Metabolismo de Lipídeos

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Bioquímica dos Lipídeos
Introdução
Características dos lipídeos
Distribuídos em todos os tecidos, principalmente nas membranas celulares;
Solúveis em solventes orgânicos, apolares como clorofórmio, éter etílico, acetona, benzeno, gasolina. 
São fracamente solúveis em água e etanol 
Fontes
Origem vegetal 
(por exemplo: soja, azeite de oliva, margarina vegetal, óleos: girassol, soja, canola, milho, etc., abacate, nozes, coco, avelã, castanha de caju, amendoim, amêndoas). 
 Origem animal 
(por exemplo: manteiga, nata, creme de leite, banha, toucinho e bacon)
Lipídeos - Função
Desempenham funções-chave no organismo:
em muitos organismos são as principais formas de armazenamento de energia;
(1 g de gordura = 9 kcal)
os fosfolipídios e esteróis são os principais elementos estruturais que constituir a estrutura de membranas celulares;
outros lipídios tem papéis cruciais como co-fatores enzimáticos, transportadores de elétrons (ubiquinona), agentes emulsificantes, hormônios e mensageiros intracelulares.
*Participam da organização das membranas celulares como a membrana plasmática.
*Atuam na sinalização celular. Exemplo: hormônios esteróides.
*São excelentes isolantes térmicos, minimizando a perda de calor por animais de sangue quente em ambientes muito frios.
estrutura
Principais classes
Ácidos Graxos
Triglicerídeos
Fosfolipídios
Esteróides (Colesterol)
Ácidos Graxos
São ácidos carboxílicos caracterizados por apresentarem cadeias carbônicas longas, com um total de carbonos variando entre 4 e 36. 
A maioria dos ácidos graxos humanos tem entre 16 e 20 carbonos.
Quase todos os ácidos graxos de mamíferos tem número par de átomos de carbono.
Fórmula básica de espécies completamente saturadas = CH3-(CH2)n-COOH.
Grupo carboxila – região polar
Cadeia carbônica – região apolar
Os triglicerídeos são os principais reservatórios de energia
Triglicerídeos são formas muito mais eficientes de armazenamento de energia do que o glicogênio.
Sua natureza hidrofóbica permite que os triglicerídeos sejam armazenados em grandes depósitos anídricos (sem água) no tecido adiposo.
Apesar de sua mobilização ser mais lenta, as gorduras concentram muito mais energia do que o glicogênio. 
A oxidação completa de triglicerídeos dá quase 2,5 vezes mais ATP do que o glicogênio.
Rendimento por grama de triglicerídeo armazenado é cerca de 4 vezes maior que o do glicogênio.
Fosfolipídeos
Constituídos por uma ou mais moléculas de ácidos graxos e um radical de ácido fosfórico e, em geral, também uma base nitrogenada.
Os fosfolipídeos têm várias funções específicas: constituintes das lipoproteínas, composição da tromboplastina, formação da bainha de mielina (esfingomielina), doadores de radicais fosfato, Participam na formação de elementos estruturais (principalmente a membrana) nas células de todo o organismo.
Esteróides/Colesterol
Esteróides (Colesterol)
São lipídeos estruturais encontrados na membrana plasmática da maioria das células eucariotas. 
Apresentam um núcleo esteróide (tetracíclico), que consiste na presença de quatro anéis carbonados fundidos: três com 06 carbonos e um com cinco (anel ciclopentanoperhidrofenantreno).
Colesterol 
Encontrado exclusivamente nos animais.
Aumenta a rigidez da membrana plasmática.
É a base para uma série de substâncias. 
hormônios esteróides, como os hormônios sexuais e os corticóides; os sais biliares e a vitamina D.
