IMUNOLOGIA DAS DOENÇAS CAUSADAS POR FUNGOS

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA DAS DOENÇAS 
CAUSADAS POR FUNGOS 
Profª Tatiane Daboit 
Parnaíba – PI 
 2017.2 
INTRODUÇÃO 
• Micoses: 
»Superficiais 
»Cutâneas 
»Subcutâneas 
»Sistêmicas Endêmicas 
 Oportunistas 
 
INTRODUÇÃO 
• Infecções por dermatófitos – pele, unhas e 
cabelos 
 
• Invasão de tecidos profundos – HIV, 
transplantes, imunodepressão em geral 
 
• Infecções sistêmicas: mecanismo protetor 
mais eficiente – imunidade celular via 
macrófagos ativados 
 
DEFESAS NATURAIS 
 
• PAPEL DAS BARREIRAS MECÂNICAS 
• SUBSTÂNCIAS SÉRICAS INIBIDORAS 
• FATORES HORMONAIS 
• FATORES GENÉTICOS 
• IMUNIDADE INATA 
 
 
 
DEFESAS NATURAIS 
PAPEL DAS BARREIRAS MECÂNICAS 
 
 
 
DEFESAS NATURAIS 
PAPEL DAS BARREIRAS MECÂNICAS 
 
PELE 
• Barreira mecânica contra dermatófitos, agentes de 
micoses subcutâneas e Candida spp. 
 
• Eliminação persistente pela descamação contínua 
 
• Maceração ou trauma + umidade = infecção interdigital 
por dermatófitos ou Candida spp. 
 
• Micoses superficiais: sem estimulação imunológica 
 
 
 
 
DEFESAS NATURAIS 
PAPEL DAS BARREIRAS MECÂNICAS 
 
MUCOSAS 
• Presença de muco e movimento ciliares: eliminação de 
partículas do tamanho de leveduras e esporos 
 
• Função prejudicada por anestesia prolongada e 
doenças debilitantes 
 
• Mucosas oral, intestinal , vaginal e respiratória- IgA 
secretora – impede aderência de MO e inibe o 
crescimento de alguns MO 
 
DEFESAS NATURAIS 
PAPEL DAS BARREIRAS MECÂNICAS 
 
• Colonização- dependente da aderência 
 
• Secreções diminuem a aderência 
 
• C. albicans – adere-se melhor às superfícies – maior 
frequência. 
 
• Dependente da temperatura e produção de anticorpos 
principalmente para produtoras de tubo germinativo. 
 
DEFESAS NATURAIS 
SUBSTÂNCIAS SÉRICAS INIBIDORAS 
 
• Soro fresco: papel inibitório principalmente contra 
Candida spp. e dematófitos; in vitro - ação sobre 
Cryptococcus neoformans (proteínas plasmáticas do 
grupo alfa-2) – a ação com o da temperatura (anula 
ação do complemento) 
 
• Transferrina: inibição da progressão da infecção por 
dermatófitos por contato 
 
• Ferro: in vitro inibe o crescimento dos dermatófitos 
 
DEFESAS NATURAIS 
FATORES HORMONAIS 
 
• Candidíase no 3° trimestre de gestação – influência 
hormonal no epitélio vaginal 
 
• Paracoccidioidomicose: prevalência no sexo masculino 
(11-18 homens: 1 mulher) – hormônios femininos com 
papel protetor 
 
• In vitro: estimulação da fagocitose, além da presença 
de receptores no fungo – inibição da conversão de 
micélio/esporo para levedura. 
 
DEFESAS NATURAIS 
FATORES HORMONAIS 
 
• Mulheres: alta positividade para paracoccioidina 
(há a apresentação do antígeno e formação de 
anticorpos), sem desenvolvimento da doença. 
 
