Aula. Genetica do câncer

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CURSO: Enfermagem
Genética 
Genética e Câncer
Kátia C S Felix, D.Sc.
• O câncer é um grupo de doenças complexas, com
comportamentos diferentes, conforme o tipo celular
do qual se originam.
O que é o câncer?
• Prognóstico e capacidade de resposta de tratamento
• Idade de início
• Velocidade de desenvolvimento
• Capacidade invasiva
Em nível molecular todos os tipos câncer 
apresentam características comuns
O termo câncer (do latim, cancer = caranguejo)
referia-se aos carcinomas, que se estendem aos
tecidos adjacentes como pernas de um caranguejo,
hoje em dia é aplicado às demais neoplasias.
Organização celular Células que
Compõem o tecido
CÉLULA = INDIVÍDUO
TECIDO = SOCIEDADE
O que é o câncer?
 Todos os cânceres mostram duas características
fundamentais:
- Proliferação celular descontrolada
- METÁSTASES
O que é o câncer?
O que é o câncer?
Mutações em genes que controlam a multiplicação
celular.
 Tumores malignos  bilhões de células  ingresso e
crescimento em várias partes do corpo  células
cancerosas de tumores primários e secundários são
clones
 Tumores podem ser malignos ou benignos
 Doenças cromossômicas, monogênicas e multifatoriais
 a anormalidade genética se encontra em todo DNA de
todas as células câncer são em células somáticas
• Os principais tipos de tumores classificam-se 
em:
Carcinomas (tecido epitelial)
Sarcomas (tecido conjuntivo)
Linfomas (tecido linfático)
Gliomas (células gliais do sistema nervoso central)
Leucemias (órgão hematopoiéticos)
O que é o câncer?
Biologia do Câncer
Monoclonal – A maioria das neoplasias origina-se de uma 
só célula que sofreu perturbação em seu mecanismo de 
regulação da proliferação e apoptose
Exemplos: leucemia mielocítica crônica; Linfoma de 
Burkitt
Policlonal – origina-se de várias células
Exemplos: carcinoma de mama; neurofibromatose
O CÂNCER é um distúrbio clonal!!
O Câncer é uma das doenças mais comuns e graves
vista na medicina clínica.
Algumas formas atacam mais de um terço da
população e contribuem com mais de 20 % de todas
as mortes.
O câncer é invariavelmente fatal se não for tratado.
O diagnóstico precoce e o tratamento imediato são
vitais.
Considerações sobre o câncer
Fatores ambientais que 
predispõem ao câncer
Alimentação
35%
Comportamento sexual e 
reprodutivo
7%
Infecção
10%
Exposições 
ocupacionais
4%Exposição 
excessiva ao sol
3%
Álcool
3%
Radiações
1%
Outras causas
7%
Tabaco
30%
 Câncer – não é uma doença única, mas sim um nome
usado para descrever as formas mais virulentas de
neoplasia.
Neoplasia – processo de doença caracterizado por
uma proliferação celular descontrolada, que leva a
uma massa ou tumor (neoplasma).
 Para um neoplasma ser um câncer ele precisa ser
maligno.
Os tumores que não fazem metástase não são
cancerosos, mas são chamados de tumores
benignos.
Considerações sobre o câncer
 As células normais apresentam regulação 
precisa de seu crescimento
Escape dos processos regulatórios
Doença causada por uma perturbação do 
CICLO CELULAR
MITOSE
Biologia do Câncer
Pontos de controle
Pontos de verificação do
Ciclo celular
CICLO CELULAR  4 fases  pontos de 
verificação
1. O ponto de controle G1-S: As células não podem iniciar a
replicação do seu DNA até que todo o dano desse tenha
sido reparado;
2. Os pontos de controle de fase S: Operam enquanto a 
replicação do DNA está em andamento;
Pontos de verificação do
Ciclo celular
Pontos de verificação do
Ciclo celular
CICLO CELULAR  4 fases  pontos de 
verificação
3. O ponto de controle G2/M: Impede que a células inicie a 
mitose enquanto houver dano não reparado no DNA;
4. O ponto de controle do fuso: Impede a separação das 
cromátides-irmãs na anáfase, até que cada centrômero 
cromossômico esteja ligado às fibras do fuso
Pontos de verificação do
Ciclo celular
 Apoptose
Ponto de controle da apoptose
• Suicídio celular.
• Morte celular programada.
Dano no DNA
Ativação de um oncogene
inativação de um gene
supressor de tumor
Pontos de verificação do
Ciclo celular
Sistema de defesa do organismo 
humano
 Sistema íntegro de reparo do DNA;
 Função imunológica íntegra;
Apoptose;
Ausência de telomerase e encurtamento dos
telômeros
Biologia do Câncer
Quais são as diferenças entre células normais e as
células neoplásicas?