Os sais biliares constituem-se em compostos de 24 átomos de Carbono que possuem um núcleo com a configuração do ciclopentano perhidrofenantreno, derivado do Colesterol. A cadeia lateral contém 5 átomos de Carbono que termina em grupo Carboxila (OH) e que se comporta como ácido orgânico, daí o nome Ácido Biliar. Os sais biliares estão ligados em forma peptídica com glicina e/ou taurina.
Colesterol 
Molécula fracamente anfipática
Grupo hidroxila é polar
Restante da molécula (anéis esteroídicos e a cadeia alifática) é apolar
Transportado pela lipoproteínas plasmáticas, geralmente ligado a ácidos graxos insaturados como o ácido linoléico, formando ésteres de colesterol (ligação éster se forma entre a hidroxila do colesterol e a carboxila do ácido graxo).
Ésteres de colesterol - também é a forma de armazenamento de colesterol dentro das células
Classificação
Os ácidos graxos podem ser saturados ou insaturados.
Saturados: aqueles que só apresentam ligações simples entre seus carbonos, são formados por 12 a 24 carbonos, possui consistência cerosa.
Insaturados: aqueles que apresentam de uma a quatro ligações duplas entre seus carbonos, são formados por 16 a 24 carbonos possui consistência oleosa. 
OBS: O grau de saturação dos lipídeos e o comprimento das cadeias determinam o seu estado físico. Geralmente, quanto maior é o número de saturações na cadeia e seu comprimento, mais sólido é o lipídeo.
Gorduras trans ou ácidos graxos trans
 A dupla ligação, quando ocorre em um AG natural, é sempre do tipo "cis" e na industria pode ser formado AG “trans”.
Processo de hidrogenação
Propriedades
Gorduras encontradas nos alimentos
Gordura saturada
Aumenta o nível de colesterol do sangue. Esse colesterol é depositado pela lipoproteína LDL nos vasos sanguíneos, inclusive nos do coração e do cérebro.
Gordura insaturada
Aumenta os níveis da lipoproteína HDL, também conhecida como “colesterol bom”, que tira o colesterol do sangue sem acumulá-lo nos vasos do coração.
Gorduras encontradas nos alimentos
Gordura trans
Aumenta os índices de LDL, diminui os índices de HDL e ainda toma espaço do ômega 3 e do ômega 6 (gorduras vitais que não são produzidas pelo nosso organismo).
 ingestão de ácidos graxos trans aumenta a atividade da enzima responsável pela transferência de ésteres de colesterol da HDL-colesterol para a LDL-colesterol.
 supressão da atividade do LDL-receptor, (fígado) que capta o LDL-colesterol, removendo-o da circulação.
Ácidos graxos essenciais
Sintetizados apenas por vegetais
Estes ácidos graxos participam como precursores de biomoléculas importantes – os eicosanóides
Prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. 
São envolvidos nas funções reprodutivas, na inflamação, na febre, na dor associada a lesões ou doenças; na formação de coágulos sanguíneos e na regulação da pressão arterial, na secreção de ácido no estômago; e em vários outros processos importantes tanto na saúde como nas doenças humanas.
Digestão, Absorção e Transporte
Digestão e absorção dos lipídeos
Os lipídeos ingeridos (60 – 150 g/dia) são constituídos principalmente por triacilgliceróis (90% do total) e, em menor grau, fosfolipídeos, colesterol*, ésteres de colesterol e ácidos graxos livres. 
*Colesterol exógeno
Digestão e absorção dos lipídeos
O colesterol pode ser obtido por produção endógena (síntese de novo) ou a partir dos alimentos.
A quantidade de colesterol sintetizado de novo varia de modo inverso com a quantidade ingerida.
Um indivíduo adulto saudável, com dieta contendo baixo teor de colesterol, sintetiza cerca de 800 mg de colesterol por dia – corresponde a cerca de 70% do colesterol total.
Os principais órgãos responsáveis pela produção endógena de colesterol são o fígado e o intestino delgado.
