Genética Médica 2015

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Genética Médica 
Prof.ª Fernanda Cavalcante 
Biomédica 
Mestrado e Doutorado em Fisiopatologia - UERJ 
 
Plano de ensino 
Bibliografia 
• NUSSBAUM R.L., MCLNNES R.R., WILLARD H.F. Thompsom e 
Thompsom Genética Médica. 8ª Edição. Elsevier, 2008. 
 
• GRIFFITH. A.J.F. et al. Introdução à genética. Rio de Janeiro, 
Guanabara Koogan, 2009 
 
• ALBERTS B., JOHNSON A., LEWIS J., RAFF M., ROBERTS K., 
WALTER P. Biologia Molecular da Célula. 5ª Edição. Artmed, 
2010. 
Bibliografia 
• READ A., DONNAI D. Genética Clínica: Uma Nova Abordagem. 
ARTMED, 2008. 
• BORGES-OSÓRIO, M.R., ROBINSON, W. M. Genética humana. 2 
ed. Porto Alegre. Artmed. 2001. 
 
Bibliografia 
Conceitos 
• Genética = (do grego genno - fazer nascer), é a ciência 
dos genes; ramo da biologia que estuda a forma como 
se transmitem as características biológicas de geração 
para geração. 
 
Conceitos 
• Cromossomos = longa sequência de DNA, contendo vários 
genes. 
• Genes = biomoléculas que contêm a informação genética, 
formados por uma sequência específica de ácidos 
nucléicos. 
• Cada gene especifica um polipeptídeo diferente, que age 
influenciando o fenótipo do organismo. 
• Polipeptídeos = macromoléculas constituídas por uma 
cadeia linear e específica de aminoácidos. São 
constituintes fundamentais das proteínas. 
Conceitos 
• Algumas proteínas podem funcionar como catalisadores 
em reações bioquímicas (enzimas); 
 
• Formar componentes estruturais das células 
(ancoragem/citoesqueleto); 
 
• Transportar substâncias dentro e fora da célula (canal); 
 
• Promover adesão entre células, 
 
• Identificar de maneira específica uma outra célula 
(reconhecimento) 
 
Conceitos 
• Fenótipo = características apresentadas por um indivíduo, 
sejam elas morfológicas, fisiológicas e comportamentais. 
Também fazem parte do fenótipo características 
microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de 
testes especiais para a sua identificação. 
 
• Genótipo = constituição genética do indivíduo, refere-se aos 
genes que ele possui. Exemplo, quando dizemos, que uma 
planta de ervilha é homozigota dominante (VV) ou 
heterozigota (Vv) em relação à cor da semente. 
 
 
Conceitos 
• AA (homozigoto dominante) dois alelos iguais, 
• Aa (heterozigoto), e 
• aa (recessivo) ambos alelos iguais, porém fenótipo 
recessivo. 
 
 
• O gene recessivo, mesmo quando aparece na condição 
heterozigota, não se expressa. 
 
Conceitos 
O cruzamento-teste é quando um indivíduo homozigoto recessivo é cruzado 
com aquele cujo genótipo se quer conhecer. Por exemplo, temos um rato preto, 
que sabemos que tem o fenótipo dominante (portanto pelo menos ele possui um 
alelo dominante A) e cruzamos com um albino, que é o recessivo (como todo 
recessivo, é homozigoto aa). 
Deste cruzamento duas possibilidades podem ocorrer: 
1) Todos os descendentes nascerem pretos, isso quer dizer que o parental é 
homozigoto e todos da F1 são heterozigotos ou 
2) Nascerem camundongos albinos e pretos heterozigotos na mesma proporção 
(1:1), demonstrando que o pai é heterozigoto. 
• Locus gênico = local fixo, certo e invariável que cada 
determinado gene ocupa no cromossomo. 
• Loco gênico = posição que o gene ocupa no cromossomo. 
A lista organizada de loci conhecidos para um cromossomo 
é chamada de mapa genético. 
 
• Mapeamento genético é o processo de determinação do 
locus para um determinado carácter fenotípico. 
 