- As células neoplásicas exibem simultaneamente seis
fenótipos que conferem a essas células uma
vantagem proliferativa:
2. Insensibilidade aos sinais antiproliferativo (insensíveis aos
inibidores de crescimento);
1. Auto-suficiência em sinais proliferativos (independem de
fatores de crescimento);
Biologia do Câncer
Quais são as diferenças entre células normais e as
células neoplásicas?
- As células neoplásicas exibem simultaneamente seis
fenótipos que conferem a essas células uma
vantagem proliferativa:
4. Potencial replicativo ilimitado (IMORTALIDADE) 
Telômeros Telomerase (ver fig.)
3. Evasão da apoptose;
Telômero e Telomerase
Imortalidade (ativação da telomerase)
– O telômero é a extremidade de um 
cromossomo linear, que consiste de
repetições consecutivas de uma pequena 
sequência rica em G na
porção terminal 3´ e é complementar a 
sequência da porção terminal
5´.
– Isso tudo porque as extremidades dos 
cromossomos apresentam um
problema para a maquinaria de replicação
– A ausência da telomerase resultaria no 
encurtamento do cromossomo a
cada etapa de replicação
Biologia do Câncer
Quais são as diferenças entre céls normais e as céls
neoplásicas?
- As céls neoplásicas exibem simultaneamente seis
fenótipos que conferem a essas células uma
vantagem proliferativa:
6. Invasão e metástase.
5. Angiogênese sustentada;
Auto-suficiência em sinais proliferativos
Insensibilidade aos sinais antiproliferativo 
Evasão da apoptose
Potencial replicativo ilimitado 
Angiogênese sustentada
Invasão e metástase
Biologia do Câncer
Tumor dormente
Pequeno
Obtenção de nutrientes e 
oxigênio por difusão 
Baixa taxa de crescimento 
(balanço entre apoptose e proliferação 
celular) 
Tumor vascularizado
Grande
Maior eficiência no fornecimento de de nutrientes 
e oxigênio às células tumorais 
Rápido crescimento 
VEGF - Fator de crescimento endotelial vascular
bFGF - Fator de crescimento fibroblástico básico
Uma única mutação é insuficiente para 
transformar uma célula normal em uma 
célula maligna formadora de tumor.
O câncer é um processo de múltiplas 
etapas que requer múltiplas mutações 
Modelo para explicar a 
carcinogênese
 Atualmente há dois modelos:
 Hipótese dos dois eventos: As mutações devem causar a
perda de função dos dois alelos para originar o câncer; essa
mutações têm caráter recessivo, uma vez que um único
alelo mutado não é capaz de induzir uma neoplasia;
Modelo da haploinsuficiência: Apenas um alelo mutado,
associado a eventos adicionais promotores de tumor capaz
induzir a carcinogênese, mesmo com a expressão normal
do outro alelo
• Os genes envolvidos no câncer são separados em
duas categorias distintas:
• Proto-Oncogenes Oncogenes
- Regulam o crescimento celular e a diferenciação normais
• Genes supressores tumorais
- Regulam o crescimento anormal da célula
Base Genética do Câncer
Os oncogenes são mais comumente alelos mutantes
(“ativados”) de uma classe de genes celulares
normais conhecidos como proto-oncogenes.
Os oncogenes podem ainda, ser genes que codificam
telomerase ou genes bloqueadores de apoptose.
Base Genética do Câncer
• Os oncogenes em geral se devem a mutações de
ganhode função. Que facilitam a transformação
maligna por mecanismos tais como, o estímulo da
proliferação, o aumento do suprimento de sangue
para o tumor e a inibição da apoptose.
Base Genética do Câncer
Mecanismo de ativação dos oncogenes
Mecanismo de ativação dos oncogenes
• Mutação pontual
Mecanismo mais comum de ativação dos
oncogenes
- 85% dos cânceres de pâncreas
- 50% dos cânceres de colo
Mutações em um dos genes RAS 
(HRAS, KRAS ou NRAS)
Mecanismo de ativação dos oncogenes
• Amplificação do DNA
Superexpressão do produto gênico devido ao
aumento de copias de DNA pode causar
alterações cromossômicas
Técnicas citogenéticas
- Hibridização comparativa do genoma (CGH)
- Hibridização in situ com fluorescência (FISH)
Mecanismo de ativação dos oncogenes
• Rearranjos cromossômicos
Alterações cromossômicas que ocorrem em
pontos especifico  pontos quebra das
anormalidades cromossômicas recorrentes
costumas ocorrer nos loci de oncogenes, gerando
rearranjos (câncer)
Os genes supressores tumorais, bloqueiam o
desenvolvimento de um tumor, regulando o
crescimento celular (divisão celular e ativa a
apoptose).