Digestão e absorção dos lipídeos
No trato gastrointestinal, os lipídeos são emulsificados, digeridos por enzimas hidrolíticas e absorvidos pelas células da mucosa intestinal.
Hidrólise dos triglicerídeos é iniciada no estômago por lipases
Digestão e absorção dos lipídeos
Os lipídeos da dieta são emulsificados no duodeno pela ação detergente dos sais biliares (sintetizados pelo fígado);
Digestão e absorção dos lipídeos
As enzimas hidrolíticas que degradam os lipídeos da dieta no intestino delgado são secretadas pelo pâncreas no suco pancreático.
Sua secreção é controlada por hormônios.
Células na mucosa do jejuno e duodeno inferior produzem um pequeno hormônio peptídico – colecistoquinina (pancreozimina) em resposta à presença de lipídeos
Atua sobre a vesícula
biliar promovendo a contração da vesícula e liberação da bile;
Atua sobre o pâncreas promovendo a liberação das enzimas digestivas
Diminui a motilidade gástrica
Secretina (produzida pelas células intestinais em resposta ao pH baixo)	
Atua sobre o pâncreas promovendo a liberação de uma solução aquosa rica em bicarbonato – neutralizar o pH do conteúdo intestinal, trazendo-o ao pH aproximado da atividade enzimática.
Digestão e absorção dos lipídeos
Três enzimas hidrolíticas são encontradas no suco pancreático secretado no duodeno: lipase−pancreática, colesterol−esterase e fosfolipase A2.
Digestão e absorção dos lipídeos
A lipase pancreática catalisa a hidrólise dos triacilgliceróis (C1 e C3) com a formação de 2−monoacilglicerol e 2 ácidos graxos:
Ácidos graxos
Digestão e absorção dos lipídeos
Os ésteres de colesterol ingeridos na dieta são emulsificados pelos sais biliares e, então, hidrolisados pela colesterol−esterase a colesterol e ácidos graxos livres:
Digestão e absorção dos lipídeos
A fosfolipase A2, secretada na forma de pró-enzima e ativada pela tripsina, catalisa a hidrólise dos resíduos de ácidos graxos presentes na posição 2 dos fosfoglicerídeos, formando 1-acil lisofosfoglicerídeos:
Digestão e absorção dos lipídeos
Os produtos da lipólise são incorporados a micelas mistas com sais biliares conjugados. 
As micelas são os principais veículos no movimento dos ácidos graxos, monoacilgliceróis e glicerol da luz para a superfície das células da mucosa intestinal onde ocorre a absorção.
Na ausência de sais biliares, a absorção dos lipídeos é drasticamente reduzida com a presença excessiva de gorduras nas fezes (esteatorréia). 
esteatorréia ocorre também por deficiência de lipase pancreática ou defeitos de absorção ao nível da mucosa intestinal e outras condições que comprometem a absorção das gorduras.
Digestão e absorção dos lipídeos
Na célula da mucosa intestinal, o destino dos ácidos graxos absorvidos é determinado pelo comprimento de suas cadeias carbônicas. 
Ácidos graxos de cadeia curta (2-10 átomos de carbono) são hidrossolúveis, sendo diretamente liberados para o sistema porta sem alterações e transportados ao fígado unidos à albumina. 
Os ácidos graxos de cadeia longa são convertidos novamente em triacilgliceróis e agrupados com o colesterol, fosfolipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas – B-48), que os tornam hidrossolúveis.
são denominados quilomícrons - liberados para os vasos linfáticos intestinais e a seguir para o sangue (viajam pelos vasos linfáticos intestinais e o ducto torácico para o sistema venoso sistêmico – veia subclávia esquerda).
Digestão e absorção dos lipídeos
Nas células da mucosa intestinal ocorre a ressíntese de triacilglicerol e ésteres de colesterol;
A lipoproteína-lipase ligada à superfície endotelial dos capilares sangüíneos, converte os triacilgliceróis dos quilomícrons em ácidos graxos e glicerol. 
