Antidepressivos: Mecanismos de Ação e Efeitos Adversos

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Disciplina: Psicofarmacologia II_ Profª Fernanda Quaresma de Araújo
Antidepressivos
A descoberta no final da década de 50 de drogas antidepressivas e sua utilização na prática clínica trouxe um avanço importante no tratamento e no entendimento de possíveis mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos. 
Apesar dos avanços na pesquisa não dispomos de uma explicação completa e adequada do funcionamento dos antidepressivos, e assim servimo-nos de hipóteses para entender seu mecanismo de ação. Antidepressivos com estruturas químicas diferentes possuem em comum a capacidade de aumentar agudamente a disponibilidade sináptica de um ou mais neurotransmissores, através da ação em diversos receptores e enzimas específicos. 
São vários os fatores que contribuem para a etiologia da depressão emocional e, entre eles, destaca-se cada vez mais a importância da bioquímica cerebral.
Os antidepressivos podem ser classificados de acordo com a estrutura química ou as propriedades farmacológicas. A estrutura cíclica (anéis benzênicos) caracteriza os antidepressivos heterocíclicos (tricíclicos e tetracíclicos).O efeito antidepressivo se deve a um aumento da disponibilidade de neurotransmissores no SNC, notadamente da serotonina (5-HT), da noradrenalina ou norepinefrina (NE) e da dopamina (DA). Ao bloquearem receptores 5HT2 (da serotonina) os antidepressivos também funcionam como antienxaqueca. 
O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá através do bloqueio da recaptação da NE e da 5HT no neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela inativação destes neurotransmissores. Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico e no serotoninérgico do Sistema Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos depressivos.
Pode-se dividir os antidepressivos em:
1 –Inibidores da captura de monoaminas
Antidepressivos Tricíclicos (ADT). Ex:imipramina,amitriptilina, que são inibidores não seletivos
(Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina) ISRS Ex:fluoxetina,paroxetina,sertralina.
Outros inibidores que não se relacionam quimicamente aos ADT, mas farmacologicamente semelhantes.Ex:reboxetina,maprotilina
2- Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO) Ex:fenelzina( Aurorix)
3.Antidepressivos Atípicos Ex: Mirtazapina (Remeron), trazodona (Donarem)
Antidepressivos Tricíclicos ( ADTs)
O local de ação dos ADTs é no Sistema Límbico aumentando a NE(norepinefrina) e a 5HT( serotonina) na fenda sináptica. Este aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica é conseguido através da inibição na recaptação destas aminas pelos receptores pré-sinápticos.
Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2. Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor seria sua estimulação e, conseqüentemente, mais NE seria liberada na fenda. Portanto, dois mecanismos relacionados à recaptação; um inibindo diretamente a recaptação e outro diminuindo o número dos receptores. Importa, em relação à farmacocinética dos ADT, o conhecimento do período de latência para a obtenção dos resultados terapêuticos.Normalmente estes resultados são obtidos após um período de 15 dias de utilização da droga e, não raro, podendo chegar até 30 dias. Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos colaterais são explicados.
Enquanto os efeitos terapêuticos exigem um período de latência, o mesmo não acontece com os efeitos colaterais. Estes aparecem imediatamente após a ingestão da droga e são responsáveis pelo grande número de pacientes que abandonam o tratamento antes dos resultados desejados. Daí a importância na orientação ao paciente.
Efeitos adversos
1Oftamológicos
Pode-se observar com certa freqüência alguma dificuldade de acomodação visual dependendo da dose do ADT, fato que não chega a ser importante a ponto de obrigar uma interrupção no tratamento. Midríase (dilatação da pupila) também é uma ocorrência que pode ser observada.
2Gastrointestinais
Secura na boca ocorre em quase 100% dos pacientes em doses terapêuticas dos ADT. Embora incômodo, esse sintoma pode perfeitamente ser suportável e em casos mais severos podemos ter como conseqüência gengivite e mesmo glossite. Constipação intestinal também acontece em quase 100% das vezes e é resolvido com a mudança no hábito alimentar ou com a utilização de laxantes.