A perda de função das proteínas codificadas pelos
genes supressores tumorais leva a uma divisão
celular descontrolada e ao crescimento celular
anormal ou apoptose deficiente.
Base Genética do Câncer
Os genes supressores tumorais, são divididos em
dois grandes grupos:
1. Genes protetores- Regulam diretamente o ciclo
celular.
2. Genes de manutenção- Reparam danos no DNA,
mantendo a integridade genômica e evitando a
instabilidade genética. Sozinhos não induzem a
formação de neoplasia, mas facilitam a ocorrência de
mutações nos genes protetores, que pode dar início a
carcinogênese.
Base Genética do Câncer
Inativação dos genes supressores de tumores
O papel normal dos genes supressores de
tumores é restringir o crescimento celular 
função encontra-se inativa no câncer
• Mutações pontuais 
• Grandes deleções
• Mutações pontuais
Regiões codificadoras de genes supressores de tumores 
produzem frequentemente proteínas inativas 
Inativação dos genes supressores de tumores
• Grandes deleções
Gerando perdas de genes inteiros ou até mesmo de todo o 
braço de um cromossomo
• Silenciamento gênico 
Uma alteração Epigenética (mudança 
no genoma, que não altera a 
estrutura do DNA) que leva a perda 
da expressa gênica e ocorre em 
conjunto com a hipermetilação do 
DNA 
Inativação dos genes supressores de tumores
Inativação dos genes supressores de tumores
Esquema geral para mecanismos de oncogênese pela ativação 
de proto-oncogene, mutação ou perda de genes supressores 
tumorais.
Base Genética do Câncer
Genes Supressores Tumorais 
Genes Supressores Tumorais 
Vários eventos biológicos induzem uma célula 
normal se tornar tumoral
Como se desenvolve o câncer?
• INFECÇÃO POR VÍRUS  vírus da hepatite C, HPV 
 que desarranjam o controle genético da célula 
por interferência no DNA 
• INDUÇÃO POR AGENTES FÍSICOS OU QUÍMICOS  raio X, 
ácido carbólico do fumo,, gorduras trans e etc.  que 
promovem a quebra cromossômica e induzem ações de 
oncogenes ou reduzem as do genes supressores. 
Como se desenvolve o câncer?
Como se desenvolve o câncer?
• MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS  que provocam deleções 
ou mutações de bases nitrogenadas do DNA  Essas 
alterações são capazes de induzirem os proto-
oncogenes tornando-os oncogenes, ou reprimirem as 
atividades de genes supressores de tumores. 
• TRANSLOCAÇÕES DE CROMOSSOMOS  provenientes 
da quebra de partes de dois cromossomos  que 
originam várias patologias moleculares, entre as quais 
alguns tipos de cânceres e neoplasias hematológicas, a 
quebra pode acontecer justamente na junção do proto-
oncogene
 Síndrome de câncer hereditário - as mutações
iniciais causadoras de câncer são herdadas por meio
de linhagem germinativa e, portanto já estão
presente em cada célula do corpo.
Uma vez iniciado, o câncer evolui pelo acúmulo
adicional de danos genéticos por meio de mutações
nos genes que codificam a maquinaria celular que
repara o DNA danificado e mantém a normalidade
citogenética.
Base Genética do Câncer
Câncer nas Famílias
Muitas formas de câncer têm uma incidência mais 
alta em parentes de pacientes que na população em 
geral.
Algumas família tem um risco acima da média de 
câncer.
Base Genética do Câncer
Síndromes hereditárias devido a 
oncogenes ativados
Adenomatose endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) –
distúrbio autossômico dominante caracterizado por
uma alta incidência de carcinoma medular da
tireóide.
 Carcinoma Renal Papilar Hereditário
Compreende 15 % de todos os neoplasmas de 
célula renal.
Herdado como característica autossômica .
Síndromes hereditárias devido a 
oncogenes ativados
Leucemia mielóide crônica
 Mais de 40 translocações cromossômicas
oncogênicas foram descritas,
principalmente em leucemias e linfomas.
 Exemplo: translocação entre os
cromossomos 9 e 22 vista em leucemia
mielóide crônica.
 Cromossomo Philadelphia (Ph1) é o
produto de uma translocação entre os
cromossomos 9 e 22
Genes supressores tumorais em 
síndrome de câncer autossômicas 
dominantes
 Retinoblastoma – raro tumor maligno da retina em
crianças com incidência de 1 em 20.000
nascimentos.