Esses compostos são captados por vários tecidos, principalmente, o adiposo e o muscular. 
A lipoproteína-lipase é ativada por ligação a uma proteína componente dos quilomícrons, a apoproteína C−II.
Digestão e absorção dos lipídeos
Destino dos ácidos graxos livres
Derivados da hidrólise do triacilglicerol
Podem entrar diretamente nas células musculares ou adipócitos adjacentes;
Podem ser transportados no sangue em associação com a albumina sérica – captados pela célula.
Destino do glicerol
Usado pelo fígado para produzir glicerol 3-fosfato – glicólise ou gliconeogênese por oxidação da diidroxiacetona fosfato.
Destino dos quilomicrons remanescentes
Quilomicrons contendo ésteres de colesterol, fosfolipídeos, proteínas e algum triglicerídeo são captados pelo fígado e hidrolisados aos seus constituintes.
Digestão e absorção dos lipídeos
Após entrar nas células, os ácidos graxos podem ser 
(1) oxidados para gerar energia, 
(2) armazenados como triacilgliceróis ou 
(3) usados para a síntese de membranas.
TRANSPORTE DE LIPÍDEOS NO SANGUE
Como os lipídeos são moléculas extremamente apolares, pouco solúveis em água, para serem transportados na corrente sanguínea, é necessário que estejam associados à proteínas, formando as lipoproteínas plasmáticas.
Quilomicrons
São as maiores lipoproteínas e constituem gotículas quase puras de triglicerídeos, envolvidas por uma camada muito fina de proteína (menos de 2%). 
Transportam as gorduras e os esteróis do intestino delgado, onde são absorvidas durante a digestão, até os depósitos de gorduras.
Lipoproteína de muito baixa densidade 
(VLDL, very low density lipoproteins). 
Transportam triglicerídeos de origem endógena desde o fígado e, em menor quantidade, do intestino delgado para os tecidos.
A medida em que perdem triglicerídeos, podem coletar mais colesterol e tornarem-se LDL.
Lipoproteína de baixa densidade
(LDL, low density lipoproteins)
Ricas em colesterol
Transportam do fígado para os tecidos, cerca de 70% de todo o colesterol que circula no sangue. 
São pequenas e densas o suficiente para se ligarem às membranas do endotélio (revestimento interno dos vasos sangüíneos). 
Por esta razão, as LDL são as lipoproteínas responsáveis pela aterosclerose – deposição de placas lipídicas (ateromas) nas paredes das artérias. 
Conseqüentemente, níveis elevados de LDL estão associados com os altos índices de doenças cardiovasculares.
Lipoproteína de alta densidade
(HDL, high density lipoproteins). 
Atuam na captação do colesterol ao nível celular, conduzindo-o até o fígado onde é catabolizado e eliminado.
É responsável pelo transporte reverso do colesterol ou seja, transporta o colesterol endógeno de volta para o fígado. 
O nível elevado de HDL está associado com baixos índices de doenças cardiovasculares.
* Quanto maior é a percentagem de proteínas e menor a de triglicerídeos maior é a sua densidade.
* 
Fonte: (Motta, 2000) 
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PRINCIPAIS LIPOPROTEÍNAS
Formação, Depósito e Degradação
Níveis de colesterol
Síntese e degradação de ácidos graxos e triacilglicerol; 
Depois dos lipídeos da dieta a segunda maior fonte de ácidos graxos é a biossíntese (produção endógena).
Preferencialmente no fígado e, em menor extensão, no tecido adiposo.
Os ácidos graxos são produzidos a partir de moléculas menores, que resultam do catabolismo dos carboidratos, de alguns aminoácidos e de outros ácidos graxos. 
Por exemplo: lactato e o piruvato são fontes comuns para síntese de ácidos graxos.
As reações anabólicas ocorrem no citoplasma celular.
