Cap. 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por células

Prévia do material em texto

Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por células – Cap. 6- Abbinhas.
- Consiste na ativação de células T virgens que proliferam e diferenciam-se em células efetoras e na eliminação dos microorganismos associados às células pela ação destas células efetoras.
- Tipos de Imunidade mediada pó células.
- Existem dois tipos de reações imunes mediadas por células designados a eliminar diferentes tipos de patógenos intracelulares: células T CD4+ ativam fagócitos para destruir os patógenos residentes nas vesículas destes fagócitos, e células T CD8+ destroem qualquer célula que contenha patógenos ou proteínas microbianas no citoplasma, eliminando assim o reservatório da infecção. 
- Microorganismos patogênicos que infectam e sobrevivem dentro da célula do hospedeiro incluem (1) muitas bactérias e alguns protozoários que são ingeridos pelos fagócitos mas resistem aos mecanismos de morte destes fagócitos e vivem nas vesículas ou no citoplasma e (2) vírus que infectam células fagocíticas e não-fagocíticas e vivem no citoplasma dessas células.
 
-Migração dos linfócitos T efetores para os locais de infecção.
- Células T efetoras migram para os locais de infecção porque estes linfócitos expressam altos níveis de moléculas de adesão que se ligam aos ligantes, que são expressos no endotélio durante a exposição aos microorganismos e porque citocinas quimioatrativas são produzidas no local de infecção.
- A ativação das células T também leva ao aumento da expressão das moléculas de adesão que se ligam às moléculas expressas no endotélio estimulado por microorganismos ou citocinas nos tecidos periféricos. As moléculas de adesão mais importantes dessas células T são ligantes de glicoproteinas para E e P-selectinas e formas de alta afinidade das integrinas LFA-1 e VLA-4.
- Enquanto isso, no local de infecção, uma das respostas imunes inatas à infecção é a secreção de citocinas pelos macrófagos em resposta ao patógeno. Duas destas citocinas derivadas dos macrófagos, o fator de necrose tumoral (TNF) e a IL-1, agem nas células endoteliais dos pequenos vasos sanguíneos adjacentes ao local de infecção. TNF e IL-1 estimulam o aumento das E e P-selectinas e dos ligantes das integrinas pelas células endoteliais, especialmente ICAM-1 (molécula de adesão intercelular-1, o ligante para LFA-1) e VCAM-1 (molécula de adesão da células vascular-1, o ligante para a integrina VLA-4).
- Na ativação, as células T não somente aumentam a expressão das moléculas de adesão que possibilitam sua ligação aos vasos nos locais de infecção, mas também perdem a expressão da L-selectina, uma molécula que é responsável pela migração das células T virgens para os linfonodos.
- A volta das células T efetoras para o local de infecção é independente do reconhecimento antigênico, mas os linfócitos que reconhecem os antígenos microbianos são preferencialmente retidos no local. A volta das células T efetoras para o local de infecção é dependente das moléculas de adesão e quimiocinas, e não do reconhecimento do antígeno, e, por isso, todas as células T presentes no sangue que são geradas em resposta a diferentes infecções microbianas podem entrar no local de qualquer infecção.
- Os linfócitos que entram no tecido, mas não reconhecem o antígeno não são ativados para aderir. Eles entram nos vasos linfáticos drenantes do tecido e retornam à circulação, preparando-se para a volta a outro local de infecção à procura de antígenos microbianos para os quais eles são específicos.
- Funções efetoras dos linfócitos T CD4+
- Na imunidade mediada por células, os linfócitos T CD4= da subpopulação TH1 ativam os macrófagos que tenham fagocitado microorganismos, resultando no aumento da atividade microbicida dos fagócitos e morte dos microorganismos ingeridos. A habilidade das células T para ativarem os macrófagos é dependente do reconhecimento do antígeno, responsável pela especificidade da reação.
- Essencialmente, a mesma reação pode ser provocada pela injeção de uma proteína microbiana na pele de um individuo que tenha sido imunizado para aquele microorganismo por uma infecção previa ou vacinação. Esta reação é chamada de reação de hipersensibilidade tardia (DHT), pois ocorre de 24 a 48 horas após o individuo imunizado ser testado coma proteína microbiana e porque isto reflete uma sensibilidade aumentada ao antígeno testado.
- Reações de DHT são manifestadas por infiltrados de células T e monócitos nos tecidos, edema e deposição de fibrina causada pela permeabilidade vascular aumentada em resposta às citocinas produzidas pelas células T CD4+, e o dano tecidual é induzido pelo produto dos macrófagos ativados pelas células T.