3Cardiocirculatórios
Os ADT podem provocar, principalmente no início do tratamento, um aumento na freqüência cardíaca, mas as taquicardias importantes são de ocorrência rara. Embora tenha havido grandes preocupações no passado em relação ao potencial disrítmico dos ADT, na realidade, hoje se constata que podem ter uma atuação até antiarrítmica, principalmente quando a arritmia é conseqüência de problemas emocionais. Outro efeito circulatório que pode molestar o paciente é a ocorrência de hipotensão postural, também perfeitamente suportável e que não exige mudança na posologia.
4Endocrinológico
Alguns trabalhos apontam um aumento nos níveis de prolactina e, paradoxalmente, outros autores demonstram diminuição e outros ainda, níveis inalterados. A mesma disparidade encontramos em relação aos trabalhos sobre alterações dos hormônios tiroideanos. Em relação ao eixo hipófise-suprarenal também não há nada conclusivo. A maioria dos autores concorda em que não há alterações neste sistema. Entretanto, parece ser relevante o aumento nos níveis de hormônio do crescimento com o uso de desipramina, um metabólito da imipramina.
5Geniturinário
A retenção urinária pode ser observada, principalmente, em pacientes homens e portadores de adenoma de próstata. Embora deva ser dado mais atenção a estes pacientes, tal ocorrência não é contra-indicação absoluta ao uso dos ADT. Com muita freqüência encontramos disúria em ambos os sexos. Na esfera sexual podemos ter uma diminuição da libido, retardamento do orgasmo e mais raramente, anorgasmia (em ambos sexos). Como freqüentemente na depressão a libido já se encontra diminuída ou até abolida, com a melhora do quadro afetivo pelos ADT o paciente notar comumente uma melhora desta função, ao contrário do que poderíamos esperar se considerarmos apenas os efeitos colaterais.
6Sistemanervosocentral(SNC)
A sedação inicial e sonolência são encontradas no início do tratamento, diminuindo sensivelmente após os 6 primeiros dias. Em doses terapêuticas a insônia, agitação e aumento da ansiedade não são comuns de se observar. Em pacientes mais idosos podemos encontrar a chamada "síndrome anticolinérgica central" com agitação, confusão mental, delírios e alucinações. Daí considerar-se a utilização de doses menores em tais pacientes. Em pessoas predispostas podem ocorrer convulsões do tipo generalizadas devido ao fato dos ADT diminuírem o limiar convulsígeno.
7Alteraçõesgerais
Tremores finos das mãos são observados com certa freqüência e respondem muito bem aos betabloqueadores (Propranolol). Sudorese excessiva pode também incomodar o paciente, mas não necessita cuidado especial. É comum um ganho de peso e, às vezes, os pacientes referem impulso para comer doce. Apesar disso os estudos controlados sobre o metabolismo dos glicídios não revelam maiores explicações.
Intoxicação
Sinais de intoxicação começam a aparecer quando a ingestão de ADT ultrapassa 500 mg/dia, porém, a dose letal é maior que isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg. Na intoxicação por ADT podemos encontrar agitação ou sedação, midríase, taquicardia, convulsões generalizadas, perda da consciência, depressão respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca e morte. Tendo em vista a grande afinidade protéica dos ADT, sua eliminação por diálise ou diurese é muito difícil. Nos casos de intoxicaçãoestá indicado o uso de anticolenesterásicos (Prostigmina IM ou EV) e medidas de sustentação geral.
Indicações
Os ADT, em geral, estão indicados para tratamento dos estados depressivos de etiologia diversa: depressão associada com esquizofrenia e distúrbios de personalidade, síndromes depressivas senis ou pré-senis, distimia, depressão de natureza reativa, neurótica ou psicopática, síndromes obsessivo-compulsivas, fobias e ataques de pânico, estados dolorosos crônicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e com prévia exclusão de causas orgânicas).
A Amitriptilina (Tryptanol®) está mais indicada também para os casos de ansiedade associados com depressão, Depressão com sinais vegetativos, Dor neurogênica, Anorexia e nos casos de dor crônica grave (câncer, doenças reumáticas, nevralgia pós-herpética, neuropatia pós-traumática ou diabética).
