Angina (dor no peito)

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Aula 3 (p2)
Dor no peito: angina.
Basicamente, a causa do problema é a baixa oxigenação tecidual do tecido cardíaco. O tec cardíaco fica cheio de O2, as céls começam a produzir nociceptivos (que causam dor), estas, precipitam com as crises de angina. Essas crises têm vários níveis: desde a angina de pequenos esforços à angina dos grandes esforços.
Pra tratar angina, a gente aborda ela em duas frentes farmacológicas: medicamentos que vão agir restaurando a capacidade de oxigenação do coração (aumentam suporte de o2, melhoram a vascularização cardíaca – medicamentos da classe dos nitratos orgânicos, são basicamente vasodilatadores, chega mais sangue no coração, trazendo mais o2; inibidores dos canais de cálcio, agem tanto a nível vascular quanto coronariano, mexendo na FC – coração vai ter de gastar menos energia - e na dilatação do vaso; bloqueadores adrenérgicos, beta bloqueadores, têm como alvo principal o coração, atingem bastante o tecido do miocárdio, fazendo com que o coração trabalhe com força menor gastando mnos energia, aumetando o suporte de o2). Por outro lado, temos os que diminuem o risco de infarto. São aqueles que interferem na agregação plaquetária, as plaquetas coagulam menos, o sangue fica mais fluido, diminui o risco de trombose (antiagregantes plaquetários, aas; hipolipemiantes, diminuem as taxas de triglicerídios e glicerol). Se a gente faz com que nosso coração receba maior qtdade de O2, com menor consumo, ele começa a preservar a energia pra manutenção da vida do coração. Associado a isso, diminuo o risco de infarto.
Na angina, o fluxo coronariano não vai ser suficiente pra suprir a demanda metabólica. Então, a quantidade de sangue que chega no coração ou quantidade de o2 que o coração precisa pra sobreviver não é suficiente pra cumprir a demanda metabólica. Então, ele consome mais e produz menos. Isso vai gerar desequilíbrio entre suprimento e demanda. Chamamos isso de isquemia, consumo de O2 é maior que o suprimento.
Se o tecido cardíaco consome O2 mais do que recebe, a primeira coisa que desaparece no meio intracél é a energia. Então, se o problema da angina é o suporte de O2, seja pq o coração tá consumindo mais ou recebendo menos, isso gera queda na produção de energia de ATP, porque a gente sabe que lá na mitocôndria, a gente tem a fosforilação oxidativa, onde a gente pega os elétrons, passa pela cadeia transportadores de elétrons, o O2 é o aceptor final dessa cadeia, transformando em moléculas de água. Ao mesmo passo que esses elétrons passam e são absorvidos, a gente gera ATP. Se não tem O2, não tem moléculas pra doar esses elétrons, não tem energia. 
O cardiomiócito (cél cardíaca)
Basicamente, a resposta pra isso, é que a longo prazo, essa queda energética gera morte celular. E essa morte acontece pelo mecanismo de necrose associado à apoptose. Ambos são deflagrados qdo o coração perde ATP.
Então, o paciente tem isquemia no miocárdio, queda de energia, afeta diversos fatores bioquímicos da funcionalidade cardíaca. 
Queda de energia, prejudica funcionamento da bomba de sódio potássio, homeostase do cálcio vai ser rompida, começa a acumular cálcio no espaço intracél, o cálcio tbm pode ativar enzimas, as proteases, essas, causam lesão de membrana, levando à morte celular por necrose. Por outro lado, a apoptose aparece. No evento de isquemia, as céls do miocárdio liberam fator de ncrose tumoral que estimula a fragmentação do dna e esse coração entra em apoptose. 
Condição fisiopatológica: baixo aporte de oxigênio no coração, queda de energia, diminuição de atp, morte celular. Se seguir por algum tempo, paciente pode ir à óbito. 
Cálcio não consegue sair da cél e entra com maior facilidade.
Bomba de sódio atpease coloca dois sódios pra fora e coloca dois potássios pra dentro, mas ela consome ATP, transformando em ADP. Se eu não tenho isso, essa bomba para de funcionar. Então, começa a acumular sódio no espaço intracél, potássio vai ficando mais pra fora. Começa a acumular carga positiva dentro da cél. Você pode ter despolarização. Aí, a gente tem o trocador cálcio sódio que joga o cálcio pra fora e bota o sódio pra dentro, Como já tem muito sódio dentro, o cálcio não consegue ser trocado, fica acumulado dentro da cél. As bombas de cálcio gastam energia pra tirar o cálcio de dentro da cél tbm, se não têm atp, param de funcionar. Vc tem tbm o retículo sarcoplasmático, tbm tem bomba de cálcio que guarda o cálcio no retículo. Se não tem energia, vc continua acumulando o cálcio: ruptura na homeostasia do cálcio. Cálcio não é eliminado, se acumula, ai você pode gerar a morte celular.