Genes supressores tumorais em síndrome de 
câncer autossômicas dominantes
 Cerca de 40% dos casos de retinoblastoma são da forma
hereditária, na qual a criança herda um alelo mutante no
locus de retinoblastoma (RB1).
 Gene RB1 mapeado no cromossomo 13.
Genes supressores tumorais em síndrome de 
câncer autossômicas dominantes
Os outros 60% dos casos de retinoblastoma não
são hereditária (esporádicos). Neste casos os dois
alelos de RB1 em uma única célula da retina foram
inativados por mutações somáticas independentes.
 Idade de início mais tardia.
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS)
 É uma doença hereditária rara, autossômica
dominante, que se caracteriza pela ocorrência de
vários tumores na mesma pessoa.
 Existem “cânceres familiares” raros nos quais há uma
história marcante de muitas formas diferentes de
câncer (sarcoma ósseo, câncer de mama, tumores
cerebrais e etc) e afetam membros da família em
idade jovem, herdados de modo autossômico
dominante.
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS)
 Como o gene supressor tumoral TP53 que codifica a
proteína p53 está inativado nas formas esporádicas
de muitos dos cânceres encontrados na LFS, TP53 foi
considerado um candidato para o gene defeituoso na
LFS.
Padrão de herança autossômica dominante
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS)
Câncer de mama familiar devido a 
mutações BRCA1 e BRCA2
O risco de uma mulher desenvolver câncer de mama é 
aumentado em até 3 vezes se um parente em 1º grau 
for afetado.
 E em até 10 vezes se mais de um parente em 1º grau for 
afetado.
O estudo de ligação genética nas famílias com câncer 
familiar de início precoce levaram a descoberta de 
mutações em dois genes que aumentam a 
suscetibilidade do câncer de mama BRCA1 e BRCA2.
Câncer de mama familiar devido a 
mutações BRCA1 e BRCA2
 BRCA1 no cromossomo 17 e BRCA2 no cromossom 13.
 Juntos são responsáveis por metade de um terço do
câncer de mama familiar autossômico, mas por menos
de 5 % de todos os cânceres de mama da população.
 Também associado ao aumento do risco de câncer de
ovário nas mulheres.
Câncer e Vírus
 Estudos mostram que 15% dos tumores malignos humanos
estejam associados aos vírus;
 Fatores de riscos  predisposição hereditária para certos
tipos de tumores
 Céls hospedeira em estado de crescimento ativo  vírus
contém genes que codifica produtos estimuladoresdo ciclo
celular perda do controle celular início do tumor
Exs.: Epstein-Barr, Hepatite B, herpes-vírus e Papilomavírus
humano.
Câncer e Ambiente
O câncer é uma doença genética, mas não há
contradição em considerar o papel do ambiente na
carcinogênese.
Os agentes ambientais atuam como mutágenos que
causam mutações somáticas.
Até 75% do risco de câncer pode ser de origem
ambiental.
• Radiação
A radiação ionizante causa um 
aumento do risco de câncer.
É mais perigosa para pessoas com 
erros hereditários de reparo do 
DNA que para a população em 
geral.
Todos estamos expostos em algum 
grau à radiação ionizante pela 
radiação ambiental.
Câncer e Ambiente
• Carcinógenos Químicos
Hoje em dia, há uma preocupação quanto a
muitos carcinógenos químicos possíveis,
especialmente o tabaco, os componentes da
dieta, os carcinógenos industriais e os dejetos
tóxicos.
Câncer e Ambiente
• São substâncias que causam 
câncer
• Por exemplo, as explosões 
atômicas de Hiroshima e 
Nagasaki, causaram o 
aparecimento de leucemias.
Carcinógenos
Exposição a carcinógenos 
• presentes na fumaça do 
tabaco estão correlacionados 
com a incidência de câncer no 
pulmão.
Meio ambiente e o câncer 
Considerações finais
 O câncer é um distúrbio genético no qual o controle da
proliferação celular está perdido.
 O mecanismo básico em todos os cânceres é a mutação,
seja nas células germinativas ou com muito mais
frequência nas células somáticas.
 Ainda resta muito a aprender sobre os processos
genéticos da carcinogênese e sobre os fatores ambientais
que podem alterar o DNA e assim levar à malignidade.
 É provável que novas descobertas sobre o papel
fundamental das mudanças do DNA na
carcinogênese levem, em um futuro próximo, a
modos melhores e mais específicos de detecção
precoce, prevenção e tratamento das doenças
malignas.
Considerações finais
Quais as técnicas de biologia e genética 
moleculares utilizadas no diagnostico do 
câncer?
2 técnicas 
Atividade