Síntese de ácidos graxos - LIPOGÊNESE
Substrato inicial da síntese é o acetil-CoA e o produto final é o ácido palmítico.
Acetil-CoA, formado na mitocôndria, fundamentalmente a partir do piruvato, pelo complexo piruvato desidrogenase, é transportado para o citossol.
Como a membrana interna da mitocôndria é impermeável à acetil-CoA, os carbonos do grupo acetila são transportados sob a forma de citrato.
Síntese de ácidos graxos
Consiste na união sequencial de 2 carbonos 
Primeira unidade é proveniente de acetil-CoA e as subsequentes do malonil-CoA;
Síntese de ácidos graxos é catalisada por um sistema enzimático denominado sintase de ácidos graxos
Faz parte da sintase uma pequena proteína não-enzimática – proteína carregadora de acila ou ACP, a qual está sempre ligada a cadeia de ácido graxo em crescimento.
Síntese de ácidos graxos
Os TG sintetizados no fígado são, na maior parte, incorporados em lipoproteínas plasmáticas, encarregadas da distribuição de ácidos graxos aos tecidos extra-hepáticos.
O tecido adiposo
Encarrega-se da síntese e armazenamento de TG – formados a partir de ácidos graxos da dieta, transportados pelos quilomicrons, ou a partir daqueles sintetizados pelo fígado e pelo tecido adiposo;
Hidrólise dos TG – liberando ácidos graxos para uso interno ou para exportação a outros órgãos.
Fosfolipídeos (biossíntese de membranas) são sintetizados, praticamente, por todas as células.
Síntese de Triacilgliceróis
A mobilização do depósito de triacilgliceróis ocorre
durante o jejum, exercício vigoroso e em resposta ao estresse;
Nos adipócitos, os triacilgliceróis são hidrolisados em ácidos graxos e glicerol pela ação da lipase hormônio-sensível, uma enzima sujeita a regulação hormonal;
Degradação dos Triacilgliceróis = LIPÓLISE
Os hormônios adrenalina (epinefrina) e glucagon, secretados em resposta a baixos teores de glicemia, ativam a adenilato ciclase na membrana plasmática dos adipócitos. 
Elevados teores de glicose e de insulina sangüínea exercem atividades opostas, acumulando triacilgliceróis no tecido adiposo.
Degradação dos Triacilgliceróis
O glicerol não pode ser reaproveitado pelos adipócitos, que não têm glicerol quinase, sendo então liberado na circulação.
No fígado e outros tecidos, por ação desta quinase, o glicerol é convertido a glicerol 3-fosfato e transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise ou da gliconeogênese.
Degradação dos Triacilgliceróis
Os ácidos graxos liberados dos adipócitos são transportados pelo sangue ligados à albumina e utilizados pelos tecidos, incluindo fígado e músculos, como fonte de energia (exceções: tecido nervoso e as hemácias)
Os ácidos graxos, mobilizados do tecido adiposo ou provenientes da dieta, são oxidados por uma via que se processa no interior das mitocôndrias.
Degradação dos Triacilgliceróis
Para ser oxidado os ácidos graxos são ativados e transportados para a matriz mitocondrial.
São primeiramente convertidos a uma forma ativada - uma acil-CoA.
A reação é catalisada pela acil-CoA sintetase associada à membrana externa da mitocôndria.
Ácidos Graxos como fonte de energia – Oxidação dos AGs
A membrana interna da mitocôndria é impermeável a acil-CoA.
Os radicais acila são introduzidos na mitocôndria ligados à carnitina.
Carnitina -> Sintetizada a partir de aminoácidos, amplamente distribuída em tecidos animais e vegetais, especialmente abundante em músculos.
Oxidação dos ácidos graxos
Na β-oxidação, a acil-CoA é oxidada a acetil-CoA, produzindo NADH e FADH2.