Cálcio pode gerar arritmias. Essa arritmia cardíaca aumenta o trabalho cardíaco, aumentando o consumo e ele já não tem a energia, então, amplifico a morte celular + dor.
Além disso, sentir dor ativa o sistema nervoso autônomo simpático. Noradrenalina é liberada sobre os vasos sanguíneos e coração que aumenta a arritmia, aumenta o trabalho cardíaco, vai consumir mais O2 e aí tem esse ciclo vicioso que fica entre a isquemia e a morte.
A farmacologia entra pra tentar interferir nesse processo. 
A principal causa de angina é a formação das placas de ateroma da aterosclerose. Então, aquela camada espessa composta por gordura, cálcio, plaquetas, fibrinas, isso estreita a luz do vaso, diminuindo a quantidade de sangue que passa, gerando o desequilíbrio da quantidade que chega e a quantidade necessária. Essas doenças vasculares não afetam só o coração, afetam o SNC (isquemias cerebrais), renais (isquemias renais), membros inferiores...
Se a principal causa da angina, é a formação de placa de ateroma, a primeira coisa a se fazer é controlar as doenças que podem amplificar o quadro da angina (por exemplo, HAS e diabetes). Se a gente controla PA e qtdade de açúcar no sangue, já diminuímos as chances do paciente ter angina. Tabagismo, obesidade (principalmente, a localizada no abdômen), colesterol, sedentarismo (fator importante pro desenvolvimento da angina, mas uma vez que esta está instalada, ele não deve fazer muitos esforços, pq qdo a gente faz atividade física, o coração reage aumentando a FC, e se o paciente estiver angina, não é indicado aumentar a FC, a não ser que essa comece a diminuir), idade (homens, acima dos 55, mulheres, acima dos 65), histórico familiar...
Com esses riscos colocados, a gente tem três tipos de angina que podem aparecer. A angina secunária/típica/clássica/estável é a mais abundante (cerca de 95% dos casos). A mais rara é a primária/variante/vasoespástica/de repouso. A diferença dessa pra secundária é que não necessariamente você vai ter a formação de aterosclerose. Na verdade, ateroslclerose é muito pouco frequente. Por questão não totalmente ainda entendidas, os vasos cardíacos desse paciente se contraem por “vontade espontânea”, diminuindo a luz, passando menos sangue, diminuindo oxigenação. Ele vai ter variação no surpimento coronariano. É importante identificar o tipo de angina, pq o tratamento farmacológico é totalmente diferente, porque as causas são diferentes. Numa angina do tipo primária, preciso de drogas que ajam sobre a contração do músculo liso vascular. Um exemplo de medicamento que faz isso com bastante eficácia clínica é a nifedipina. Então, nifedipina seria uma boa escolha pro tratamento desse tipo de angina. Outros medicamentos da mesma família da nifedipina também são legais, pq são medicamentos que têm afinidade com o músculo liso vascular, baixa afinidade com o tecido cardíaco, então, preferem agir no músculo liso. Se a gente for tratar angina secundária, aí a gente já tem os medicamentos de primeira escolha que são os que mais salvam vidas, os betabloqueadores. Temos como exemplos a (alguma coisa)dipina, atenolol, metalanolol, carbetilol... Betabloqueadores geralmente salvam mais vidas do que os outros medicamentos. Esse bloqueiam os receptores beta adrenérgicos e vão diminuir a função cardíaca, diminuir o consumo coronariano de O2. É óbvio que o tratamento da angina secundária, a gente pode associar com outros medicamentos, é até indicadoque isso aconteça, como usar um anti-hipertensivo da classe dos inibidores da enzima conversora de angiotensina ou aqueles inibidores de receptores de angiotensina, são medicamentos por exemplo que tem como ação diminuir a hipertrofia ventricular esquerda (lozartam). 
Betabloqueador (consumo de O2) + lozartam (diminui hipertrofia ventricular esquerda) + aas (diminui agregação plaquetária).
Geralmente, pacientes que têm angina já são hipertensos. Essa hipertensão faz com que o ventrículo exerça mais força pra ejetar o sangue. Com o passar dos anos, o aumento da força vai gerando aumento da massa muscular, levando o ventrículo a ficar cada vez menor, podendo chegar a uma insuficiência cardíaca.
Tem casos que o paciente tomando lozartam foi voltando ao normal.
