Cap. 9 Tolerância Imunológica e Auto imunidade

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Tolerância Imunológica e Auto-imunidade – Cap. 9 – Abbinhas
- Tolerância Imunológica: Significado e Mecanismos.
- Tolerância imunologia é a falta de resposta aos antígenos que são induzidos pela exposição dos linfócitos a estes antígenos.
- A escolha entre a ativação dos linfócitos, tolerância e ignorância é determinada pela natureza dos linfócitos antígeno-especificos e pela natureza dos antígenos e como eles são apresentados ao sistema imune.
- A tolerância imunológica a diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram estes antígenos nos órgãos linfoides geradores, chamada de tolerância central, ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos, chamada de tolerância periférica.
- Autoimunidade: princípios e patogênese.
- Os principais fatores no desenvolvimento da autoimunidade são a herança de genes suscetíveis, que podem contribuir para a quebra da autotolerância e estímulos do meio, como as infecções, que podem ativar os linfócitos auto-reativos.
- Tolerância central dos linfócitos T.
-Se as células T imaturas no timo reconhecem com avidez antígenos próprios presentes no timo, os linfócitos morrem por apoptose (seleção negativa).
-Os antígenos que induzem a seleção negativa tendem a estar presentes em concentrações mais altas no timo do que os antígenos que induzem seleção positiva e incluem proteínas que são abundantes em todo o corpo, como proteínas plasmáticas e proteínas celulares comuns. Um fator de transcrição chamado AIRE aparece como sendo responsável pela expressão tímica de muitas proteínas antigênicas próprias.
- Os linfócitos que sobrevivem a seleção negativa no timo seguem o processo de maturação e são depletados das células T autorreativas potencialmente perigosas.
- Algumas células T imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos.
- Tolerância periférica dos linfócitos T.
- A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos, levando à inativação funcional (anergia) ou morte, ou quando os linfócitos autorreativos são suprimidos pelas células T reguladoras. 
Anergia
-A anergia é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células reconhecem antígenos sem níveis adequados de co-estimuladores (segundos sinais) que são necessários para a ativação total das células T.
- Os linfócitos T com receptores para os antígenos próprios são capazes de reconhecer os antígenos e assim recebem sinais dos seus receptores de antígenos (sinal 1 ), mas as células T não recebem o segundo sinal necessário. O primeiro sinal sem o segundo sinal adequado pode induzir anergia ás células T de longa duração. Em alguns casos, as células T que encontram antígenos próprios podem passar a expressar uma molécula chamada CTLA-4 (CD152), que é um receptor de alta afinidade para as moléculas B7 que distribuem sinais inibitórios às células T. Quando uma célula T reconhece um antígeno próprio em uma APC, a célula T pode ser inativada pela ligação da CTLA-4 da célula T às moléculas B7.
Deleção: Morte celular induzida pela ativação.
- A ativação repetida dos linfócitos T maduros pelos antígenos próprios, ou o reconhecimento dos antígenos próprios sem o segundo sinal, estimulam vias de apoptose que resultam na eliminação (deleção) dos linfócitos T autorreativos.
- Em células T CD4+, a ativação repetitiva leva à co-expressão de um receptor de morte chamado Fas, e o seu ligante, Fas ligante (FasL). FasL se liga ao Fas na mesma célula ou em uma célula vizinha. Esta interação gera sinais através do receptor de morte Faz que culminam na ativação das caspases, enzimas citosolicas que induzem a apoptose. Assim a ativação repetida das células T estimula um programa de morte interno que impede a célula T de continuar a responder. O fator de crescimento da célula T, a IL-2, potencializa a apoptose mediada por Fas. 
- O reconhecimento do antígeno induz a produção de proteínas pró-apoptóticas nas células T.
Supressão Imune.
- Alguns linfócitos auto-reativos, ao se encontrar com antígenos próprios, podem se desenvolver em células regulatórias cuja função é prevenir ou suprimir a ativação de outros linfócitos autorreativos potencialmente perigosos. Células T reguladoras podem se desenvolver no timo ou nos órgãos linfoides periféricos. As células T reguladoras, em sua maioria, são CD4+ e expressam altos níveis de CD25. Algumas células reguladoras produzem citocinas, como o TGF-β e IL-10, que bloqueiam a ativação dos linfócitos.
- As células reguladoras também podem interagir diretamente com e suprimir outros linfócitos ou APCs, por mecanismos indefinidos que não envolvem citocinas.
- Os antígenos próprios são apresentados pelas APCs em repouso na ausência da imunidade inata e de segundos sinais, favorecendo assim a indução da anergia ou morte das células T.
- Os antígenos próprios estão presentes durante toda a vida e desta maneira podem causar a ativação repetitiva das células T e a morte celular induzida por ativação.
- Tolerância dos Linfócitos B.
Tolerância central dos linfócitos B
- Quando um linfócito B imaturo interage fortemente com um antígeno próprio na medula óssea, as células B tanto podem ser destruídas (seleção negativa) quanto podem alterar a especificidade do seu receptor. Como no compartimento das células T, a seleção negativa das células B imaturas elimina os linfócitos com receptores de alta afinidade para antígenos da membrana celular ou antígenos próprios solúveis que são abundantes e em geral amplamente expressos.
- Células B imaturas utilizam um mecanismo secundário para prevenir a auto-imunidade. Quando estas células reconhecem antígenos próprios na medula óssea, as células podem reativar a sua maquinaria de recombinação do gene da imunoglobulina (ig) e passar a expressar uma nova cadeia leve de Ig. Esta nova cadeia leve se associa à cadeia pesada de Ig previamente expressa para produzir um novo receptor antigênico que anteriormente era especifico para antígenos próprios, mas não após a mudança da especificidade. Este processo de mudança da especificidade do receptor é chamado de editoramento do receptor.
Tolerância periférica dos linfócitos B
- Linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios em altas concentrações nos tecidos linfoides periféricos entram em anergia e não podem responder novamente aquele antígeno próprio.
- Fatores Genéticos na auto-imunidade.
-Múltiplos genes predispõem a doenças auto-imunes, e os genes do MHC estão entre os mais importantes.
- Muitas doenças auto-imunes em seres humanos e em linhagens de animais estão relacionadas a alelos particulares do MHC.
- A incidência de uma doença auto-imune particular frequentemente é maior em indivíduos que herdaram um alelo particular do HLA do que na população em geral. Esta incidência aumentada é chamada de “risco relativo” de uma doença associada ao HLA. 
- Papeis das infecções na Auto-imunidade.
- As infecções podem ativar os linfócitos auto-reativos e levar ao desenvolvimento de doenças auto-imunes.
- Uma infecção de um tecido pode induzir uma resposta local da imunidade inata, e esta pode ocasionar o aumento da expressão de co-estimuladores e citocinas pelas APCs teciduais. Como resultado, estas APCs teciduais ativadas são capazes de estimular as células T auto-reativas que encontram antígenos próprios nos tecidos.
- Algumas infecções microbianas podem produzir peptídeos antigênicos que são similares a e que reagem de maneira cruzada com antígenos próprios. As reações cruzadas entre os antígenos microbianos e próprios são denominados de mimetismo molecular.