Resistência a Antibióticos e suas Implicações

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URI-UNIVERSIDADE REGIONAL INTEGRADA DO ALTO URUGUAI E DAS MISSÕES
PRÓ-REITORIA DE ENSINO, PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
CAMPUS DE FREDERICO WESTPHALEN
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
CURSO DE QUÍMICA INDUSTRIAL
INARA FACIN STEFANELLO
JAQUELINE WOLFART
LUÍSA TAMASINI SCHWANTZ
TALÍA EDUARDA FELIX
RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS 
FREDERICO WESTPHALEN-RS
2017
INARA FACIN STEFANELLO
JAQUELINE WOLFART
LUÍSA TAMASINI SCHWANTZ
TALÍA EDUARDA FELIX
RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS ADQUIRIDA COM SEU USO EXCESSIVO
Trabalho apresentado em cumprimento às exigências do Curso de Química Industrial da URI/FW, como requisito parcial para aprovação na disciplina de biologia e fundamentos da genética.
Professora: Drª. Cristiane Batassini.
Frederico Westphalen, 2017
Antibióticos
	O processo de descoberta do antibiótico ocorreu de forma acidental pelo bacteriologista escocês Alexander Fleming (1881-1955), em 1928, a penicilina, o primeiro antibiótico da história. Ao voltar de férias, ele notou que um tipo de fungo, o Penicilliumchrysogenum, havia invadido seu laboratório e, curiosamente, inibido o crescimento de bactérias cultivadas ali. Esse caso fortuito viria salvar milhões de vidas de infecções antes consideradas letais. 
	Os antibióticos são remédios que combatem infecções, destroem partes específicas das bactérias, e para que isso não ocorra algumas bactérias se adaptam e criam resistência à medicação. Quando isso ocorre essa bactéria é praticamente imune ao remédio conseguindo diminuindo seu efeito, devido a isso é importante lembrar que não se deve tomar antibióticos sem prescrição médica."Sem uma ação urgente e coordenada entre as diferentes partes envolvidas nessa questão, o mundo caminha rumo a uma era pós-antibiótico, em que infecções comuns e ferimentos simples que são tratáveis há décadas podem matar novamente", afirma Keiji Fukuda, diretor-geral assistente da Organização Mundial de Saúde (OMS)
	Antibióticos são compostos naturais ou sintéticos capazes de inibir o crescimento ou causar a morte de fungos e bactérias. Os primeiros antibióticos eram substâncias produzidas por diversas espécies de microrganismos que impediam o desenvolvimento de outros microrganismos. Assim começou-se a associar os antibióticos a uma forma de tratamento das doenças infecciosas. Estes diferem uns dos outros nas suas propriedades físicas, químicas, farmacológicas, no espectro e mecanismos de acção. (Goodman &Gilman's, 2008; Katzung, 2007)
	As infecções têm sido uma das principais causas de doença ao longo da história da humanidade, entretanto a introdução dos antibióticos, solucionou momentaneamente este problema. No entanto, os microrganismos têm vindo a desenvolver mecanismos de resistência que têm contrariado os avanços alcançados no tratamento de infecções. (Goodman &Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Tenover, 2006)
	A ação dos antibióticos funciona quando os mesmos acabam afetando a parede e a membrana celular da bactéria, estruturas protetoras, afetando e deixando o micróbio vulnerável. Assim os medicamentos podem agir diretamente no material genético induzindo a ocorrência de erros no DNA. 
	Pesquisadores da Universidade Técnica Chalmers e da Universidade de Gotemburgo, na Suécia, avaliaram muitos volumes de DNA de bactéria e descobriram 76 genes desconhecidos que as tornam resistentes até mesmo aos mais poderosos antibióticos. O resultado deste trabalho foi publicado este mês na Microbiome.
	Muitos dos genes descobertos no novo trabalho permitem as bactérias lutar contra carbapenemas(a mais poderosa classe de antibióticos), usados para tratar bactérias que já são resistentes a múltiplos medicamentos.Com a informação sobre como a bactéria desenvolve essa resistência, cientistas esperam que novos medicamentos mais efetivos sejam desenvolvidos. Como, por exemplo, um remédio que desative o gene resistente das bactérias contra os antibióticos. Os genes descobertos são apenas o começo, escrevem os pesquisadores, agora, eles pesquisarão por genomas que permitem as bactérias resistirem aos demais antibióticos.