Angina instável: mistura da estável com a espástica. Ou seja, o paciente tem vasoconstrição das coronarianas associada a formação de placas de ateroma. Essa é a mais grave. Então, imagina uma artéria que já tá entupida, faz vasocontrição, fica mais entupida ainda, a falta de oxigenação vai ser maior.
As anginas podem ser classificadas também de acordo com a gravidade: de 1 a 4. Se eu tenho paciente do tipo 1 (subir de bicicleta numa rampa), significa que tem angina aos grandes esforços. 2, médio esforço (andar mais rápido, subir rampas, escadas...), classe 3, pequenos esforços (andar mais de um quarteirão, subir grandes escadas...). 4, mais grave, paciente não precisa fazer esforço (tomar banho, pentear cabelo, até mesmo dormindo ou em repouso).
O paciente reclama de dor no tórax, geralmente na região esquerda, isso pode subir pra região do epigastro, mandíbula e descer pro braço esquerdo, face interna principalmente dos membros superiores esquerdo. Se tiver no estágio inicial de angina, ele vai falar que sente isso quando faz atividade física, quando tá estressado... O paciente deve parar de fazer o que tiver fazendo, sentar, tomar comprimido e ligar pra emergência. A gente deve tratar hipertensão, verificar como está o quadro de insuficiência coronariana, cortar cigarro, emagrecer, reduzir esforços físicos, indivíduo vai ter que ficar em repouso e começar a administração de medicamentos pra angina, dor no peito e medicamentos que vão reduzir a mortalidade e melhorar a vascularização (aas e estatinas). Se o paciente não responde à terapia medicamentosa, com a mudança do estilo de vida, é necessário fazer intervenções cirúrgicas (stent). 
Aí, temos duas abordagens importantes no tratamento: aumentar o fluxo sanguíneo e diminuir o trabalho; diminuir o risco de infarto.
Medicamentos que aumentam o fluxo sanguíneo e diminuem o trabalho: Nitratos orgânicos, bloqueadores de canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos. Esses fármacos devem diminuir a FC, o volume ventricular pra poupar o estresse nas fibras cardíacas, diminuir pressão sanguínea e diminuir força de contração. Tudo isso em conjunto diminui o consumo de O2 coronariano. 
Nitrato orgânico: 3 tipos. Nitroglicerina (tridil), dinitrato de izorsobida, mononitrato de izorsobida. A diferença entre os 3 é que o tridil tem três arcais (?) de óxido nítrico pra serem liberados no organismo. O dinitrato de izosorbida tem dois. E o mononitrato tem 1. Esses medicamentos, então, são doadores de óxido nítrico. A gente pode classifica-los como doadores. 
O óxido nítrico é um potente vasodilatador. Essa potência vasodilatadora é principalmente observada nas veias e menos observada nas artérias. Então, é um fármaco que age mais nas veias. É o tipo de medicamento que não tem efeitos sobre o aparato contrátil cardíaco. Diretamente, é incapaz de controlar a força de contração é a FC. Potente doador de óxido nítrico, tem afinidade pelas veias (então, a vasodilatação é principalmente nas veias), afeta principalmente a pré carga, diminuindo-a. O ventrículo direito tem que fazer menos força pra ejetar o sangue. // Ele tem efeito em artérias também, mas é menos observável, melhora a perfusão de sangue cardíaco, mas não é o efeito principal. // Existe efeito na vascularização cardíaca, mas no músculo não. As arteríolas são dilatadas, tendo maior passagem de sangue, então, economiza energia, diminuindo a pré-carga. 
Nitratos orgânicos são pró-fármacos (precisam sofrer metabolização dentro do corpo pra exercer o mecanismo de ação), após entrada na cél, o nitrato orgânico vai ser oxidado nas mitocôndrias, óxido nítrico vai ser liberado lá dentro do tecido muscular.
A contração do músculo liso acontece pela interação entre as fibras de actina e miosina. A fibra de miosina se liga na de actina e empurra ela. Então, você tem o deslizamento entre fibrar e encurtamento do tamanho do mpusculo. No músculo liso, a miosina tem uma região chaamda de cadeia leve, essa cadeia leve é passiva de fosforilação. Quando ela tá fosforilada, ela consegue interagir com a fibra de actina. Se ela tiver sem esse radical de fosfato, ela não interage. Fibra de miosina fosforilada é capaz de se ligar à de actina. Pra que essa fibra de miosina seja fosforilada, é necessário que haja a entrada de uma corrente de cálcio pro citoplasma do músculo. Aumentou o cálcio no músuclo, o cálcio ativa uma proteína quinase (quinase da cadeia leve da miosina), fosforila a cadeia leve, a gente tem o fenômeno de contração. 
