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Neoplasias Universidade Federal do Piauí Campus Ministro Reis Velloso Professora Franciele Basso F. Silva “Câncer não é uma doença, mas muitas desordens...” “Quando haverá uma cura para o câncer?” Histórico 1500 a.C. - Menção no papiro de EBERS Cornelius Celsus/Galeno - entre 138 a 201 d.C. - batismo do termo ("câncer"/"carkynos") na observação de uma neoplasia mamária que morfologicamente lembrava um caranguejo. Sennert (1572-1637) em Praga e Lusitano (1642)- O câncer é contagioso (?) Le Drau (1685-1770)- "Se a linfa cancerosa passasse aos linfonodos adjacentes, estaria contaminado todo o sistema" Percival Potts, em 1775/Londres - observando a grande frequência de carcinoma de células escamosas no escroto de limpadores de chaminé, fez a primeira associação entre uma neoplasia e sua provável causa (foligem carcinogênica). Rudolph Virchow, em l860 - Classificação das neoplasias de acordo com a sua estrutura histológica. Nomenclatura O que significa NEOPLASIA? Novo crescimento = NEOPLASMA O que significa TUMOR? Edema causado pela inflamação = desapareceu!! O que significa ONCOLOGIA? do grego oncos = tumor, é o estudo dos tumores ou neoplasmas. “O neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a interrupção do estímulo que originou as alterações.” Oncologista britânico Willis Alterações genéticas que são passadas adiante para a prole das células tumorais BENIGNOS MALIGNOS Características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes Cânceres (caranguejo): poder infiltrativo e aderem a qualquer região Permanece localizado (sem disseminação), encapsulado Lesão pode invadir e destruir as estruturas adjacentes Removido cirurgicamente Pode disseminar para sítios distantes (metastatizar) Sobrevida maior Sobrevida menor Algumas vezes: doenças graves Morte BENIGNOS X MALIGNOS Dois componentes básicos: (1) células neoplásicas clonais (parênquima) comportamento de um tumor e suas consequências patológicas (2) estroma reativo (tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade variável de macrófagos e linfócitos) crescimento e evolução são criticamente dependentes do seu estroma Nutrição Molde Estímulo parênquima x estroma colagenoso = Desmoplasia Neoplasmas: mole e carnoso Duros como pedra ou cirróticos Nomenclatura BENIGNOS MALIGNOS Ligação do sufixo -oma à célula de origem. Origem nas células epiteliais: são denominados carcinomas Células mesenquimais geralmente seguem essa regra (fibroma, condroma) Surgem do tecido mesenquimal geralmente são denominados de sarcomas (fibrossarcoma, condrossarcoma, leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma) Epiteliais (diversificada): próprias células de origem, padrão microscópico, arquitetura macroscópica. Carcinoma de células escamosas: lembram epitélio escamoso estratificado Adenoma: derivado de glândulas Adenocarcinoma: crescimento em padrão glandular Papilomas: superfície epitelial, produzem micro e macroscopicamente projeções visíveis (dedos ou verrucosas) Tumor maligno indiferenciado Pólipo: projeção macroscopicamente visível sobre a superfície mucosa e se projeta, por exemplo, no lúmen gástrico ou colônico. Nomenclatura Neoplasmas são de origem monoclonal Incomumente: diferenciação divergente de um único clone neoplásico com duas linhagens: Tumores mistos - Adenoma pleomórfico Ex. Tumor misto com origem em glândula salivar. Não confundir: Teratomas formado por vários tipos de células germinativas defeitos hereditários e muitas vezes são congênitos Teratoma Tumor Misto Adenoma Pleomórfico Características das Neoplasias Benignas e Malignas “...diferenciação entre tumores benignos e malignos é uma das distinções mais importantes que um patologista pode fazer... com base em sua morfologia, com considerável confiança.” Concordância entre o aspecto do neoplasma e seu comportamento biológico Quando não: perfil molecular ou outros testes moleculares Podem ser distinguidos com base: 1. diferenciação e anaplasia, 2. na sua taxa de crescimento, 3. na invasão local e 4. nas metástases. KUMAR et al. 2010 DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA DIFERENCIAÇÃO: o quanto as células do parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais correspondentes (morfológica e funcionalmente) ANAPLASIA: falta de diferenciação. Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados Neoplasias benignas Bem diferenciados Mitoses: extremamente reduzidas em número Configuração normal. Neoplasias malignas bem diferenciadas até completamente indiferenciadas - anaplásicos 1 DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA Qual tecido? Pouco ou bem diferenciado? Leiomioma do útero. 