• Infância: maior incidência de 
Paracoccidioidomicose em áreas endêmicas- 
hormônios femininos não atuantes 
 
• Menopausa 
DEFESAS NATURAIS 
FATORES GENÉTICOS 
• Poucos estudos 
• Relação entre certas micoses e grupos 
sanguíneos ou HLA 
• Coccidioidomicose: disseminação da infecção 
primária é 175x maior em imigrantes filipinos 
do que na população em geral da área 
endêmica. Associação positiva entre grupo 
sanguíneo B, HLA-A1 e doença disseminada. 
DEFESAS NATURAIS 
FATORES GENÉTICOS 
 
• Coccidioidomicose: 10x mais chances de 
desenvolver a forma disseminada (Também há 
alta frequência de HLA-A1 e grupo sanguíneo 
B) 
 
 
 
DEFESAS NATURAIS 
FATORES GENÉTICOS 
• Candidíase muco-cutânea – HLA-B7 
 
• Histoplasmose ocular – HLA-B7 e HLA-DRW2 
 
• Paracoccidioidomicose – HLA-A9 e HLA-
B13(Colômbia); HLA-B12 e HLA-B40 (Venezuela); 
HLA-B40/CW1 e HLA-B40/A2 (Brasil) – 
Reatividade cruzada B40/B12, B13/B12 ou por 
ser grupos populacionais distintos. 
 
 
DEFESAS NATURAIS 
FATORES GENÉTICOS 
• Paracoccidioidomicose – Forma crônica unifocal – 
antígeno classe II – B1.11 mais frequente 
 
• Relação entre infecção por Trichophyton rubrum, 
T. mentagrophytes e Epidermophyton floccosum e 
antígenos do grupo sanguíneo A 
 
• Resistência à infecção por T. rubrum - HLA-B14 
 
 
 
DEFESAS NATURAIS 
IMUNIDADE INATA 
• Importante papel na defesa contra infecções 
fúngicas. Fazem parte: 
 
• Proteínas antimicrobianas 
• Complemento (Opsonização) 
• Neutrófilos, macrófagos e células dendríticas 
• Receptores Toll-Like (TLR) 
• Linfócitos de resposta inata (Células NK, por ex.) 
 
 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Próximas aos locais de entrada - Capacidade 
de capturar antígenos como de alcançar os 
órgãos linfoides secundários para e ativar cél. 
T helper e T citotóxicas 
 
• Maturação: moléculas co-estimulatórias, IL-12 
e expressão aumentada de receptores de 
quimiocinas 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
 
• Influenciam a produção de citocinas pelas cél. T - 
resposta final aos MO – elo entre resposta inata e 
adaptativa (Sentinela) 
 
• Captura + processamento de antígenos > órgãos 
linfoides periféricos > expressão de MHC+peptídeo, 
além de moléculas coestimulatórias > interação com 
cél. T antígeno-específicas (para qualquer MO) 
 
 
Fungal pathogens-a sweet and sour treat for toll-like receptors. Bourgeois C, Kuchler K - Front Cell Infect Microbiol (2012) 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Ensaios in vitro: distinção de hifas e levedura de C. 
albicans = diferentes respostas (diferentes 
receptores) 
 
• Leveduras – IL-12 - Resposta Th1 
• Hifas – IL-4, inibindo resposta anterior. 
 
• Reguladoras centrais de cél. T no saprofitismo e 
em infecções por C. albicans 
 
 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Ensaios in vivo: hifas e conídeos de Aspergillus 
fumigatus 
 
• Fagocitose de conídeos: IL-12 - INF-Ƴ – 
estímulo CD4+ 
• Fagocitose de hifas: IL-4 e IL-10 – INF-Ƴ 
 
• Bloqueio de receptores do tipo lectina e opsoninas-
dependentes: inibidas as internalizações de 
conídeos e hifas, respectivamente 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Histoplasma capsulatum: atuam inibindo o 
crescimento intracelular desse fungo in vitro. 
Macrófagos permitem esse crescimento. 
 