Ciclo de Lynen
Os ácidos graxos são degradados por oxidação em uma seqüência repetitiva de reações que produzem moléculas de acetil−CoA (unidades de 2 carbonos) e liberam energia. 
A mitocôndria é responsável pela β-oxidação de ácidos graxos de cadeia linear curta, média e longa. 
β-oxidação dos ácidos graxos
Grau de utilização dos ácidos graxos
varia de tecido para tecido
depende do estado metabólico do organismo (condição absortiva, pós−prandial, alimentado, jejum prolongado, inanição, exercício, repouso, etc). 
Durante o jejum prolongado, a maioria dos tecidos é capaz de utilizar os ácidos graxos como fonte de energia.
No fígado, a energia liberada pela β-oxidação é empregada para dirigir a gliconeogênese.
β-oxidação dos ácidos graxos
A oxidação do ácido palmítico (palmitato) produz 129 ATP.
Para a oxidação completa do ácido palmítico, com 16 carbonos, são necessários sete voltas no ciclo, com a produção de 8 acetil-CoA.
Do total de ATP formado (131) deve ser descontado 2 ATP da reação de ativação.
β-oxidação do ácido palmítico
Metabolismo do colesterol 
O colesterol pode ser obtido por produção endógena (síntese de novo) ou a partir dos alimentos.
O excesso de acetil-CoA é o sinal para o início da síntese hepática do colesterol
Acetil CoA - proveniente do metabolismo dos carboidratos estimulado pela insulina.
Os principais órgãos responsáveis pela produção endógena de colesterol são o fígado e o intestino delgado.
Metabolismo do Colesterol
A acetil-CoA é precursora de todos os átomos de carbono presentes no colesterol (C27);
O agente redutor é o mesmo da síntese de ácidos graxos – NADPH;
As enzimas que catalisam a síntese do colesterol localizam-se no citossol e no retículo endoplasmático;
“Montagem” da molécula de colesterol: (resumidamente…) acetil-CoA forma unidades de 5 carbonos, com estrutura semelhante ao isopreno, que se polimerizam em um intermediário linear, que, após ciclização, origina o colesterol. 
Metabolismo do colesterol
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Formação de corpos cetônicos 
No fígado, a acetil-CoA (proveniente da β-oxidação) pode ser convertida a corpos cetônicos. 
Acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona. 
São chamados, em conjunto, de corpos cetônicos, e sua síntese, de cetogênese.
Os corpos cetônicos são formados no fígado e oxidados principalmente pelos músculos e coração.
No jejum prolongado passam a ser utilizados também pelo cérebro.
Os neurônios utilizam os corpos cetônicos como fonte imediata na ausência de glicose, não utilizando nenhum outro substrato energético. 
Corpos Cetônicos
A síntese dos corpos cetônicos ocorre na matriz mitocondrial, pela condensação de 3 moléculas de acetil-CoA.
Os corpos cetônicos são liberados na corrente sanguínea
o acetoacetato e o β- hidroxibutirato são aproveitados como fonte de energia (gliconeogênese) pelos tecidos extra-hepáticos, principalmente coração e músculos esqueléticos
Corpos Cetônicos
Quando se realiza uma dieta isenta de carboidratos e rica em lipídios
inibição da síntese de ácidos graxos
queda de insulina e aumento de glucagon promove o desvio da grande quantidade de acetil-CoA resultante da beta-oxidação dos ácidos graxos para a única via metabólica disponível para o metabolismo energético que é a síntese de corpos cetônicos.
Corpos Cetônicos
Excesso sangüíneo de corpos cetônicos leva a uma queda acentuada do pH (cetoacidose) que pode levar ao coma e ao óbito.
 A acetona tende a destruir a bainha mielínica dos neurônios devido seu alto poder solvente de lipídios 
A acetona formada pode ser excretada na urina ou pelos pulmões
hálito cetônico característico (Diabetes)
Corpos Cetônicos
Regulação hormonal da lipemia e Diabetes