Entra cálcio de fora, tem cálcio do sarcolema, então, o cálcio intracél tbm sai, aumenta o cálcio que ativa uma enzima chamada quinase da cadeia leve da miosina. A quinase fosforila a cadeia leve da miosina. Miosina fosforilada, interage com actina, aí vc tem a contração. 
O cálcio pra conseguir ativar essa cadeia leve precisa de cálcio coaglobulina (?), que é um sensor de cálcio intracél. Quando a cálcio coaglobulina está ligada ao cálcio ela consegue ativar a quinase da cadeia leve da miosina. Uma coisa depende da outra.
A cadeia leve serve como uma espécie de bloqueador da cadeia pesada. 
A cadeia leve da miosina vai pra cima, aí a região da cadeia pesada fica livre pra reagir com a fibra de actina. Então, a fosforilação da cadeia leve permite que a miosina interaja com a actina. 
Os nitratos orgânicos estimulam o ptn que retiram os radicais fosfato da cadeia leve da miosina. Então, eles ativam uma fosfatase: miosina fosfatase. Essa miosina fosfatse tira o fosfato, cadeia leve volta a descer a miosina se desliga da actina. Nessa, acontece o fenômeno da vasodilatação.
Esse óxido nítrico entra na cél e lá dentro estimula enzimas como a guanilato ciclase que forma GMPc que ativa PKG que ativa uma miosina fosfatase que desfosforila uma cadeia leve da miosina. O óxido nítrico então, ativa a guanilato ciclase, essa enzima transforma GTP em guanidina monofostato C que ativa uma PKG que estimula miosina fosfatase, e miosina fosfatase desfosforila. O óxido nítrico então, ativa uma enzima, guanilato ciclase, que forma GMPc que ativa uma ptn quinase que ativa miosina fosfatase que desfofosforila cadeia leve da miosina promovendo vasodilatação, causando relaxamento muscular.
Então, os sintomas acontecem principalmente por causa da queda da pré-carga devido à vasodilatação venular. Mas, como também existe pequena vasodilatação das artérias, você tem também redução da pós-carga (sangue que passa pela artéria aorta), aumento do diâmetro coronariano/dilatação das artéria coronárias, aumentando a perfusão sanguínea. Então, gasta menos energia, mas aumenta perfusão sanguínea. Isso não afeta a FC nem a contratilidade (força de contração). 
Esses medicamentos podem ser administrados por via sublingual (10 minutos), transdérmica (60 minutos) e intravenosa (imediata). O que vai mudar é o tempo de início de ação e a duração farmacológica. Sublingual, 60 minutos de duração); transdérmica, adesivos duram cerca de 24h; intravenosa, acaba mais rapidamente (+/- meia hora).
Izordil: sublingual (1 a 2 minutos) ou oral. 
Monocordil: não deve ser administrado sublingual. SÓ ORAL. 20 a 30 minutos pra começar os efeitos. 
Em casos de crise de angina, o paciente deve repousar sentado, uma vez que na ortoestase tem perigo de hipotensão ou síncope/desmaios.Deitado, pode aumentar o retorno venoso e o trabalho cardíaco. Fazer administração sublingual de um comprimido de izosorbida, 5mg e entrar em contato com a emergência. Às vezes, a crise de angina começa a passar, mas é sempre bom levar pra emergência, por mais que a pessoa se conheça. 
Esses medicamentos têm reações adversas. Bastante relacionadas com vasodilatação: dor de cabeça, hipotensão postural. Geralmente, o efeito passa com o tempo. Tonteira, fraqueza... outras manifestações relacionadas a hipotensão.
Reações adversas são acentuadas pelo consumo de álcool, porque o álcool é um produtor enzimático, aumenta a quantidade de enzimas na mitocôndria das células. Como o nitrato orgânico é um pro-fármaco, se eu consumo álcool junto com o nitrato orgânico, aumento a quantidade de enzimas pra metabolizar o álcool, ao mesmo tempo, também aumento a fonte de óxido nítrico intracél. Se o paciente faz consumo de álcool junto com nitrato orgânico, libera mais óxido nítrico que o normal. 
Nitratos orgânicos de ação prolongada (adesivos) estão sendo descontinuados, porque a sociedade brasileira de cardiologia vem descrevendo uma piora da disfunção endotelial com o uso dos adesivos. Então, o sistema autônomo simpático e produtor de ADH vêm sendo ativados ainda por mecanismos desconhecidos.