• Coccidioidomicose: células dendríticas maduras 
(previamente estimuladas com o antígeno) tem 
capacidade de induzir respostas imunes específicas 
em pacientes que não respondem ao antígeno 
coccidioidico in vitro. Utilização dessas células para 
seleção de antigenos para vacinas. 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Camundongos resistentes à 
Paracoccidioidomicose- células dendríticas são 
mais eficientes que macrófagos para induzir a 
proliferação de linfócitos T. 
 
• Um fator adicional a ser considerado na 
interação de células dendríticas e o fungo é a 
virulência deste último. 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
RECEPTORES “TOLL-LIKE” 
• Drosophila melanogater: ausência de receptores – 
aparecimento de infecções por A. fumigatus e C. 
albicans e bactérias Gram + 
 
• Reconhecem os PAMPs – fagocitose dos MO, 
ativação de células dendríticas e macrófagos – 
desenvolvimento da resposta imune inata – 
proliferação de linfócitos, ativação de cél. NK, NKT, 
cél. T alfa/gama por IL-12 (produzida por cél. 
dendríticas e macrófagos) 
 
INTERAÇÃO ENTREFUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
RECEPTORES “TOLL-LIKE” 
Estudos in vitro: C. neoformans, C .albicans e A. 
fumigatus sinalizam via TLR – via importante na 
resistência aos fungos 
 
Candidiase: disseminação relacionada à 
deficiência de TLR 4. Deficiência de TLR 2 leva à 
diminuição da produção de IL-10, aumento de IL-
12 e resistência à disseminação. Sinalização por 
TLR 2= evasão da resposta do hospedeiro. 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
RECEPTORES “TOLL-LIKE” 
• Aspergilose invasiva por A. niger e A. fumigatus– 
importância de TLR 2 e TLR 4 no 
reconhecimento 
 
• TLR 4- efeito pró-inflamatório e reconhecimento 
de conídeos e não de hifas – Deficiência – 
mecanismo de evasão da resposta imune 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
RECEPTORES “TOLL-LIKE” 
• Aspergilose invasiva por A. niger e A. fumigatus– 
importância de TLR 2 e TLR 4 no 
reconhecimento 
 
• TLR 4- efeito pró-inflamatório e reconhecimento 
de conídeos e não de hifas – Deficiência – 
mecanismo de evasão da resposta imune 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS NK, NKT E CÉLULAS T ALFA/GAMA 
 
• Além das cél.T capazes do reconhecimento de 
peptídeos via MHC, outras células (NK e as com 
receptor alfa/gama) produzem citocinas = 
resposta protetora contra a invasão 
 
• Resposta é transitória – precede a resposta 
adquirida e define a qualidade desta 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS NK, NKT E CÉLULAS T ALFA/GAMA 
 
• Células NK- fundamentais na eliminação de C. neoformans de 
tecidos, com destruição do fungo e estimulo da atividade 
antifúngica de macrófagos por produção de INF-Ƴ. 
 
• Cél. T alfa/gama: efeito regulatório na proteção contra C. 
neoformans e C. albicans – interferir na diferenciação de 
células Th1 ou na produção de Th2 e TGF-beta(capaz de 
suprimir as defesas contra MO). NKT contribui no 
desenvolvimento de cél. Th1. 
 
• Na infecção criptocócica: NKT (papel defensor) e cél. T alfa-
gama (supressão das defesas). 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS NK, NKT E CÉLULAS T ALFA/GAMA 
 
• Papel controverso: in vitro, cél. NK efetivas na 
proteção contra C. neoformans e P. brasiliensis. 
 
• Pacientes com paracoccidioidomicose tem 
aumento das células NK, como também a 
capacidade de inibir o agente fúngico é 
diminuída, in vitro. 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS MIELOIDES 
 
• Importantes na resistência a C. albicans e 
A. fumigatus in vivo. 
 