1 -fibras musculares lisas maduras, arranjadas em feixes em várias direções -celularidade (quantidade de núcleos por unidade de área) é um pouco maior e o arranjo em feixes mais nítido (os feixes se cruzam às vezes em ângulo reto) -não há atipias, mitoses ou necrose DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA Qual tecido? Diferenciado? Adenocarcinoma cólon 1 Glândulas cancerosas: irregulares em forma e tamanho Arquitetura tecidual: desorganizada Invasão da camada muscular DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA Qual tecido? Diferenciado? Carcinoma Neuroendócrino olfatório 1 pequenas células indiferenciadas, arranjadas em lóbulos, com escasso tecido conjuntivo frouxo DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA ANAPLASIA: falta de diferenciação, marca registrada da malignidade. Associada a muitas alterações morfológicas: Pleomorfismo: variação no tamanho e na forma de células e núcleos (não são uniformes) Morfologia nuclear anormal: cromatina abundante, cora-se fortemente (hipercromático), apresenta-se agrupada e distribuída pela membrana nuclear, razão núcleo-citoplasma pode chegar a 1:1, núcleo com formato irregular, possuindo grandes nucléolos. Mitoses: possuem grande número de mitoses. Figuras mitóticas atípicas, bizarras - fusos tripolares, quadripolares ou multipolares Perda de polaridade: células tumorais crescem de maneira desorganizada Células gigantes tumorais: único núcleo gigante e polimórfico, enquanto outras apresentam dois ou mais grandes núcleos hipercromáticos Áreas centrais sofrem necrose isquêmica 1 DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA Qual tecido? Qual neoplasia? 1 - Tumor anaplásico do músculo esquelético (rabdomiossarcoma). - Marcante pleomorfismo celular e nuclear, - Núcleos hipercromáticos - Células gigantes tumorais Como descobrir a origem? DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 1 Modern Pathology (2004) 17, 1359–1363 ativação das mutações BRAF induzem a ativação constitutiva da via de transdução do sinal, proporcionando uma potente força promitogênica que impulsiona a transformação maligna DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA Qual tecido? Qual neoplasia? 1 - Leiomiosarcoma - Área de necrose DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 1 1 1 Número maior em neoplasias malignas 1 1 DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA DISPLASIA? Literalmente: crescimento desordenado Incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica. figuras mitóticas: mais abundantes do que o normal e em localizações anormais dentro do epitélio Carcinoma in situ: Alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão permanece confinada pela membrana basal. Carcinoma invasivo: Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal Contudo, a displasia não necessariamente progride para câncer. 1 Antes de finalizar o tópico... Alterações leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio podem ser reversíveis DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 1 Carcinoma in situ. Toda a espessura do epitélio foi substituída por células displásicas. Não há diferenciação ordenada das células escamosas. A membrana basal está intacta e não há tumor no estroma subepitelial Carcinoma in situ. ausência de diferenciação normal, marcante pleomorfismo nuclear e celular, e numerosas figuras mitóticas se estendendo em direção à superfície TAXA DE CRESCIMENTO Célula original transformada (aproximadamente 10μm de diâmetro) = 30 duplicações em sua população para produzir 109 células = menor massa clinicamente detectável Em contraste: +10 ciclos de replicação = pesando ~ 1 kg tamanho máximo compatível com a vida Suposição de que todos os descendentes de uma célula transformada retêm a habilidade de se dividir e de que não há perda celular no grupo replicativo. 2 Quanto demora para que seja produzida uma massa tumoral clinicamente detectável? Quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente, significa que ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida Necessidade de desenvolver marcadores diagnósticos para detectar tumores malignos precoces TAXA DE CRESCIMENTO A taxa de crescimento de um tumor é determinada por três fatores principais: a) O tempo de duplicação das células tumorais, b) A fração das células tumorais que se encontram no grupo replicativo, c) A taxa com que as células são perdidas ou morrem Controles do ciclo celular desordenados x células incitadas a entrar no ciclo sem restrições. Células dentro da população tumoral que estão no grupo replicativo: fração de crescimento 2 crescimento dos tumores: não está associado ao encurtamento do tempo do ciclo celular TAXA DE CRESCIMENTO 2 1. Início: Vasta maioria das células transformadas estão no grupo replicativo 2. A medida que cresce: células deixam o grupo replicativo Tumor clinicamente detectável = a maioria das células não estarão no grupo replicativo. A fração de crescimento das células tumorais possui um efeito profundo em sua susceptibilidade à quimioterapia para o câncer. Isso é bom? INVASÃO LOCAL BENIGNOS Crescem como uma massa expansiva coesa, localizada em seu sítio de origem. Não apresentam a capacidade de infiltrar, invadir ou metastatizar Devido ao crescimento e expansão vagorosas: geralmente desenvolvem uma margem de tecido conjuntivo comprimido: cápsula fibrosa Essa cápsula não evita que o tumor cresça, mas mantém o tumor benigno como uma massa discreta, facilmente palpável e bem móvel, que pode ser enucleada cirurgicamente 3 INVASÃO LOCAL BENIGNOS 3 INVASÃO LOCAL MALIGNOS Infiltração progressiva, invasão e destruição dos tecidos circunjacentes Penetrar, por exemplo, a parede do intestino ou do útero, ou perfurar a superfície cutânea Torna a ressecção cirúrgica difícil ou mesmo impossível: margem (aparentemente normal). Afora o desenvolvimento de metástases, a invasividade é a característica mais confiável para diferenciar os tumores malignos dos benignos. 