Esse tipo de medicamento também produz interação medicamentosa interessante. Pacientes que fazem uso de nitrato orgânico e por algum razão começam a fazer tratamento de disfunção erétil, esse medicamentos interferem na via de dilatação conduzida pelo ácido nítrico. Bloqueiam uma enzima que degrada GMPc. Fisiologicamente, o óxido nítrico ativa guanilato ciclase que forma o GMPc que ativa PKG que ativa miosina fosfatase. Fisiologicamente, a fosfodiesterase 5 degrada GMPc e aí o efeito vasodilatador desaparece. Se o paciente toma viagra, bloqueia fosfodiesterase. Quando isso acontece, GMPc aumenta, porque tá só sendo sintetizado. Se ele tiver tomando medicamentos de nitratos orgânicos, isso aumenta ainda mais. Então, se essa via estiver potencializada, a gente vai ter mais efeitos vasodilatadores que podem levar, por exemplo, a uma queda de pressão tão intensa que o paciente morre. 
O viagra também é usado em emergência, em casos graves, quando por exemplo o paciente tá fazendo edema pulmonar. Aí, quando ele faz essa vasodilatação que atinge mais a periferia, o sangue acumula menos no pulmão, acumula mais nos membros e você descongestiona os pulmões. 
Quando esses medicamentos chegam no hospital, desaparecem da farmácia, enfermaria...
Bloqueadores dos canais de cálcio: verapamil (fenilalquilamina), nifedipina, benzodiazepinas. Os mecanismos de ação desses medicamentos, todos eles vão bloquear os canais de cálcio voltagem dependentes da membrana. Então, vão se ligar na subunidade alfa do canal e impedir que o cálcio entre na célula. 
As (algumacoisa) piridinas tem maior efeito na vasodilatação, mas não interfere no ritmo cardíaco. Não são bons fármacos antiaarítimicos. Então, se meu paciente tem uma doença cardíaca que precisa controlar arritmia, esses medicamentos não são indicados. Fármacos com boa ação antiarrítmica são verapamil e tiazem. 
Por outro lado, o verapamil é o que mais tem a capacidade de diminuir a força de contração do coração. 
Então, depende de onde é o problema que você quer abordar. Se você quer atingir mais o músculo cardíaco, verapamil, se você quer atingir mais vasos sanguíneos, angiodipina, se você quer andar no caminho do meio, diltiazem. Se você quer atingir o coração, mas não quer afetar o ritmo, nifedipina. 
Bom, todos os inibidores dos canais de cálcio vão causar vasodilatação. Entretanto, as dihidropiridinas são mais vasodilatadoras que os demais. 
O inibidor do canal de cálcio se ligar no receptor de cálcio e bloqueia ele. Não tendo cálcio no citoplasma, não acontece a fosforilação da cadeia leve da miosina. O mecanismo de vasodilatação bloqueia o cálcio, não vai ser fosforilada a cadeia leve da miosina, não tem contração. Se não contrai, relaxa.
Efeitos antiarrítmicos (verapamil e tiazem) e contra a força de contração (verapamil e nifedipina). Então, mexendo sobre a força de contração (inotropismo), reduzo a força de contração do miocárdio.
 Primeira coisa que acontece com a membrana cardíaca é a despolarização, então esse sódio muda a voltagem da membrana, ativa canais de cálcio, entra cálcio. O cálcio de fora libera o cálcio do sarcoplasma, aumentando o cálcio ali dentro. Essas duas fontes atingem a troponina. No músculo cardíaco, quem controla a interação da fibra de actina com a de miosina é a troponina. OS DOADORES DE ÓXIDO NÍTRICO NÃO INTERFEREM NA CONTRAÇÃO DO MIOCÁRDIO, PORUE O MIOCÁRDIO NÃO TEM CADEIA LEVE DA MIOSINA, ELE TEM TROPONINA. Então, o cálcio libera troponina, actina interage com a miosina, o coração contrai. Se eu administro verapamil, diltiazem e nifedipina pro paciente, eu interfiro diretamente no aparato contrátil do miocárdio. Eu bloqueio canal de cálcio. Não entra cálcio, toponina fica agarrada na fibra de actina, miosina não consegue enxergar a fibra de actina, não tem contração do miocárdio.
