2 Farmacocintica 20170831095611

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Farmacocinética
Disciplina: Farmacologia
Belo Horizonte
2017
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Farmacocinética
	Estuda os mecanismos de Absorção, Distribuição, Metabolização e Excreção (ADME) dos fármacos através da determinação da variação das concentrações dos fármacos e/ou metabólitos, no sangue e em outros fluídos e tecidos biológicos, no decorrer do tempo 
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Fases da farmacocinética
1 Absorção: passagem de um determinado fármaco do local de administração para a corrente sanguínea.
2 Distribuição: Etapa em que o fármaco é distribuído no corpo através da circulação. Ele chega primeiro nos órgãos mais vascularizados (como sistema nervoso central, pulmão, coração) e depois sofre redistribuição aos tecidos menos irrigados (tecido adiposo por exemplo). É nessa etapa que o fármaco vai chegar ao local onde vai atuar.
3 Biotransformação (Metabolização): Fase em que o fármaco é transformado em um composto mais hidrossolúvel para a posterior excreção. 
4 Excreção: Fase em que os compostos são removidos do organismo para o meio externo. 
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Farmacocinética
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Importância da Farmacocinética
Determinação adequada da posologia (dose indicada, intervalo entre as doses, via administração);
 Correlacionar as concentrações de fármacos com a atividade farmacológica e toxicológica;
 Estimar o possível acúmulo de fármacos ou metabólitos em certos tecidos;
 Estudos de biodisponibilidade e bioequivalência;
 Descrever como mudanças fisiológicas ou estados patológicos afetam a ADME;
 Explicar interações entre fármaco-fármaco e fármaco-alimentos.
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Farmacocinética
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos são fenômenos farmacocinéticos que compreendem diversas passagens do fármaco através das membranas celulares ou barreiras biológicas;
Transporte de fármacos → Deslocamento do fármaco: 
De um compartimento para outro; ou
Dentro de um mesmo compartimento; ou
Para fora do organismo.
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Membranas biológicas
Bicamada lipídica 
(hidrofóbica)
Hidrofílica
Hidrofílica
Difusão passiva
Difusão através de canais aquosos
Difusão por 
ptn transportadora
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A barreira hematoencefálica (BHE)
Sistema Nervoso central (SNC) → desafio especial para a terapia farmacológica;
O SNC encontra-se particularmente bem isolado de substâncias estranhas;
A BHE possui junções firmes especializadas que impedem a difusão passiva da maioria dos fármacos da circulação sistêmica para o SNC;
Fármacos destinados a atuar no SNC devem ser pequenos e hidrofóbicos o suficiente para atravessar a BHE (ou utilizar sistemas de transporte presentes nela).;
É possível transpor a BHE utilizando uma infusão intratecal, diretamente no líquor.
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A barreira hematoencefálica (BHE)
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Absorção de fármacos
Importância dessa etapa:
Determinação do período entre o aparecimento do efeito farmacológico e a administração de fármacos;
 Determinação da dose a ser administrada;
Determinação da via de administração.
Biodisponibilidade: representa a quantidade do fármaco disponível para determinado órgão-alvo: 
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Absorção de fármacos
Fármacos injetados diretamente na circulação → biodisponibilidade = 1 (ou 100%);
Absorção gastrointestinal incompleta ou o metabolismo de primeira passagem* no fígado fazem com que a biodisponibilidade do fármaco administrado por via oral seja < 1. 
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Efeito de primeira passagem: 
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Absorção de fármacos
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Doses repetidas
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Fatores que interferem na absorção do fármaco
LIGADOS AO FÁRMACO
Via de administração
Forma farmacêutica
Lipossolubilidade
Peso molecular
Caráter ácido ou básico
Grau de ionização
Concentração
LIGADOS AO ORGANISMO
Vascularização do local
Presença de alimentos
Superfície de absorção
Enfermidades
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Velocidade de absorção x via de administração
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A distribuição do fármaco entre órgãos e tecidos nada mais é do que uma continuação da passagem da substância através das membranas constituintes dos diversos tecidos do organismo.
Uma vez alcançada a corrente sanguínea (principal fluido de distribuição), o fármaco deverá, mais uma vez, atravessar barreiras representadas por membranas biológicas, afim de alcançar seu sítio de ação.
Esse deslocamento depende:
	- da habilidade do fármaco em atravessar essas barreiras;
	- da afinidade que o fármaco tenha pelos diferentes tecidos;
	- da vascularização desses tecidos.
Esse movimento também é regido pelos sistemas de transporte ativo e passivo.