A Maprotilina (Ludiomil®), embora seja descrito pelo fabricante como tetracíclico, não se justifica uma abordagem em separado dos tricíclicos. Tem melhor indicação na depressão de início tardio (involutiva ou senil), depressão na menopausa e na depressão por exaustão (esgotamento).
Alguns autores indicam a maprotilina para os casos de Depressão Mascarada (denominação antiga da Depressão Atípica com Sintomas Somáticos). Também é útil na depressão com ansiedade subjacente, devido sua capacidade sedativa (como a Amitriptilina
Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina( isrs)
O efeito antidepressivo dos ISRS é conseqüência do bloqueio seletivo da recaptação da serotonina (5-HT). A fluoxetina foi o primeiro representante dessa classe de antidepressivos e ela tem um metabólito ativo, a norfluoxetina. Esse metabólito é o ISRS que se elimina mais lentamente do organismo. 
 As doses dos ISRS, seja a fluvoxamina, sertralina, paroxetina, fluoxetina ou outros, devem ser individualizadas para cada paciente. A incidência de efeitos colaterais anticolinérgicos, antihistamínicos e alfa-bloqueantes, assim como o risco de superdosagem é menor nos ISRS que nos chamados antidepressivos tricíclicos (ADT). Estes últimos, causam mais efeitos colaterais que os ISRS, mais intolerância digestiva (até 21 % dos pacientes podem experimentar náuseas, anorexia, boca seca), sudorese excessiva, temores, ansiedade, insônia. 
Por outro lado, a fluoxetina tem se associado a alguns casos de acatisia, especialmente quando a dose é muito alta, e a estimulação de SNC parece maior com a fluoxetina que com outros ISRS. A fluvoxamina também parece produzir mais intolerância digestiva, sedação e interações farmacológicas que outros ISRS. A paroxetina origina mais sedação (também a fluvoxamina), efeitos anticolinérgicos e extrapiramidais que outros ISRS. Tem-se relatado sintomas de abstinência com a supressão brusca do tratamento com a paroxetina e com a venlafaxima.  
	INDICAÇÕES  /ANTIDEPRESSIVOS ISRS
	Nome Químico
	Nome Comercial
	CITALOPRAM
	Cipramil, Parmil
	FLUOXETINA
	Daforim, Deprax, Eufor, Fluxene, Nortec, Prozac, Verotina
	NEFAZODONA
	Serzone
	PAROXETINA
	Aropax, Pondera, Cebrilin
	SERTRALINA
	Novativ, Tolrest, Zoloft
	 
Os ISRS estão indicados para o tratamento dos Transtornos Depressivos, Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), Transtorno do Pânico, Transtornos Fóbico-Ansiosos, neuropatia diabética, dor de cabeça tensional crônica e Transtornos Alimentares. 
Nos casos de Depressão Grave com Sintomas Psicóticos, alguns fabricantes de ISRS não recomendam essas drogas, como é o caso, por exemplo, da orientação da Nafazodona (Serzone®). Outros, como é o caso da Paroxetina (Aropax®), já preconizam-na também para Episódios Depressivos maiores ou severos.
Outros, como é o caso do Citalopram (Cipramil®), recomendam a substância para o tratamento das depressões e do abuso do álcool.
A fluoxetina tem ação anorexígena com uma discreta redução do peso corporal durante seu uso. Nos pacientes sensíveis pode ocorrer rash cutâneo, urticária, incluindo febre, leucocitose e edema. Esses sintomas de hipersensibilidade são extremamente raros
ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE( IMAOs)
Os chamados antidepressivos Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO) promovem o aumento da disponibilidade da serotonina através da inibição dessa enzima responsável pela degradação desse neurotransmissor intracelular.
A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima envolvida no metabolismo da serotonina e dos neurotransmissores catecolaminérgicos, tais como adrenalina, noradrenalina e dopamina. Os antidepressivos IMAOs são inibidores da MAO e, havendo uma redução na atividade MAO, produz-se um aumento da concentração destes neurotransmissores nos locais de armazenamento, em todo o SNC ou no sistema nervoso simpático.