Conceitos 
Na espécie humana existem 46 cromossomas nas células somáticas 
(2n = 46) 
 
Cariótipo = conjunto de cromossomas dentro de um núcleo de uma 
célula. 
 
O Cariograma é a representação do conjunto de cromossomas presentes 
numa célula de um indivíduo, ordenados em pares de homólogos. 
 
Os cromossomas do par 23 são idênticos na mulher e diferentes no 
homem e denominam-se cromossomas sexuais. 
Os outros 22 pares de cromossomas denominam-se autossomas. 
• Cromossomos autossômicos = Coleção de genes que 
codificam características "não sexuais“. 
 Espécie humana possuí, em seu material genético (DNA), 
23 pares de cromossomos, sendo 22 pares autossômicos 
(44 cromossomos autossômicos) e 1 par sexual. 
 
• Cromossomos sexuais = par que codifica características 
sexuais do indivíduo. Sendo XX para as mulheres e XY 
para os homens. 
Os pares autossômicos são os mesmos em homens e 
mulheres. 
 
 
Conceitos 
• Exemplo: Estuda-se uma mutação num 
 gene 6p21.3 
 
• 6 é o número do cromossomo 
• p, encontra-se no braço curto do 
 cromossomo (q indica o braço longo). 
• O número seguinte a letra representa a posição no braço: 
banda 21, sub-banda 3. 
 
• As bandas são visíveis ao microscópio quando o cromossomo está 
devidamente corado. Cada banda é numerada sendo a número 1 a 
mais próxima do centrômero. Sub-bandas são visíveis a resoluções 
mais altas. 
Conceitos 
PRINCÍPIOS BÁSICOS DA GENÉTICA 
APLICADA ÀS PATOLOGIAS: 
 
 
GENÉTICA MÉDICA 
 Especialidade que lida com o diagnóstico, 
o tratamento e o controle dos distúrbios hereditários, 
bem como da variabilidade do gene 
na determinação da saúde do indivíduo. 
 
GENÉTICA MÉDICA 
• A existência de formas alternativas (alelos) de um gene numa 
população, sem que isso implique em doença, mas apenas, e na 
maior parte das vezes, em variedade; 
• a existência de fenótipos similares, ocasionados por mutações e 
variações em genes e regiões distintas (loci distintos) do genoma; 
• a importância das interações gene-a-gene e gene-ambiente na 
determinação das doenças (modus vivendi); 
• o papel das mutações somáticas no câncer e no envelhecimento; 
• a viabilidade do diagnóstico pré-natal e de testes pré-sintomáticos; 
• a expectativa da terapia gênica. 
 
O estudo da genética e a medicina 
• citogenética - o estudo dos cromossomos; 
• genética molecular e bioquímica - o estudo da estrutura e da função de 
genes individuais; 
• genômica - o estudo do genoma, sua organização e funcionamento; 
• genética do desenvolvimento - o estudo dos mecanismos genéticos que 
controlam o desenvolvimento do indivíduo, dentro e fora do útero e mesmo 
na fase adulta. 
• genética clínica - a aplicação da genética ao diagnóstico e aos cuidados 
com o paciente (que se ampliam aos seus familiares e, com interface com a 
saúde pública, à população). 
• consulta genética (aconselhamento genético) - uma nova profissão em 
saúde, que resultou do amálgama d diversas áreas, como a genética 
clínica, a psicologia e a assistência social, e que demanda uma equipe 
completa par assistência ao paciente, e não apenas o médico. 
• Testes de triagem genética. 
 
Como saber se um indivíduo dominante é 
homozigoto ou heterozigoto? 
 CRUZAMENTO TESTE 
• Indivíduos em questão X indivíduos com fenótipo recessivo 
 
• Totalidade dos indivíduos obtiver o fenótipo, o testado é 
Homozigoto! 
• 50% dos indivíduos obtendo o fenótipo e outra metade 
normais, o testado é Heterozigoto! 
Genealogia - heredograma 
DOMINÂNCIA RECESSIVIDADE 
DICA: APARECE EM TODAS AS GERAÇÕES = GERALMENTE dominante 
 PULA GERAÇÕES = GERALMENTE recessivo 
PAIS NORMAIS (fenótipo igual) e filho(s) afetados 
Os pais são OBRIGATORIAMENTE heterozigotos!!! 
SER NORMAL É DOMINANTE! 
PAIS AFETADOS (fenótipo igual) e filho(s) normal 
 