Além disso, verapamil e diltizem afetam o aparato de condução elétrica do coração. Nós temos o nódulo sinoatrial conectando-se ao nódulo átrio ventricular. Nessa região do nódulo sinoatrial é onde a gente tem o potencial gerador/marca-passo. São geradas correntes elétricas ali, espontaneamente, isso é transmitido por todo o coração. Se eu bloquear o cálcio nesse aparato de distribuição de corrente elétrica do coração, eu vou lentificar os potenciais. O coração então diminui a FC. Se diminuo FC, diminuo energia. Se diminuo energia, diminuo O2. Verapamil e diltizem afetam um pouco a pós carga, não alteram a pré carga, porém alteram frequência e contratilidade. Alteram também o diâmetro das arteríolas coronarianas. Meu coração gasta menos energia pra ejetar o sangue, gasta menos energia quando a capacidade contrátil dele é diminuída a sua frequência e recebe maior aporte de sangue quando as arteríolas coronarianas estão dilatadas. 
Efeitos adversos: principalmente relacionados à vasodilatação excessiva. Aparecem amis coma dihidropiridina, porque são aqueles medicamentos que apresentam poder vasodilatador maior, tonteria, hipotensão, cefaleia, turgor... pode agravar refluxo gastroesofágico, esfíncteres, pode causar disestesia digital. Prisão de ventre, edema periférico, tosses, edema pulmonar... 
Betabloqueadores: São medicamentos que agem sobre redução do DC principalmente. Quando você reduz DC, consequentemente, reduz PA. Sistema nervoso parassimpático, através do nervo vago, vai distribuir suas inervações sobre o nodo sinoatrial e nodo atrioventricular. Enquanto o sistema nervoso simpático vai distribuir suas inervações sobre todo coração. Como os betabloqueadores funcionam sobre os receptores beta adrenérgicos, vão controlar bastante a resposta simpática do coração. Vai bloquear bastante receptores beta adrenérgicos, lentificando o coração. Inibe ações da adrenalina e noradrenalina do coração.
Betabloqueador não tem muito efeito sobre vasos sanguíneos, porque os receptores adrenérgicos que estão nos vaoss sanguíneos são alfa, não beta. Então, um betabloqueador não tem efeito direito de vasodilatação nos vasos. Vai reduzir a força de contração, vai reduzir a Fc, aí isso cai o DC, quando cai o DC, cai a PA. Só que o atenolol tem efeito a longo prazo. Precisa lembrar da fisiologia renal.
A gente tem o glomérulo, temos o aparelho justaglomerular, temos as céls justaglomerulares que são secretores de renina. O sistema nervoso autônomo simpático se conecta nessas células, libera noradrenalina ali, ativando receptor beta adrenérgico, isso estimula a secreção de renina. A renina converte angiotensinogênio em angiotensina 1, que vai ser convertida pela ECA em angiotensina 2. Se eu dou um betabloqueador, eu vou bloquear a secreção de renina. Então, betabloqueadores diminuem a secreção de renina, portanto, diminui a formação de angiotensina 2, gerando efeitos benéficos.Esses dois efeitos fazem dos betabloqueadores os medicamentos de primeira escolha nos tratamentos de angina. 
 Um betabloqueador considerado especial é o carbedilol, porque ele não somente bloqueia receptores beta, como também age sobre receptores alfa 1. Esses receptores alfa 1 causam vasoconstrição. Quando eu bloqueio receptor alfa 1, vasodilata. Então, carbedilol é o único betabloqueador com efeito vasodilatador direto. O carbedilol também bloqueia correntes de cálcio, tem atividade antioxidante (importante pro paciente sofrendo de infarto/angina, aquele ambiente inflamatório tá sobre estresse oxidativo, se eu dou um medicamento antioxidante, favoreço 1:40:55 (não entendi). Então, o fármaco que diminui a pós carga, diminui a FC e contratilidade, não tem capacidade de alterar diâmetro dos vasos coronarianos e também não tem capacidade acentuada de alterar pré carga. Então, é um fármaco mais pós carga, mas que principalmente, diminui consumo cardíaco, por causa da diminuição da FC e contratilidade. 
Betabloqueador, então, é medicamento de primeira escolha, por causa da eficácia comprovada na redução de mortalidade. Lembrando que, apesar de primeira escolha, tem que observar se o paciente tem asma, DPOC e bloqueio do átrio ventricular. Nesses casos, eles não são mais tão indicados assim, porque a gente sabe que beta bloqueador pode afetar fisiologia pulmonar fazendo bronco constrição. Então, se o cara é asmático e tem bronco constrição, não tem nem o que dizer. Não deve ser prescrito para alívio sintomático de angina vasoespástico, porque se o vasoespasmo tem a ver com contração de artéria, preciso dar um medicamento que dilata artéria. Bloqueadores dos canais de cálcio são melhores pra isso. 
Tabela das diretrizes da sociedade brasileira de cardiologia. 