Resistência a antibióticos
As principais bactérias que causam infecções nosocomiais são: produtores de enterobactérias de β-lactamases de espectro estendido (ESBL), Staphylococcus aureus resistente à meticilina, StaphylococcusCoagulase negativo, produtor de Pseudomonasaeruginosa de metalo-p-lactamases (MBL), Streptococcuspneumoniae,
Enterococcusspp, Acinetobacterbaumani. O último como um patógeno não muito frequente, mesmo nas unidades hospitalares, porém com altas taxas de multi-resistência e mortalidade. Helicobacterpylori que, embora não seja um patógeno nosocomial, é considerado associado à doença gástrica (gastrite ao câncer gástrico). A prevenção de infecções, diagnóstico e tratamento, uso efetivo e prudente de antibióticos e prevenção na disseminação, de patógenos (lavagem das mãos), são ações que eles ajudam a controlar a resistência bacteriana.
Os antibióticos visam inibir o crescimento bacteriana, quer ao nível da replicação do DNA, quanto Transcrição de ARN, síntese protéica ou parede celular.
Isto é possível por inibição específica em certas enzimas ou estruturas bacterianas envolvidas esses processos. Por exemplo, no primeiro caso DNA gyrase é inibido pelas quinolonas, na transcrição o A ARN polimerase é inibida pela rifampicina, na síntese
penicilinas e cefalosporinas de parede celular (antibióticos β-lactamas) inibem transpeptidases ou PBP, e na síntese de proteínas os macrólidos, cloranfenicol, e as tetraciclinas atuam sobre os ribossomos suspendendo a síntese protéica.
Devido ao uso de diferentes grupos de antibióticos, Eles selecionaram bactérias resistentes a estas podendo ser para quatro causas principais: 1) modificação do antibiótico, quer na forma química (acetilação, fosforilação e adenilação) ou hidrolisamento (β-lactamases), 2) modificação do site branco por mutações espontâneas
nos genes que codificam para estes (ARN polimerase, mutações em RNA 23S ribossômico), 3) alteração na permeabilidade da bactéria devido à modificação de
proteínas de membrana externa "porins" (OmpF e OmpC) e 4) expulsão do antibiótico por superprodução de bombas de efluxo (Mex AB, OprD) que impede o acesso do antibiótico para o local branco da bactéria.
Em geral, os genes que conferem resistência a os antibióticos podem estar localizados no cromossomo elementos genéticos bacterianos e móveis, como plasmídeos, transposões ou integrons. 
A divulgação destes genes podem ser por transformação, transduçãoou conjugação bacteriana. Esses eventos geralmente não seja muito frequente entre as bactérias (1 x 10-6 ou 10-9). No entanto, a exposição do antibiótico (principalmente para baixas concentrações) seleciona essas poucas bactériasque adquiriram a resistência, permitindo-lhes desenvolver de preferência aqueles que não adquiriram. Daí a importância do uso prudente de antibióticos considerando a identificação da bactéria que causa a infecção, seu padrão de susceptibilidade a diferentes antibióticos, por parte do paciente, aderir em forma estrita às recomendações do tratamento em quantidade, horário e duração.
 A resistência que as bactérias adquirem ocorre quando as mesmas, ao entrarem em contato com um remédio, ativam a chamada “bomba de efluxo”, uma chaminé que expulsa substâncias nocivas a elas. É muito normal que as enzimas e receptores alvejados pelos antibióticos se modificam após os primeiros ataques. 
	Um antibiótico elimina as bactérias frágeis, porém as mais fortes podem sobreviver. Assim elas se reproduzem e aos poucos, vira uma maioria difícil de eliminar, isso pelo fato de muitas vezes os tratamentos serem interrompidos quando a pessoa já se sente um pouco melhor.
	A resistência é adquirida por diversos motivos, e um dos principais é de tomar antibiótico para qualquer coisa e sem prescrição médica, a segunda é quando são arremessados na pia, na privada ou no lixo, pois podem entrar em contatocom bactérias, tornando-as mais fortes. Outro grande problema é que o sistema de esgotos dos hospitais não recebe o devido tratamento e até mesmo quando os agricultores exageram ao aplicar medicações em animais e plantações. Pode ser consideradatambém um fenômeno ecológico que ocorre como resposta da bactéria frente ao amplo uso de antibióticos e sua presença no meio ambiente. 
As bactérias multiplicam-se rapidamente, sofrem mutação e são promíscuas, podendo trocar material genético entre linhagens de mesma espécie ou de espécies diferentes. São consideradas micro-organismos de alta capacidade de adaptação a diversos fatores, como a exposição a agentes químicos potentes.
	 Atualmente, a resistência bacteriana está associada a diversos ambientes e pode atingir indivíduos saudáveis. Uma alternativa que pode ser adotada na tentativa de contornar o problema da resistência bacteriana é o uso de terapias associadas. Porém, o uso extensivo e muitas vezes inapropriado dos antibióticos, más condições de higiene, fluxo contínuo de viajantes, o aumento de pacientes imunocomprometidos e a demora no diagnóstico das infecções bacterianas têm favorecido o aumento da resistência. 
