K ou que 
contenham vitamina K; C: interferência com o ciclo de vitamina K; D: interferência com a cascata da coagulação. Os 
fatores PK (farmacocinéticos), incluem o seguinte: E: interferência com a absorção de varfarina; F: interferência com 
enzimas de metabolização da varfarina; G: interferência com a ligação proteíca da varfarina. (2) Outros 
fitoterapêuticos evidenciados não clínicos definidos como duvidosos foram excluídas desta tabela.