Primeira linda do tratamento: betabloqueador. Não controla, bloqueador de canal de cálcio + betabloqueador. Não controlou. Betabloqueador + bloqueador de canal de cálcio + nitrato de ação prolongada. Se mesmo assim, não controlar. Crises agudas de dor, nitratos de rápida ação. Essas opções de tratamento são cumulativas. 
Uso de fármacos que vão economizar oxigênio no coração. 
Medicamentos que diminuem a chance de trombose.
Dieta, principalmente restrita em carboidratos (aumentam demais triglicerídios do colesterol), inibidores da agregação plaquetária e dislipemiantes.
Slide 48. Então, AAS é extremamente recomendado. Se você quer um efeito antiagregante, geralmente de 100 a 200mg/dia, fazendo uma tomada só, a pessoa atinge ação de antiagregante plaquetária. Se você quiser efeito analgésico antitérmico, 500mg, 4x/dia, você consegue. Se for dor de cabeça, um comprimido só. Se for uma febre persistente, 4x/dia. Se quer efeito anti-inflamatório, vai precisa de, pelo menos 6x/dia. Então, não pe um anti-inflamatório legal, mas é um bom antiagregante plaquetário e bom analgésico antitérmico. Ele tem um efeito colateral importante que são as lesões estomacais, úlceras. Geralmente, se a pessoa já tem uma alteração gástrica, tem que proteger primeiro antes de administrar o anti-inflamatório.
As plaquetas agregam umas às outras inicialmente, porque formam um ligação entre proteínas que são chamadas de fibrinogênio. Então, uma ptn chamada fibrinogênio, solúvel no plasma sanguíneo, faz a ponte entre duas plaquetas. Pra que isso aconteça, é necessário que o receptor de fibrinogênio esteja ativado. Aí, ela consegue se ligar entre as duas plaquetas. O fibrinogênio fica no meio, as plaquetas nas laterais e uma plaqueta fica grudada na outra e acaba que outra plaqueta acaba se ligando, aí vc vai formando uma sequência de plaquetas, até formar um tampão plaquetário. O AAS interfere nisso, poque é um medicamento que age inibindo as cicloxigenases (O AAS é um inibidor da COX. A COX transforma o ácido aracdônico em prostaglandinas e essas prostaglandinas, por sua vez, dentro das plaquetas são transformados em tromboxanos (TXA2). Cox pega ácido aracdônico, transforma em prostaglandina que vai ser transformado em TXA2 que ativam a agregação plaquetária, porque ativa os receptores de fibrinogênio. Com os receptores de fibrinogênio ativos, uma plaqueta consegue grudar na outra. Quando eu uso o AAS, eu bloqueio a COX.
Quando você tem uma plaqueta e dentro dessa plaqueta aumenta a quantidade de ácido aracdônico, esse ácido aracdônico sofre com a ação enzimática das COXs, então a COX converte o ácido aracdônico em prostaglandinas. E a prostaglandina dentro da plaqueta vai ser transformada em TXA2, pela tromboxano sintetase. Esses tromboxanos vão ser liberados no espaço intracél e vão ativar as plaquetas que tiverem em volta, inclusive a própria plaqueta que o sintetizou. Vai ter ação parácrina (atingindo outras plaquetas) e autócrina (atingindo a própria plaqueta que o sintetizou). Existem receptores de tromboxano nas plaquetas. Esses receptores ao serem ativados vão promover o aumento de cálcio na plaqueta e esse aumento de cálcio causa a ativação do receptor de fibrinogênio. O fibrinogênio se liga a esse receptor e a outra plaqueta gruda nessa, formando um agregado plaquetário, uma espécie de tampão plaquetário. O AAS é inibidor da COX. Ao inibir a COX, diminui a produção de prostaglandina e consequentemente, não tem tromboxano. Logo, os receptores de fibrinogênio não conseguem ser ativados, as plaquetas não “enxergam” umas às outras e o sangue não coagula.
Se o paciente não tolerar o uso de AAS, ele pode ser substituído pelo clopidogrel e pela ticlopidina. A grande diferença é que esses medicamentos inibem receptores P2Y12, que são receptores pra ATP. Também estimulam agregação plaquetária por uma via de sinalização diferente, mas que vai resultar também na ativação dos receptores de fibrinogênio. 
Além disso, a gente precisa também diminuir a quantidade de gordura do sangue. Pra isso, a gente usa os hipolipemiantes. Pro tratamento da angina, a gente vem usando só as estatinas. As estatinas são os fármacos de primeira opção medicamentosa na opção primária e secundária da formação das placas de ateroma. As estatinas são usadas então pra evitar a formação de aterosclerose. 