	Um dos mais recentes exemplos de resistência a antibióticos é a causada por patógenos intracelulares, que constituem um reservatório para infecções recorrentes. Isso ocorre quando os patógenos atacam células como os macrófagos e ficam em um estágio de dormência, protegidos dos efeitos dos antibióticos administrados. 
	O conhecimento dos mecanismos bioquímicos e genéticos envolvidos na resistência bacteriana é de grande importância para se entender como a bactéria pode desenvolver a resistência. Apesar destes mecanismos variarem de patógeno para patógeno, a resistência é causada por alguns fatores básicos: 
Inativação do antibiótico diretamente na molécula bioativa por alterações químicas, geralmente promovidas por enzimas bacterianas; 
Modificação do alvo que leva à perda de sensibilidade ao antibiótico; 
Mudanças na bomba de fluxo e permeabilidade externa da membrana que promovem a redução da concentração do antibiótico sem sua modificação química; 
Transmissão do alvo – algumas bactérias se tornam insensíveis a alguns antibióticos porque são capazes de transmitir a inativação Guimarães et al. Quim. Nova
	Dessa forma, algumas estratégias podem ser adotadas para evitar o desenvolvimento de resistência bacteriana: prevenção de infecções bacterianas com o uso de vacinas, uso racional de antibióticos, controle e prevenção da disseminação de micro-organismos resistentes, descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos. Além disso, a caracterização dos genes responsáveis pela resistência, assim como sua localização e diversidade são de grande importância para o entendimento dos fatores envolvidos na resistência.
	O aumento do uso de agentes antibióticos gera também o rápido aumento da resistência bacteriana, o que contribui para diminuir o tempo da patente. O investimento na busca de agentes antibióticos fica mais complicado, pois a descoberta de um antibiótico pode levar cerca de 7-10 anos e o desenvolvimento de resistência pode levar 7-8 anos.
 
Diferenças entre amoxicilina e amoxicilina com clavulanato
A amoxicilina, assim como todos os antibióticos da família da penicilina, é um antibiótico que contém em sua estrutura molecular um anel chamado beta-lactâmico. Algumas bactérias desenvolvem resistência à amoxicilina por produzirem uma enzima, chamada beta-lactamase, que é capaz de destruir esse anel, desarranjando a estrutura molecular do antibiótico, o que o torna ineficaz.
O ácido clavulânico, ou clavulanato, é uma substância que inibe a beta-lactamase, impedindo que as bactérias produtoras desta enzima inativem a amoxicilina. Portanto, a adição do clavulanato à amoxicilina aumenta o seu espectro de ação, tornado-o eficaz contra uma diversidade maior de bactérias.
Se a amoxicilina com clavulanato possui um espectro de atividade maior que a amoxicilina, por que, então, o meu médico me prescreveu apenas a amoxicilina?
A resposta é simples, para evitar o desenvolvimento de mais resistência, prescrevemos sempre o antibiótico com o menor espectro possível. Se uma bactéria é sensível à amoxicilina não há por que usarmos uma formulação mais potente à toa. A associação com o clavulanato só está indicada quando suspeitamos que infecção possa ser resistente à amoxicilina pura.
Encontrada no Brasil bactéria resistente a um dos mais poderosos antibióticos
Recentemente descoberto na China e também encontrado em países da Europa, da Ásia e da África, o gene mcr-1, que causa resistência a uma classe de antibióticos utilizados justamente para tratar infecções por bactérias multirresistentes, foi identificado pela primeira vez no Brasil em cepas da bactéria Escherichia coli isoladas de animais de produção.
Os pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, responsáveis pela identificação da bactéria, também reportaram o primeiro caso de infecção humana no Brasil, em um hospital de alta complexidade em Natal (RN), por uma cepa da bactéria portadora do gene e resistente a Colistina (polimixina E), um dos mais poderosos antibióticos, considerados como último recurso no tratamento de infecções produzidas por bactérias que não respondem a outras drogas.
“A aparição desse gene no Brasil pode contribuir para o surgimento de bactérias totalmente resistentes aos antibióticos, com risco de enfrentarmos uma situação similar ao que foi a era pré-antibiótica, quando doenças comuns, como uma infecção urinária ou um ferimento profundo na pele, levavam facilmente a óbito”, alerta Nilton Lincopan, responsável pela pesquisa Monitoramento de bactérias Gram-negativasmultirresistentes de importância médica (humana e veterinária): impacto clínico/ambiental e desenvolvimento de alternativas terapêuticas e produtos de inovação tecnológica, realizada com apoio da Fapesp.