Os pais são OBRIGATORIAMENTE heterozigotos!!! 
SER DOENTE/AFETADO É DOMINANTE! 
SEMPRE: 
 
Pais IGUAIS com filhos DIFERENTES, são 
heterozigotos (Aa)! 
O heredograma mostrauma família cujos indivíduos indicados em preto 
são afetados por um distúrbio bioquímico causado pela inatividade de uma 
enzima. 
Indique se o alelo que determina o distúrbio é dominante ou recessivo. 
Casal IGUAL com filho diferente 
OBSERVAR OS FILHOS 
PARA DETERMINAR! 
• Na prática clínica, a maior importância da genética é seu papel na 
etiologia de um grande número de distúrbios. 
 
• Os distúrbios monogênicos, denominados mendelianos, 
caracterizam-se por seus padrões de transmissão nas famílias 
(causador por mutação em um único gene). 
 
• Padrão de transmissão= primeira etapa é obter informações sobre a 
história familial do paciente e resumir os detalhes na forma de um 
heredograma, por meio de sinais e símbolos padronizados. 
 
 
 A obtenção de história familial abrangente é uma primeira etapa 
fundamental na análise de qualquer distúrbio. 
Classificação dos distúrbios genéticos 
Classificação dos distúrbios genéticos 
• Envolvimento da genética apenas para esclarecer o 
papel das variações e mutações e outras alterações do 
genoma na etiologia de um grande número de doenças. 
• ABSOLUTAMENTE TODAS as doenças são o 
resultados da interação da ação gênica e do ambiente, 
mas o papel de um componente e de outro pode variar 
muito. Podemos dividir os distúrbios com componentes 
genéticos claros em: 
• Distúrbios monogênicos 
• Distúrbios cromossômicos 
• Distúrbios multifatoriais 
 
Distúrbios monogênicos 
É o tipo de herança determinada por um único gene 
Herança Monogênica 
Distúrbios monogênicos 
• Herança Autossômica Dominante 
• Herança Autossômica Recessiva 
• Herança Dominante Ligada ao X 
• Herança Recessiva Ligada ao X 
A distinção entre a herança autossômica e ligada ao X depende da 
localização cromosômica do gene. 
Um critério de exclusão de herança ligada ao X é a transmissão do 
fenótipo de homem para homem (genes holândricos). 
Uma herança é dominante quando um fenótipo é expressado da mesma 
maneira em homozigotos e heterozigotos e é recessiva quando somente 
expressado em homozigotos. 
Herança Autossômica Dominante 
 
Herança Autossômica Dominante 
 
• Doença de Huntington 
• 
É uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica 
dominante caracterizada por movimentos involutários e demência 
progressiva. O aparecimento da doença se dá entre os 30-50 anos de 
idade sendo 38 a idade média de aparecimento. 
Herança Autossômica Dominante 
 
• Neurofibromatose 
É um distúrbio comum do sistema nervoso caracterizado por manchas 
café-com-leite e tumores cutâneos fibromatosos. O gene é 
clinicamente observado em praticamente todas as pessoas 
(penetrância completa). 
Herança Autossômica Dominante 
 
• Fenótipo pode ser expresso por apenas um alelo portador 
da característica, homozigotos ou heterozigotos. 
 
 Critérios: 
• O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda a 
pessoa afetada tem um genitor afetado, 
• Indivíduo afetado tem 50% da prole afetada, 
• Pais fenotipicamente normais não tem filhos afetados, 
• Incidência semelhante do fenótipo em ambos sexos. 
Herança Autossômica recessiva 
 
• Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se 
apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter 
herdado um alelo mutante (recessivo) de cada genitor. 
 
 Critérios: 
• Fenótipo salta gerações. 
• Os afetados, em geral, possuem genitores normais; 
portanto, não afetados podem ter filhos afetados. 
• Características aparecem em irmandade e não em 
genitores; 
• Os pais do indivíduo afetado em alguns casos 
são consangüíneos. 
• Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem 
afetados. 
Herança Autossômica recessiva 
 
• Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se 
apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter 
herdado um alelo mutante (recessivo) de cada genitor. 
 