Os IMAOs são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformação hepática rápida por oxidação e possivelmente têm metabólitos ativos. O início de ação se dá entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito terapêutico pleno. O pico de concentração plasmática é de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina. Em média são necessários 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, já que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversíveis inibem as MAOs A e B de forma permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnerável ao desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da concentração de aminas provenientes da dieta ou de medicamentos aminérgicos. A eficácia da fenelzina se correlaciona com a inibição de 80 % da MAO plaquetária.A eliminação é renal, inclusive dos metabólitos. Acredita-se que a ação antidepressiva dos IMAOs se correlacione também, e principalmente, com alterações nas características dos neuroreceptores, alterações essas no número e na sensibilidade desses receptores, mais até do que com o bloqueio da recaptação sináptica dos neurotransmissores, propriamente dita. Isso explicaria o atraso de 2 a 4 semanas na resposta terapêutica.
	ANTIDEPRESSIVOS IMAOs 
	Nome Químico 
	Nome Comercial 
	TRANILCIPROMINA 
	Parnate, Stelapar
	MOCLOBEMIDA 
	Aurorix
	SELEGILINA   
	
OBS: Um dos cuidados que se deve ter ao se prescrever estes antidepresssivos está na chamada “reação do queijo”. Esta "reação do queijo" é causada quando a tiramina, proveniente da dieta libera noradrenalina e outras aminas simpaticomiméticas. Quando a MAO é inibida, os níveis dessas aminas aumentam de maneira perigosa porque não são destruídas pela MAO. A pressão sangüínea se eleva demasiadamente, causando até mesmo ruptura de vasos sangüíneos no cérebro.Esta reação está associada aos perigosos episódios hipertensivos mencionados anteriormente, que ocorrem quando os pacientes ingerem alimentos ricos em tiramina (p.ex., queijo), portanto ao se usar estes medicamentos deve-se ter em mente a necessidade de uma dieta nutricional adequada. 
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
São os antidepressivos que não se caracterizam como Tricíclicos, como ISRS e nem como Inibidores da MonoAminaOxidase (IMAOs). Alguns deles aumentam a transmissão noradrenérgica através do antagonismo de receptores ,ao mesmo tempo em que modulam a função central da serotonina por interação com os receptores 5-HT2 e 5-HT3, como é o caso da Mirtazapina. A atividade antagonista nos receptores histaminérgicos H1 da Mirtazapina é responsável por seus efeitos sedativos. 
	ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
	Nome Químico
	Nome Comercial
	AMINEPTINA
	Survector
	FLUVOXAMINA
	Luvox
	MIANSERINA
	Tolvon
	MIRTAZAPINA
	Remeron
	REBOXETINA
	Prolift
	TIANEPTINA
	Stablon
	TRAZODONA
	Donarem
	VENLAFAXINA
	Efexor
	
Outros atípicos são inibidores da recaptação de Serotonina e Norepinefrina, alguns inibindo também, a recaptação de dopamina. É o caso da Venlafaxina, da Mirtazapina.Algumas dessas drogas também costumam reduzir a sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos, inclusive após administração aguda, o que pode sugerir um início de efeito clínico mais rápido.Também estão aqui os inibidores da recaptação da Norepinefrina (Noradrenalina), como é o caso da Riboxetina. 
Alguns atípicos, como é o caso da Tianeptina, embora sejam serotoninérgicos, não inibem a recaptação da Serotonina no neurônio pós-sináptico, mas, induzem sua recaptação pelos neurônios da córtex, do hipocampo e do sistema límbico.
Amineptina, outro atípico, é uma molécula derivada dos tricíclicos, mas seu mecanismo de ação é essencialmente dopaminérgico, enquanto que os outros antidepressivos tricíclicos são essencialmente noradrenérgicos e serotoninérgicos. As melhoras sintomáticas poderão ser observadas a partir do 3º ao 5º dias e sobre o sono REM (rapid eyes movement ) a partir do 20º dia de tratamento em posologia suficiente.