• Sinalização por membros da superfamília IL-
IR/TLR – Dependente do tipo de fungo, via de 
infecção e tipos morfológicos: TLR e IR1 – ativam 
função antifúngica nos neutrófilos 
 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
CÉLULAS MIELOIDES 
 
• Sinalização das células mielóides são via células 
dendríticas – essenciais para estimulo de 
resposta Th1 antifúngica 
 
• Para ocorrencia da imunidade inata e 
adaptativa: ação coordenada entre a 
superfamília IL-IR/TLR via células mieloides 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
FAGOCITOSE 
 
• Representa uma das primeiras etapas de 
interação fungo-hospedeiro: 
 
– Ingestão e degradação de esporos por 
monócitos circulantes , polimorfonucleares e 
macrófagos teciduais 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
QUIMIOTAXIA 
 
• Candidíase: acúmulo de células fagocíticas no local de 
infecção. O contrário ocorre na criptococose (cápsula). 
 
• Candidíase: acúmulo de polimorfonucleares dentro da 
epiderme e abaixo da camada córnea - formação de 
microabcessos > ativação do complemento e, após, 
produção de substâncias quimiotáticas. 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
QUIMIOTAXIA 
 
• Importância do Complemento: animais deficientes do fator 
C5: 
• Ausência de resposta inflamatória 
• Invasão da pele e tecido subcutâneo por várias espécies de 
Candida. 
 
• Polissacarídeos da parede do fungo + proteinas séricas > 
ativação da via alternativa do complemento> geração de 
opsoninas e substâncias quimiotáticas > migração de 
polimorfonucleares > microabcesso 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
QUIMIOTAXIA 
 
• Etapa inicial do processo fagocitário: 
– Candida spp. aparenta ser menos virulenta (maior 
reação por parte do hospedeiro) que o Cryptococcus 
spp. 
– Após – transição à hifa e pseudohifa – destruição dos 
fagócitos 
 
• Hifas, pseudohifas e cápsula polissacarídica: evasão 
dos MO à resposta imune. 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
ADERÊNCIA E OPSONIZAÇÃO 
 
• Interação dos leucócitos e hifas de Aspergillus e Rhizopus e 
entre pseudohifas e hifas de Candida spp. diferem das 
leveduras – tamanho impede completa digestão 
 
• Ação enzimática impede a aderências nas hifas 
 
• Polimorfonucleares: receptores de superfície são 
reconhecidos apenas em hifas viáveis; leveduras não 
encapsuladas: anticorpos séricos estabilizam e permitem a 
aderência 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
ADERÊNCIA E OPSONIZAÇÃO 
 
• Fagocitose de C.albicans: estimulada por fatores 
termoestáveis e termolábeis – complemento (via 
clássica), anticorpos – gerando amplificação da 
resposta inflamatória 
 
• C. neoformans: opsonização mediante anticorpos e via 
alternativa do complemento. Qualquer qtd de material 
capsular interfere na aderência e fagocitose 
(impedimento estérico) 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
INGESTÃO E DESTRUIÇÃO INTRACELULARES 
 
• Com exceção de C. neoformans capsulado – maioria 
dos esporos é rapidamente fagocitada na presença 
de soro. 
• In vitro, polimorfonucleares e monócitos digerem 
mais de 90% das leveduras encontradas, com 
auxílio de opsoninas e do complemento – 
acelaração do processo. 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
INGESTÃO E DESTRUIÇÃO INTRACELULARES 
 
Destruição intracelular: C. albicans (alta eficiência); H. 
capsulatum, S. schenkii, P. brasiliensis e outras leveduras do 
gênero Candida são destruídas em menor proporção) 
 
Em paracoccidioidomicose disseminada: deficiência de 
digestão intracelular por polimorfonucleares de sangue 
periférico e lavado BA de pacientes 
 
Crianças desnutridas: ingestão sem destruição de C. albicans 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
INGESTÃO E DESTRUIÇÃO INTRACELULARES 
 
Polomorfonucleares – papel importante também na 
digestão de hifas 
 
Conídeos de Aspergillus spp. viáveis por até 3 h após a 
ingestão por polimorfonucleares. 
 