 
Herança Autossômica recessiva 
 
• Doença de Tay-Sacks (gangliosidose) 
• doença neurodegenerativa em que ocorre acúmulo de GM2 nos 
neurônios. Esse acúmulo se deve a um defeito na 
enzima hexosaminidase A decorrente de mutações no seu gene 
codificador. 
• Apresenta um padrão de herança autossômico recessivo, o que 
significa que indivíduos de ambos os sexos são igualmente propensos a 
apresentar a doença e que, na maioria das vezes, as crianças afetadas 
são filhas de um casal no qual tanto o pai quanto a mãe possuem uma 
de suas duas cópias do gene defeituosa. 
 
• A doença leva, na maioria das vezes, a intensa deterioração mental e 
física, culminando com a morte do indivíduo ainda na infância, antes 
dos cinco anos de idade. 
• Terapia enzimática substitutiva tem sido testada como expectativa de 
cura. 
Herança Autossômica recessiva 
 
• Fenilcetonúria (PKU) 
 
• 1/10.000 pulação caucasiana. 
• mutação no gene da fenilalanina hidroxilase. Essa mutação pode 
acontecer em qualquer um das milhares de bases de DNA dentro do 
gene e as mutações diferentes têm efeitos desiguais na enzima. 
• Algumas mutações fazem com que a enzima não mais reconheça a 
fenilalanina. 
• Outras mutações não impedem, mas retardam a ação da enzima. 
Existem também mutações que tornam a enzima instável. 
• Há acúmulo de fenilalanina com formação de corpos amilóides. 
Oligofrenia (déficit cognitivo) 
Atraso do desenvolvimento psicomotor (como andar e falar); 
Convulsões; 
Hiperatividade; 
Tremor e Microcefalia 
 
Herança Autossômica recessiva 
 
• Fibrose cística (mucoviscidose) 
• cromossoma 7, sendo este responsável pela produção de proteína 
reguladora da passagem de cloro e de sódio pelas membranas 
celulares. 
• Nos pulmões, as secreções acabam por obstruir a passagem de ar, 
retendo bactérias, o que pode conduzir ao aparecimento de infecções 
respiratórias. Diminui a capacidade de ventilação por obstrução 
crónica das vias aéreas (DPOC) 
• No tracto gastrointestinal, a falta de secreções adequadas 
compromete o processo digestivo, levando a uma má função intestinal 
devido a uma insufeciência pancreática. As secreções no pâncreas e 
nas glândulas dos intestinos são tão espessas e por vezes sólidas, 
que acabam por obstruir completamente a glândula. 
• As glândulas sudoríparas, as parótidas e as pequenas glândulas 
salivares segregam líquidos cujo teor em sal é superior ao normal. 
Herança Dominante Ligada ao X 
 
• É descrita a herança ligada ao X dominante, ou seja, um 
gene alterado é suficiente para determinar a doença, 
nos homens a doença pode ser letal, pela ausência de 
um gene normal daquele par. 
Herança Dominante Ligada ao X 
 
• Raquitismo hipofosfatêmico = tipo raro de raquitismo, de difícil 
diagnóstico e bem diferente do raquitismo carencial. 
• Alteração do gene PHEX que faz com que o paciente perca fosfatos 
pelos túbulos renais proximais, ocasionando fosfatúria 
(hipofosfatemia). 
• Não havendo fosfato sérico suficiente, a produção dos sais de 
hidroxiapatita - Ca10(PO4) 6 (OH)2 - diminui acentuadamente, não 
ocorre a correta precipitação desses sais na matéria orgânica dos 
ossos, com conseqüente enfraquecimento e encurvamento dos 
ossos mais longos, pelo peso do corpo da criança. Os fêmures são 
mais afetados. 
Herança Dominante Ligada ao X 
 