Distribuição de fármacos
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Distribuição de fármacos
Perfusão ↑: Coração, Fígado, TGI, Rins 
Perfusão média: Músculos, pele
Perfusão ↓: Tecido adiposo
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A quantidade de substância absorvida estará distribuída desigualmente pelos diversos tecidos dos diferentes órgãos, de acordo com sua menor ou menor afinidade pelos mesmos.
Maior deslocamento do fármaco para tecidos mais vascularizados → Isso não significa que haja maior acúmulo nesses tecidos.
O acúmulo se dará se houver afinidade fármaco-tecido → o tecido funcionará como um verdadeiro depósito que libera o fármaco à medida que sua concentração no sangue diminui.
Distribuição de fármacos
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Distribuição de fármacos
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Fatores que determinam essa desigualdade:
Sequestro do fármaco pelos componentes sanguíneos;
Sequestro do fármaco por tecidos específicos, principalmente aqueles envolvidos nos processos de biotransformação e remoção;
Sequestro do fármaco pelo tecido adiposo;
Sequestro do fármaco pelo tecido ósseo;
Sequestro do fármaco pelos tecidos inertes (pelos e unhas);
Passagem do fármaco pela barreira hematoencefálica;
Passagem do fármaco pela placenta;
Redistribuição do fármaco.
Distribuição de fármacos
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Forma-se um complexo Fármaco-protéína, que é reversível e em equilíbrio com as moléculas do AT na forma livre:
Fármacolivre + proteína Fármaco-proteína
A capacidade saturante das proteínas plasmáticas é limitada;
A extensão com que um fármaco é sequestrado pelas proteínas sanguíneas é variada (0 – 100%), dependendo da sua característica química;
Pode haver competição dos fármacos entre si ou desses com componentes endógenos, dependendo da afinidade da proteína;
Entre as proteínas plasmáticas, a albumina destaca-se pela grande capacidade sequestrante que apresenta (6 sítios de ligação) → bilirrubina, ácidos graxos de cadeia longa, ácido úrico, adenosina estão ligadas e muitas substâncias exógenas poderão deslocá-las provocando surgimento de efeitos tóxicos característicos.
Sequestro do fármaco pelos componentes sanguíneos
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Fígado e rins → grande capacidade em sequestrar fármacos → concentram mais substâncias no organismo uma vez que estão envolvidos nos processos de eliminação (fígado na biotransformação e rins na remoção);
Além disso, há possibilidade de ocorrer o fenômeno de primeira passagem no fígado.
Ligação a proteínas e transporte ativo estão envolvidos nesse sequestro pelo fígado e rins.
Sequestro do fármaco por tecidos específicos
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Tecido adiposo pode representar até 50% do peso de um indivíduo obeso e não mais do que 20% para um indivíduo de porte atlético;
Tecido com pouca irrigação sanguínea;
Presença de altas concentrações do fármacos lipossolúveis → capacidade de dissolução dos mesmos;
Enquanto estiver sequestrado pelo tecido adiposo, o fármaco encontra-se inativo, permanecendo em equilíbrio com a concentração plasmática;
	Sequestro de fármacos pelo tecido adiposo
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Passagem do fármaco da circulação periférica para o SNC → muito menos eficiente do que se poderia esperar (tecido altamente vascularizado);
Compostos ionizados (hidrossolúveis) dificilmente penetram nesse sistema, a não ser que seja por transporte ativo;
Substâncias lipossolúveis (↑ coeficiente de partição óleo/água) podem atingir o cérebro com relativa facilidade através de difusão simples;
Não está completamente desenvolvida logo após o nascimento → maior neurotoxicidade
das substâncias para os recém-nascidos.
	Passagem do fármaco através da barreira hematoencefálica
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Placenta é a mais característica das membranas presentes nos animais → separa dois organismos;
Principal função → proteção do organismo em formação, ou seja, evitar a passagem de substâncias nocivas do organismo materno par o embrião ou feto;
Todavia, o feto está exposto a quase todos os compostos aos quais o organismo materno se expõe;
A placenta é mais permeável às substâncias com elevado coeficiente de partição óleo/água, através de simples difusão.
	Passagem do fármaco pela placenta
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Efeitos produzidos pelo AT ao cruzar a placenta:
Efeitos teratogênicos (malformação): provocados nos 3 primeiros meses de gravidez (organogênese);
Efeitos fetotóxicos: provocados nos meses subsequentes, sendo preponderantemente funcionais.
A placenta é capaz de biotransformar muitos fármacos que tentam transpô-la → muitos fármacos ficam impossibilitados de atingir o feto, principalmente se a biotransformação produzir metabólitos de menor toxicidade. 