- Ativação de macrófago mediada pelas células T
- Linfócitos T efetores da subpopulação YH1 reconhecem antígenos associados aos macrófagos ativam os macrófagos pela interação CD40 CD40-ligante e pela secreção de interferon – γ, que é a citocina ativadora de macrófagos. 
- Os macrófagos que interagem com os linfócitos T são também os macrófagos que estão apresentando antígenos dos microorganismos fagocitados, e estes são os fagócitos que precisam ser ativados. A secreção de IFN-γ aumenta a ativação dos macrófagos e amplifica a resposta.
-Os macrófagos que fagocitaram microorganismos produzem a citocina IL-12. A IL-12 estimula a diferenciação dos linfócitos T CD4+ virgens para a subpopulação TH1, que produz IFN-γ ao encontrar antígenos microbianos associados ao macrófago; a IL-12 também aumenta a quantidade de IFN-γ produzida por estas células T. O IFN-γ então ativa os fagócitos para destruir os microorganismos ingeridos, completando o ciclo.
- As células T CD4+ estimuladas pelo antígeno secretam citocinas como o TNF, que age aumentando as moléculas de adesão ao endotélio vascular e a produção de quimiocinas.Adicionalmente ao seu papel auxiliar aos macrófagos na erradicação dos microorganismos fagocitados, as células T CD4+ auxiliam na diferenciação das células T CD8+ em CTLs ativas e auxiliam na diferenciação dos linfócitos B para células produtoras de anticorpos.
- A ativação dos macrófagos não é eficaz na defesa contra patógenos como os vírus, que vivem e replicam-se apenas no citoplasma, porque os mecanismos microbicidas dos macrófagos são amplamente limitados às vesículas. Obviamente, a ativação de macrófagos é também de pouco valor para a eliminação das infecções virais em outras células alem destes fagócitos.
- Eliminação de microorganismos pelos macrófagos ativados.
- A ativação de macrófagos leva à expressão de enzimas que catalisam a produção de substancias microbicidas nos fagossomos e fagolisossomos.
- A imunidade mediada por células é importante para a defesa do hospedeiro em duas situações: quando os macrófagos não são ativados pelos próprios microorganismos, e quando os microorganismos patogênicos evoluíram para resistir aos mecanismos de defesa da imunidade inata.
- os macrófagos ativados estimulam o recrutamento de neutrófilos, monócitos e linfócitos T efetores para o local da infecção através da secreção de citocinas, incluindo TNF, IL-1 e quimiocinas. A ativação dos macrófagos também leva ao aumento da expressão das moléculas de MHC II e co-estimulatórias nestas células, aumentando assim sua função apresentadora de antígenos, que promove a ativação das células T e amplifica a reação imune mediada por células.
- Papel das células TH2 na imunidade mediada por células.
- A subpopulação TH2 de linfócitos T CD4+ estimula a inflamação rica em eosinófilos e também funciona limitando a lesão consequente da ativação dos macrófagos.Quando as células TH2 diferenciadas reconhecem os antígenos, estas células produzem IL-4 e IL-5 (e também IL-10, que é produzida por muitas populações celulares). A IL-4 estimula a produção do anticorpo IgE, e a IL-5 ativa os eosinófilos.
- Funções efetoras dos linfócitos T CD8+ citolíticos.
- As CTLs são ativadas pelo reconhecimento antigênico e pela forte adesão, e neste estagio das suas vidas, as CTLs não requerem a co-estimulação das células T auxiliares paraa sua ativação. Por isso, as CTLs diferenciadas são capazes de destruir qualquer célula infectada em qualquer tecido.
- O reconhecimento antigênico pelas CTLs efetoras resultam na ativação das vias de transdução de sinal que levam à exocitose do conteúdo granular das CTLs na região de contato com a célula-alvo.
- Os dois tipos de grânulos proteicos que são essenciais para a atividade microbicida são a granzima e a perforina. As granzimas são enzimas que se clivam e desta maneira ativam as enzimas chamadas caspases, que estão presentes no citoplasma das células-alvo, e as caspases ativadas induzem a apoptose. A perforina é necessária para distribuir a granzima no citoplasma das células-alvo. A perforina tem uma propriedade de polimerizar e formar poros na membrana, e desta maneira facilitar a liberação de granzimas através da membrana plasmática. 
- Cada CTL pode destruir uma célula-alvo, desprender-se, e continuar destruindo alvos adicionais.
- Resistência dos microorganismos patogênicos à imunidade mediada por células.
- Diferentes microorganismos possuem diversos mecanismos para resistir à defesa do hospedeiro mediada pelos linfócitos T