• Síndrome de Rett: 
• Anomalia no gene mecp2, leva à desordens de ordem 
neurológica, acometendo quase que exclusivamente 
crianças do sexo feminino,aproximadamente 1/10.000. 
• Meninos normalmente não resistem e morrem 
precocemente. 
• Aparece em todos os 
 grupos étnicos e constitui 
 um dos tipos mais graves 
 de autismo. 
Herança Recessiva Ligada ao X 
 
•Herança ligada ao sexo é aquela determinada por genes 
localizados na região heteróloga do cromossomo X. 
Como as mulheres possuem dois cromossomos X, elas 
têm duas dessas regiões. Já os homens, como possuem 
apenas um cromossomo X (pois são XY), têm apenas um 
de cada gene. 
• Um gene recessivo presente no cromossomo X de um 
homem irá se manifestar, uma vez que não há um alelo 
dominante que impeça a sua expressão. 
• Em mulheres quando existe alguma manifestação clínica 
em geral é mais leve. 
 
Herança Recessiva Ligada ao X 
 
• Daltonismo = É um distúrbio causado por um gene 
recessivo localizado na porção heteróloga do cromossomo 
X, o gene Xd, enquanto o seu alelo dominante XD determina 
a visão normal. 
• A mulher de genótipo XDXd, embora possua um gene para 
o daltonismo, não manifesta a doença, pois se trata de um 
gene recessivo. Ela é chamada de portadora do gene para 
o daltonismo. 
• O homem de genótipo XdY, apesar de ter o gene Xdem 
dose simples, manifesta a doença pela ausência do alelo 
dominante capaz de impedir a expressão do gene 
recessivo. 
 
Herança Recessiva Ligada ao X 
 
Herança Recessiva Ligada ao X 
 
• Hemofilia: 
• Distúrbio da coagulação sangüínea, em que falta o fator 
VIII, uma das proteínas envolvidas no processo, 
encontrado no plasma das pessoas normais. 
 
• As pessoas hemofílicas têm uma tendência a 
apresentarem hemorragias graves depois de 
traumatismos banais, como um pequeno ferimento ou uma 
extração dentária. O tratamento da hemofilia consiste na 
administração do fator VIII purificado ou de derivados de 
sangue em que ele pode ser encontrado (transfusões de 
sangue ou de plasma). 
 
Herança Ligada ao Y 
 
• O cromossomo Y possui alguns genes que lhe são exclusivos, na 
porção não homóloga ao X. 
• Esses genes, também conhecidos como genes holândricos, 
caracterizam um tipo de herança restrita ao sexo. 
• Não há duvidas de que a masculinização está ligada ao cromossomo 
Y. Um gene que tem um papel importante nesse fato é o SRY(sex-
determining region of Y chromossome), que codifica o fator 
determinante de testículos. 
 
• Na herança restrita ao sexo verdadeira: Todo homem afetado é 
filho de um homem também afetado; todos os seus filhos serão 
afetados, e as filhas serão normais. 
 
Herança Ligada ao Y 
 
• Hipertricose auricular 
 
• Tradicionalmente era citada como um exemplo de herança restrita ao 
sexo. No entanto, a evidência que a hipertricose deve-se a uma 
herança ligada ao Y está sendo considerada inconclusiva, pois, em 
algumas famílias estudadas, os pais com hiperticose tiveram filhos 
homens com e sem pêlos nas bordas das orelhas. 
 
Diferente da Hipertricose 
lanuginosa que é 
autossômica dominante!! 
Distúrbios cromossômicos 
• ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS 
• Alterações no número de cromossomos que pode levar 
a euploidia ou aneuploidia. 
• Euploidia = todos os cromossomos do cariótipo estão 
aumentados ou diminuídos. 
• Aneuploidia = alteração que gera números anormais de 
um ou mais cromossomos do cariótipo. 
Distúrbios cromossômicos 
Síndrome de Down 
 
 Anomalia cromossômica ligada à presença de um 
cromossomo idêntico aos do par 21, por esta razão é 
chamada de trissomia do 21. É a mais freqüente das 
anomalias cromossômicas. O portador de Down apresenta 
um fenótipo característico: fenda palpebral oblíqua, baixa 
estatura, cabelos lisos e macios, retardo no 
desenvolvimento mental e possíveis alterações de ordem 
neurológicas. 
Outras síndromes autossômicas 
Síndrome de Klinefelter 
 