	Passagem do fármaco pela placenta
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Deslocamento do fármaco para diversos compartimentos → equilíbrio entre as formas livre (sangue) e as sequestradas para os diversos tecidos.
A distribuição é reversível / a eliminação é irreversível. 
Á medida que os níveis plasmáticos caem → mobilização do fármaco dos compartimentos periféricos (tecidos) até que ele seja completamente removido (a menos que estejam sequestrados em compartimentos pouco irrigados, como tecido adiposo e ossos, onde podem permanecer por tempo prolongado sem manifestação de efeitos tóxicos).
Redistribuição
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A interação do fármaco com o organismo humano resulta em um efeito através de um mecanismo de ação;
Entretanto, o organismo tentará, de todas as maneiras possíveis, livrar-se do fármaco através dos mecanismos de remoção;
Para a remoção: a substância deve estar na forma mais apropriada (forma química que predomine hidrossolubilidade);
Essa transformação (+ polares) = biotransformação.
Biotransformação
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Reações de biotransformação → sistemas enzimáticos encontrados em diferentes células, principalmente no fígado. 
Fígado??? Posição no sistema digestivo, suprimento sanguíneo que recebe, número de enzimas presentes nos hepatócitos.
Sistemas enzimáticos hepático e extra-hepático (renal, intestinal, plasmático, etc) → reações químicas de oxidação, redução, hidrólise e conjugação (divididas em 2 fases.
Biotransformação
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Reações que ocorrem na substância original para produzir grupo funcional que possa ser conjugado na fase II;
Se a substância já apresentar grupo funcional propício, a fase I é desnecessária;
Os produtos dessa fase podem ser menos, mais ou igualmente tóxicos ao precursor (fase II: sempre menos tóxicos);
Principais reações: oxidação, redução e hidrólise.
Biotransformação – Reações de fase I
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Biotransformação – Reações de fase I
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Biotransformação – Reações de fase I
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Conjugação: adição de grupamentos endógenos às substâncias, tornando-os suficientemente polares para serem removidos do organismo;
Esses grupamentos são facilmente disponíveis in vivo, derivados de carboidratos, aminoácidos, glutationa e sulfatos;
Processo + comum nos humanos: conjugação com ácido glicurônico (reservatório endógeno muito grande);
	Biotransformação - Reações de Fase II
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	Biotransformação - Reações de Fase II
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Os fármacos podem ser removidos do organismo por dois mecanismos:
Por excreção: fezes, urina;
Por secreção: biliar, láctica, sudorípara, salivar, lacrimal.
Excreção de fármacos
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Rins → órgãos mais eficientes na remoção de fármacos, seja na forma inalterada ou de seus produtos de biotransformação;
Excreção de fármacos na urina → mecanismos de transporte através de membranas biológicas, semelhante aos que ocorrem na absorção e distribuição;
Mecanismos de filtração glomerular e reabsorção tubular (difusão passiva) e secreção tubular (transporte ativo).
	Excreção urinária de fármacos e seus produtos de biotransformação
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Excreção urinária
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Os fármacos ligados às proteínas não são filtrados por causa do tamanho do complexo → maior permanência no organismo;
Após filtração: substâncias hidrossolúveis são excretadas com a urina e as lipossolúveis são reabsorvidas;
A excreção de fármacosde natureza ácida ou básica sofre bastante influência do pH da urina;
Compostos endógenos e produtos do metabolismo (ex. ácido úrico) podem ser transferidos para os túbulos competindo com o fármaco no momento da excreção.
	Excreção urinária de ATs e seus produtos de biotransformação
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Parte dos fármacos presentes nos alimentos não é absorvida durante sua permanência em todo TGI → excreção nas fezes;
Alguns fármacos sofrem efeito de 1ª passagem, são biotransformados e secretados com a bile antes de serem distribuídos;
Alguns fármacos podem aumentar a capacidade secretora do fígado, diminuindo as concentrações plasmáticas de substâncias, tanto endógenas quanto exógenas.
	Excreção fecal/secreção biliar 
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Farmacocinética
PARAMETROS FARMACOCINETICOS
PERÍODO DE LATÊNCIA 
 tempo entre a administração
até o aparecimento do primeiro efeito
EFEITO MÁXIMO 
 geralmente atingido quando a concentração da
droga chega ao máximo
Indica como será a velocidade de desaparecimento do fármaco após administração de uma dose única ou após o término de um longo período de terapia; normalmente ocorre em um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas do fármaco. 
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