As estatinas têm como mecanismo de ação inibir uma enzima hepática que chama HMG-CoA redutase. Essa enzima é responsável por sintetizar colesterol no fígado. Quando os níveis de colesterol hepático vão diminuindo, o indivíduo começa a aumentar a expressão de receptores hepáticos pro LDL e aquele LDL elevado no sangue começa a diminuir, porque o fígado começa a tirar o LDL do sangue. O hepatócito torna-se mais capaz de triturar LDL, começa a tirar LDL do plasma. E também aumentar a excreção de colesterol na bile que pode sair pelas fezes.
Então, as estatinas fazem várias coisas importantes. O mecanismo de ação: 2:07:00 (não entendi) e isso causa diminuição da síntese endógena de colesterol que causa como consequência redução de VLDL e LDL. Em contrapartida, a medida que esse VLDL e LDL vai diminuindo é um sinal de que tá tendo pouco colesterol no organismo e o fígado aumenta produção de HDL. 
O fígado é um importante órgão de síntese de colesterol, menos o colesterol que veio da ingesta de carboidratos. Quando a gente come muito açúcar e muita farinha, esse excesso é convertido em acetil coA que é transformado em moléculas de colesterol. Quando você come em excesso, significa que você tá ingerindo uma quantidade maior que o organismo precisa. Quando você come muito açúcar, vai virar glicogênio, meu estoque de glicogênio tá ok? Vou transformar esse excesso em lipídeo. Parte vira triglicerídeo e parte fica no fígado: esteatose hepática. 
O mecanismo de ação das estatinas é por bloquear a síntese de colesterol, então se tenho menos colesterol no fígado, este não precisa jogar colesterol no sangue. O fígado usa transportador de colesterol, que é o VLDL, uma alça de colesterol. Esse fígaod já cheio de colesterol, joga no sangue. Esse triglicerídeo vai sendo absorvido pelas céls, tecido adiposo, o que sobra no VLDL é o colesterol. Esse colesterol em excesso, agora é chamado de LDL, mascomo tá em excesso, pode inflamar as céls. Colesterol em excesso é absorvido pela artéria e fica preso ali. Aí, os macrófagos residentes começam a oxidar o LDL, causando reação inflamatória local, placa de ateroma. 
Uma dieta rica em gorduras, principalmente carboidratos, força o meu fígado a produzir mais colesterol e esse colesterol é liberado na corrente sanguínea em partículas de VLDL que depois é convertido em LDL. LDL em excesso inflama as artérias, causando angina.
Se eu tomo estatina, formo menos colesterol, o fígado libera menos colesterol pro sangue. Diminuo inflamação das artérias por causa disso. Como tem menos colesterol no fígado, ele tira do sangue/tecidos. Ele enche de receptores de LDL na membrana hepática, aí o LDL quando passar pelo fígado, vai ser absorvido. Então, as estatinas criam mecanismo de depuração de LDL plasmático. 
O ideal é que seja abaixo de 100.
Quando o nível tá muito alto corresponde ao risco de doenças cardiovasculares.
A dieta de pacientes que têm angina já é começada quando o LDL está acima de 100 e as estatinas começam quando o LDL ultrapassar 130.
Existem vários tipos de estatina. 
O melhor horário pro paciente iniciar o tratamento pra estatina é durante à noite, porque o fígado metaboliza mais colesterol de 00h à 2h da madrugada.
As estatinas também promovem proteção endotelial (aumenta produção de óxido nítrico), estabilização das placas de ateroma (bloqueia a ? de monócitos), tem papel anti-inflamatório e reduz agregação plaquetária. 
Efeitos colaterais das estatinas: mais comum paciente que tá fazendo 1 ano de estatina aparecer com algum problema hepático. Você tem que vigiar o fígado do paciente, através da verificação das transaminases hepáticas (TGT). Um aumento 3x maior dos níveis de transaminase já é um indicativo de toxicidade por estatina. Outra reação é a miopatia por rabdomiólise: a membrana das céls musculares se rompe e começa a extravasar pro líquido citoplasmático (uma delas é a creatina quinase, quando esta se encontra 10x acima do nível normal, é sinal de rabdomiólise.) O paciente vai reclamar de muita dor na perna, depois passa pra dores na hora de respirar. No exame de sangue, a creatina quinase vai estar com valor 10x aumentado. 
Medicamentos que aumentam o risco de rabdomiólise: slide 64.
Genfobrozila: medicamento pra baixar o colesterol. Junto com a estatina, aumenta chances de rabdomiólise.
Digoxina: cardiotônico, próprio pra insuficiência cardíaca.
Ciclosporina: imunossupressor.
Varfarina: anticoagulante.
Macrolídeos: família de antibióticos.