Neutrófilos: importância na proteção contra doenças 
invasivas- alta incidência de Candidíase e aspergilose 
em neutropênicos. 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
INGESTÃO E DESTRUIÇÃO INTRACELULARES 
• Fagocitose sem destruição pode ocorrer em C. 
neoformans, H. capsulatum e Blastomyces 
dermatitidis 
 
• Macrófagos: impediram a transformação de C. 
albicans em pseudohifas por algumas horas, 
após geração de tubo germinativo e pseudohifas 
-destruição 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
INGESTÃO E DESTRUIÇÃO INTRACELULARES 
• Mecanismos antifúngicos de digestão 
intracelular: 
– Sistema da mieloperoxidase 
– Acúmulo de peróxido de hidrogênio ao nivel de 
fagossoma 
–Mecanismos não oxidativos: proteínas catiônicas e 
enzimas hidrolíticas 
 
• Ingestão e digestão – reduzidas em leucemia 
mielocíticaaguda 
 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
IMUNIDADE HUMORAL 
• Estímulo produzido por antígeno – ativa 
linfócitos B – e subsequente produção de 
anticorpos 
• Em pacientes com micoses sistêmicas ou 
crônicas há concentrações aumentadas ou 
normais de Ig – sugere-se que a imunidade 
humoral está preservada, mas 
inadequadamente regulada 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
IMUNIDADE HUMORAL 
• IgA em Candidíase muco-cutânea: impede 
disseminação para órgãos profundos; in vitro, 
age inibindo o consumo de oxigênio e formação 
de tubo germinativo 
• Histoplasmose aguda – IgM, IgA e IgG 
• Histoplasmose crônica – IgA e IgG (prova de 
látex e fixação do complemento) 
 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
IMUNIDADE HUMORAL 
 
• Paracocciodioidomicose ativa: níveis normais de 
IgM, IgG aumentados e em formas crônica e 
multifocal, IgE 
 
 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
IMUNIDADE CELULAR E IMUNORREGULAÇÃO 
 
• Formas ativas, crônicas e progressivas – 
depressão constante do sistema imune 
mediado por Th1 
 
• Populações de CD4+ menor em formas crônicas 
e maior de CD8+ e Linfócitos B nas formas 
agudas 
 
 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
IMUNIDADE CELULAR E IMUNORREGULAÇÃO 
 
• Mecanismos de hiporreatividade linfocitária 
sugerem a presença de subpopulações de cél.T 
supressoras antígeno-específicas - poderiam 
explicar alterações de imunorregulação em algumas 
micoses. 
 
• Ausência de timo: formas mais letais e agudas de 
aspergilose, candidíase, mucormicose e 
criptococose 
 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
IMUNIDADE CELULAR E IMUNORREGULAÇÃO 
 
• Candidíase disseminada relacionada com 
resposta do tipo Th2, com produção de IL-4 e Il-
10 e presença de eosinofilia. 
 
• Paracoccidioidomicose – animais suscetíveis: 
resposta Th2 – altos níveis de IL-4 (doença 
progressiva e morte); não suscetíveis: resposta 
Th1 
 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE FUNGOS E 
CÉLULAS DO HOSPEDEIRO 
IMUNIDADE CELULAR E IMUNORREGULAÇÃO 
 
• IL-10 – papel regulatório - resposta Th2. Níveis 
aumentados contribuem para gênese de 
candidiase mucocutânea crônica e aspergilose 
pulmonar invasiva. 
 
 
 
CANDIDÍASE 
• Imunidade natural e adquirida(celular e humural) 
 
• Mananoproteínas e HSP70 (proteína de choque) – 
desencadeiam resposta humoral 
 
• Fatores de virulência: formação de tubo 
germinativo, aderência através de fibronectina e 
secreção de proteinases (diminui opsonização) 
 
• Dectina 1 (neutrófilos e macrófagos) – principal 
receptor de Beta-glucanas. 
CANDIDÍASE 
• Parede celular desencadeia e modula a resposta 
imunológica 
• Imunidade celular – Células T ; imunidade inata- 
macrófagos, neutrófilos e células NK 
• Imunidade humoral- papel controverso