Os resultados da pesquisa foram publicados nas revistas científicas Eurosurveillance, do European Centre for Disease Prevention and Control, e Antimicrobial Agents and Chemotherapy, da American Society for Microbiology.
Urgência epidemiológica
De acordo com Lincopan, suspeita-se que a principal razão para o surgimento e a propagação do mcr-1 seja o uso exacerbado de Colistina na produção agropecuária, como promotora de crescimento. Entretanto, a presença do gene também foi descrita em amostras de animais domésticos, alimentos e ambientes aquáticos, evidenciando a disseminação para diversos ecossistemas.
“No Brasil, no início deste ano, nosso grupo de pesquisa identificou pela primeira vez a presença do gene mcr-1 em animais de produção das Regiões Sudeste (São Paulo e Minas Gerais) e Sul (Paraná e Santa Catarina), o que deve ser considerado uma urgência epidemiológica e um alerta para as implicações no agronegócio, visto que o País é um grande produtor e exportador de produtos de origem animal.”
Para os pesquisadores, os órgãos reguladores do setor deveriam reavaliar o uso de antibióticos como a Colistina.
“O impacto real da resistência bacteriana no Brasil também precisa ser avaliado pelo poder público e pela comunidade científica. Além disso, devemos privilegiar a educação sobre o uso racional de antibacterianos. Clinicamente, muitos estudos e reuniões científicas têm alertado que bactérias multirresistentes estão adquirindo um caráter de endemicidade em centros hospitalares, sendo frequentemente associadas a altas taxas de falha terapêutica e subsequente morbimortalidade”, conta Miriam Fernandes, aluna de doutorado da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP e primeira autora dos artigos publicados. “Estes esforços poderiam evitar uma situação irreversível.”
Um plano de ação global contra o risco do colapso dos antibióticos, avalia Lincopan, deve incluir “o uso racional desses fármacos na saúde humana e animal, o reforço da vigilância epidemiológica e o estímulo de pesquisas na área, a educação da população e dos profissionais da saúde humana e veterinária,assim como fazendeiros e produtores, sobre o uso adequado de antibióticos e o desenvolvimento de novos compostos e ferramentas de diagnóstico”.
Dados reveladores do Conselho Global de Higiene:
83% dos 16 mil entrevistados pensam que sua casa oferece baixo ou nenhum risco de infecção, mas…
45% dos objetos da moradia podem estar contaminados com bactérias.
Só 36% sabem que micróbios causadores de dores de barriga estão nos domicílios.
Apenas 29% dizem que a bucha do banho tem muitas bactérias. Pasme: ela é campeã de sujeira.
16% não lavam as mãos após utilizar o banheiro. 
REFERÊNCIAS 
http://quimicanova.sbq.org.br/imagebank/pdf/Vol33No3_667_34-RV09141.pdf
http://recil.grupolusofona.pt/bitstream/handle/10437/3264/Mecanismos%20de%20Resist%C3%AAncia%20aos%20Antibi%C3%B3ticos%20%20Maria%20Galv%C3%A3o%20Ba.pdf?sequence=1
http://www.bbc.com/portuguese/noticias/2014/04/140430_resistencia_antibioticos_rb
https://saude.abril.com.br/medicina/como-bacterias-criam-resistencia-a-antibioticos/
http://www.ariquemesonline.com.br/noticia.asp?cod=337595&codDep=42
https://saude.abril.com.br/medicina/como-bacterias-criam-resistencia-a-antibioticos/
http://www.saude.sp.gov.br/resources/ses/perfil/gestor/assistencia-farmaceutica/guia-de-orientacoes-sobre-medicamentos/guia_orientacoes_medicamentos.pdf
REFERENCIAS 
1. Richards M, thursky K, Buising K. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2003;24:3-22. 
2. Blot S, Depuydt P, Vogelaers D, Decruyenaere J, Waele J. y col. Colonization status and appropriate antibiotic therapy for nosocomial bacteremia caused by antibiotic-resistant Gram-negative bacteria in an intensive care unit. Infect Control HospEpidemiol 2005;26:575-579.
 3. The alliance for the prudent use of antibiotics. Executive summary: Global antimicrobial resistance alerts and implications.
 4. Pittet D. Infection control and quality health care in the new millennium. Am J InfectControl2005;33:258-267.
http://jornal.usp.br/ciencias/ciencias-biologicas/encontrada-no-brasil-bacteria-resistente-a-um-dos-mais-poderosos-antibioticos/