Os ISRSN, também de última geração, além de menos efeitos colaterais,agem na serotonina e noradrenalina.São mais indicados em pânico com depressão.
Ex: Bupropiona (Wellbutrin);comercializado nos EUA desde 1994. É um antidepressivo classificado como Unicíclico, além de ter ação sobre o transtorno do pânico
Milnaciprano (Ixel);tem ação sobre a serotonina e noradrenalina. Ele possui a eficiência dos tricíclicos, porém com menos efeitos colaterais, inclusive na libido. Tem dose única. Seu tempo de ação é de duas a quatro semanas. Promete ser o antidepressivo do momento.
Duloxetina (CYMBALTA): é um inibidor potente e balanceado da recaptação da serotonina e da noradrenalina. Essas duas substâncias estão envolvidas no complexo espectro dos sintomas da depressão.
Como no tratamento com outros antidepressivos, o risco de suicídio em pacientes deprimidos persiste no início do tratamento, pois o efeito na inibição psicomotora pode preceder a ação antidepressiva do medicamento. Pacientes com insônia ou nervosismo no início do tratamento podem necessitar tratamento sintomático adjuvante transitório.
 
Os antidepressivos não causam dependência química, mas sim psicológica. O portador, acreditando que as crises possam retornar ao parar de tomá-los, poderá tê-las de volta por somatizar isso. 
Os ansiolíticos sim, podem causar dependência química, se tomadas em altas doses e por longo tempo. Uma descontinuação gradativa resolve esse problema. 
Muitas vezes um antidepressivo pouco receitado pode ser a única opção para um determinado paciente, após tentativas sem sucesso com outros ultima geração. Por isso, a experimentação indicada pelo médico continua sendo a melhor opção, porém, deve-se iniciar pelos 
mais modernos.Por essa razão, não se deve automedicar-se baseado no sucesso de outros pacientes. 
 Em geral, o efeito benéfico dos antidepressivos se iniciam após a terceira semana. No início acontece a "piora inicial", devido alguns sintomas ocasionados pelo antidepressivo serem semelhantes aos sintomas do transtorno do pânico. 
O portador acredita que o medicamento está "piorando as crises" e com isso abandona a medicação. Deve-se insistir na medicação receitada. Com o uso, os efeitos colaterais do medicamento diminuem e até desaparecem. Caso os efeitos colaterais sejam insuportáveis, deve retornar ao médico para substituir a medicação.
 INDICAÇÕES PARA OS ANTIDEPRESSIVOS
	As indicações para o uso dos antidepressivos vêem, progressivamente, sofrendo ampliação, de acordo com o melhor entendimento sobre a participação dos elementos emocionais em outros transtornos médicos, além da própria depressão. A própria manifestação clínica polimórfica da depressão já recomenda o uso desses medicamentos para os casos onde essa alteração afetiva se manifesta atipicamente.
Indicações Formais
•         Estados Depressivos
•         Estados Ansiosos (Pânico...) 
•         Estados Fóbicos
•         Estados Obsessivo-Compulsivos
•         Anorexia
•         Bulimia
Segundas Indicações
•         Estados Hipercinéticos
•         Somatizações
•         Ejaculação Precoce
•         Doenças Psicossomáticas
•         Enxaqueca
•         Dores neurogênicas
Poderíamos fazer uma analogia didática com o uso dos antialérgicos; não importa se a manifestação da alergia se dá através de rinite, bronquite, sinusite, urticária, dermatite, etc. Para todos esses casos, tendo como base da patologia uma reação alérgica, estariam indicados antialérgicos indistintamente. 
Hoje nós sabemos que uma série de manifestações emocionais teria uma base depressiva, portanto, objetos do tratamento com antidepressivos; é o caso, por exemplo, da síndrome do Pânico. Nesses casos o próprio paciente pode não se sentir clinicamente deprimido mas o afeto depressivo (inseguro e pessimista) estaria na base da manifestação ansiosa.
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