3 Lembrar: Carcinomas in situ, características citológicas de malignidade sem a invasão da membrana basal. INVASÃO LOCAL MALIGNOS 3 METÁSTASES As metástases são implantes tumorais descontínuos com o tumor primário. Invasividade: permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, provendo a disseminação 30% dos indivíduos recém-diagnosticados com tumores sólidos: metástases Reduz fortemente a possibilidade de cura 4 Meios para bloquear metástases: Bem-vindos!!! METÁSTASES 4 Análise microscópica x Análise molecular Por que é importante? Análise de Proteínas Análise de Genes Análise de Genes Bases Moleculares Hallmarkers of cancer Hanahan, Douglas et al. (2011) Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell ,144(5): 646 - 674 Bases Moleculares CAPACIDADE PROLIFERATIVA DO CÂNCER Viabilidade celular Bases Moleculares Desempenho de sua função Carcinogênese Processo de formação do câncer Conversão de uma célula normal em maligna Induzida por carcinógenos Processo passa por 3 estágios 1. Iniciação 2. Promoção 3. Progressão célula cancerosa tumor visível ANOS PROLIFERAÇÃO Carcinogênese Sofrem efeitos dos agentes. Alteração de genes Células INICIADAS Célula iniciada é transformada em maligna Suspensão com agentes promotores = pode interromper Multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Câncer instalado, evolui até o surgimento das primeiras manifestações clínicas Carcinogênese Carcinogênese Química Carcinógenos químicos se ligam ao DNA = Mutação Formação de compostos covalentes com o DNA Aumento de erros durante a replicação Inibem a atividade de enzimas reparadoras Carcinogênese Química Carcinogênese Química Carcinógenos químicos 1. Compostos de ação direta a. Não requerem transformação química para GARANTIR seu efeito carcinogênico b. Ex. Agentes alquilantes (ciclofosfamida) c. Usados para tto de câncer, doenças imunológicas Carcinogênese Química Carcinógenos químicos 2. Compostos de ação indireta a. Requerem conversão metabólica para PRODUÇÃO de carcinógenos finais e GARANTIR seu efeito carcinogênico. b. Ex. Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (carvão mineral, tabaco, petróleo...) Carcinogênese Química Agrotóxicos Amianto (asbesto) Sílica Benzeno Xileno Tolueno Agricultores, operários da indústria química, construção civil, laboratórios, mineradores. Carcinogênese Física Tipos de radiação que podem alterar/transformar células in vitro e induzir neoplasias in vivo. Radiação ultravioleta (UV) Radiação eletromagnética (raio X e gama) Radiação de Partículas (partículas alfa e gama) Agente (radiação) Ação Biológica Quebra de ligações fosfodiéster do DNA Lesão DNA Neoplasia Carcinogênese Física Carcinogênese Física Primeiras associações de câncer e radiação Leucemias nos sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki: 46% das mortes por leucemia e 11% das mortes por câncer entre sobreviventes eram devido à radiação das bombas Alta incidência de câncer de pele = sol Câncer de tireoide em adultos: crianças tratadas com radiação ionizante para outro tipo de câncer Carcinogênese Física Efeitos da radiação nas células Inibição de proliferação Inativação enzimática Indução de mutações Morte celular Mutações em oncogenes e genes supressores de tumor (RAS e p53) Carcinogênese Física Radiação UV 3 grupos: A, B e C A: mais abundante na superfície terrestre (95%). Histologicamente, danos no sistema periférico, induz câncer de pele (tipo de pele,tempo, frequência e intensidade). B: exposição intensa e frequente causa lesões no DNA, pode suprimir resposta imunológica da pele. Destruição da camada de ozônio. C: Fontes de luz de germicidas. Não chegam naturalmente superfície terrestre (ozônio). Carcinogênese Física Carcinogênese Física Uso terapêutico da radiação Radioterapia usado tto neoplasias. Ideal, maior dose na neoplasia com menor dano possível aos tecidos normais. Fracionada: 5 dias/semana (2 dias para reparo celular) Carcinogênese Biológica 16 - 20% causas de câncer no mundo Comum em países em desenvolvimento e regiões de rendas mais baixas Agentes mais comuns: Helicobacter pylori, HPV, HBV e HCV Carcinogênese Biológica Como saber se um agente biológico é ou não carcinogênico? 1. Incidência de neoplasia maior em pessoas infectadas 2. Presença anterior (crônica) 3. Distribuição geográfica da infecção coincida com a da neoplasia primária 4. Isolamento do agente a partir das lesões (crescimento em placa cultura e inocular em animal de experimentação) Carcinogênese IARC e OMS Carcinogênico: grupo 1 Provavelmente carcinogênico: grupo 2A Possivelmente carcinogênico: grupo 2B Não classificáveis: grupo 3 Provavelmente não-carcinogênico: grupo 4 Fatores de risco OBRIGADA! Franciele Basso Fernandes Silva francibasso2@hotmail.com
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