• Causada pela constituição genética anômala por um par 
de cromossomos a mais, caracterizando o cariótipo mais 
freqüente que é do tipo 47, XXY. 
• Os indivíduos portadores desta síndrome apresentam 
feminilização, pênis diminuído, testículos sempre 
pequenos e duros e são estéreis. 
• Apresentam cromatina sexual - corpúsculos de Barr 
Síndrome de Turner 
 
• Caracterizada pela falta total ou parcial de um 
cromossomo X. 
• O cariótipo é do tipo 45, XO, fenotipicamente são 
fêmeas, mas não possuem cromatina sexual. 
• Os portadores apresentam estatura retardada, ovários 
rudimentares, não apresentam menstruação e não 
apresentam características sexuais secundárias. 
Síndrome de Jacobs 
• A síndrome do duplo Y é uma aneuploidia dos cromossomas 
sexuais, onde um humano do sexo masculino recebe um 
cromossomo Y extra em cada célula, ficando assim com um 
cariótipo 47,XYY. 
• Os portadores de um Y suplementar não apresentam 
anomalias físicas relevantes ou produz um fenótipo 
discernível. 
• não disjunção durante a meiose II paterna. 
• Ocorrência 1/1000 
• Déficit de atenção, infantilismo, impulsividade maior,QI 
menor, leucemias, linfomas, criptorquirdia, etc. 
• Comum filhos normais 
Síndrome do Triplo-X 
• 47 XXX - distúrbio cromossômico numérico - 1/800-1000 
• Quase todos os erros relacionados à essa síndrome 
ocorrem durante a ovulogênese, pela não disjunção dos 
cromossomos. 
• Algumas mulheres podem apresentar até 4 ou 5 
cromossomos X extras. Quanto mais cromossomos X, 
maio o índice de retardo mental nessas mulheres. 
• Existem mulheres portadoras dessas aberrações 
cromossômicas, mas desconhecem a doença por não 
apresentarem os sintomas. 
 
Os sintomas dessa síndrome envolvem: 
 
 - Menor grau de inteligência 
- Maior estatura 
- Múltiplas peles frouxas no pescoço 
- São férteis (na maioria) 
- Podem entrar na menopausa precocemente 
- Retardamento mental (variável entre as portadoras) 
 
Distúrbios multifatoriais 
Resulta de uma combinação de PEQUENAS VARIAÇÕES 
nos genes que juntas podem produzir ou predispor a um 
grave defeito, em geral EM CONJUNTO COM FATORES 
AMBIENTAIS. 
 
Tendem a recorrer nas famílias, mas não apresentam os 
padrões de heredogramas de características monogênicas 
(não seguem o padrão de herança mendeliana). 
• A maioria das malformações congênitas isoladas tem 
etiologia multifatorial, tais como: 
• Defeito do fechamento do tubo neural (espinha bífida, 
anencefalia, encefalocele), 
• Fenda lábio-palatina, 
 Algumas doenças crônicas muito freqüentes também 
têm etiologia multifatorial: 
 
• hipertensão arterial 
• diabetes mellitus tipo I e II 
• doença arterial coronariana 
• esquizofrenia 
• autismo 
O conhecimento dos fatores genéticos e dos fatores 
ambientais que influenciam uma doença multifatorial permite: 
 
• Propor um risco de recorrência para novas gestações; 
• Afastar os fatores ambientais que podem aumentar os 
riscos nas próximas gestações; 
• Estabelecer métodos de diagnóstico pré-natal; 
• Prevenir as doenças multifatoriais em termos populacionais. 
O Aconselhamento Genético deve levar em conta: 
 
• Características étnicas da população; 
• Fatores ambientais envolvidos na gestação; 
• Presença de outras crianças/adultos afetados na 
família; 
• Sexo da criança afetada; 
• Severidade da doença 
1) 
4) 
3) 
2) 
Respostas 
1c 
 
2 
01- V 
02- V 
04- V 
08- V 
16- F 
32- F 
64- F Podem ser também recessivo 
3 
 
I-E 
II-C 
III-A 
IV-F 
V-B 
VI-D 
 
 
 
 
4c