Benzodiazepínicos: Características e Mecanismo de Ação

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CARACTERIZAR BENZODIAZEPÍNICOS.
O primeiro benzodiazepínico, foi sintetizado acidentalmente em 1961, o clordiazepóxido, o sétimo membro do anel não usual foi produzido como resultado de uma reação malsucedida nos laboratórios Hoffman-La Roche. 
A sua atividade farmacológica inesperada foi reconhecida em um procedimento de triagem de rotina e os benzodiazepínicos rapidamente se tornaram os fármacos mais prescritos.
A estrutura química consiste em um anel de sete membros fundido com um anel aromático, com quatro principais grupos de substituição que podem ser modificados sem perda de atividade. 
Centenas de componentes foram feitos e testados, e cerca de 20 estão disponíveis para uso clínico.E são basicamente similares nas suas ações farmacológicas apesar de algum grau de seletividade ter sido reportado. 
Por exemplo, o clonazepam mostrou atividade anticonvulsivante com efeitos sedativos menos acentuados. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABAA.
Os benzodiazepínicos aumentam a resposta do GABA ao facilitar a abertura dos canais de cloro ativados pelo GABA. 
Eles se ligam especificamente a um ponto regulador do receptor, distinto dos pontos do GABA, e atuam alostericamente para aumentar a afinidade do GABA pelo receptor. 
Registros de canais únicos mostram um aumento da frequência de abertura dos canais por uma determinada concentração de GABA, mas não mostram qualquer alteração na condutância ou no tempo médio de abertura, consistente com o efeito da ligação do GABA e não com o mecanismo de abertura do canal. 
Os benzodiazepínicos não afetam os receptores para outros aminoácidos, tais como a glicina ou o glutamato.
O receptor GABAA é um canal iônico dependente da voltagem que depende de um conjunto pentamérico de diferentes subunidades, as principais sendo α, β e γ. O receptor GABAA deve ser visualizado como uma família de receptores, uma vez que existem seis subtipos diferentes da subunidade α, três subtipos da β e três subtipos da γ. Apesar do potencial número de combinações ser grande, certas combinações predominam no cérebro adulto. 
Em experiência, as análises comportamentais dos ratos com várias mutações das subunidades do receptor GABAA indicam que os receptores contendo a subunidade α1 medeiam os efeitos anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos e aditivos, mas não o efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos; enquanto os receptores que contêm a subunidade α2 medeiam o efeito ansiolítico, os receptores contendo as subunidades α2, α3 e α5 medeiam o relaxamento muscular e os receptores contendo as subunidades α1 e α5 medeiam os efeitos amnésicos (Tan et al., 2011). 
MECANISMO DE AÇÃO (outra fonte)
O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibidor no SNC dos mamíferos. Ele desempenha um papel importante na regulação da excitabilidade neuronal ao longo de todo o sistema nervoso. Nos seres humanos, o GABA também é diretamente responsável pela regulação do tônus muscular. 
São conhecidas três classes de receptores GABA: GABAA, GABAB e GABAC (os dois últimos não interagem com os BDZs). 
Os BDZs facilitam a ação do GABA ao se ligarem aos receptores GABAA. 
A ativação desse receptor provoca um aumento na frequência de abertura dos canais de cloreto (Cl-) da membrana dos neurônios, elevando o influxo desse ânion para dentro das células. 
Resultando na diminuição da propagação de impulsos excitatórios, e assim, no controle da ansiedade. 
Por atuarem nos receptores GABAA, os BDZs promovem efeito ansiolítico, hipnótico, amnésico, anticonvulsivante e relaxante muscular, todos clinicamente úteis. 
Também podem elevar o limiar da sensibilidade dolorosa e diminuir a salivação e o reflexo do vômito.
Além dessas propriedades farmacológicas desejáveis, se comparados aos barbitúricos, os BDZs apresentam um perfil de desenvolvimento mais lento de dependência física e psíquica, sem falar do menor número de interações farmacológicas, o que lhes confere um alto índice terapêutico.
Diferenciam-se de outros depressores do SNC por possuírem um antagonista específico, o flumazenil, capaz de reverter quadros de superdosagem, o que lhes garante uma segurança clínica ainda maior.
 A ação dos BDZs é praticamente limitada ao SNC, embora mínimos efeitos cardiovasculares sejam observados, como discreta diminuição da pressão arterial e do esforço cardíaco. 
No sistema respiratório, podem provocar uma pequena redução do volume de ar corrente e da frequência respiratória. 
Antagonistas dos benzodiazepínicos e agonistas inversos 
Os antagonistas competitivos dos benzodiazepínicos foram descobertos em 1981. O composto mais conhecido é o flumazenil. Esse composto foi originalmente descrito como não tendo efeitos no comportamento ou na indução de convulsões quando dado por si só, apesar de mais tarde se ter descoberto ter atividade “ansiogênica” e próconvulsivante. 
O flumazenil pode ser usado para reverter o efeito da intoxicação por benzodiazepínicos (usado apenas se a respiração está gravemente deprimida) ou para reverter o efeito dos benzodiazepínicos, como o midazolam utilizado para pequenos procedimentos cirúrgicos.
O flumazenil age rápida e eficazmente quando injetado, o seu efeito dura apenas 2 horas, por isso a sonolência desaparece. As convulsões podem ocorrer nos pacientes tratados com flumazenil e isso é mais frequente nos pacientes que fazem uso de antidepressivos tricíclicos (são uma classe de fármacos usados no tratamento sintomático da depressão e outras síndromes depressivas. Eles têm esse nome devido a presença de três anéis de carbono). 
Agonistas inversos é aplicado a fármacos que se ligam aos receptores dos benzodiazepínicos e exercem o efeito oposto ao dos benzodiazepínicos convencionais, produzindo sinais de aumento da ansiedade e convulsões. 
Os agonistas dos benzodiazepínicos (p. ex., diazepam) são postulados que se ligam preferencialmente à conformação [A], desviando, assim, o equilíbrio em favor de [A] e aumentando a sensibilidade ao GABA. Os agonistas inversos ligam-se seletivamente a [B] e têm o efeito oposto. Os antagonistas competitivos ligam-se igualmente a [A] e [B] e, consequentemente, não interferem no equilíbrio conformacional, mas antagonizam o efeito dos agonistas e dos agonistas inversos.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS E USOS 
Os principais efeitos dos benzodiazepínicos são: 
redução da ansiedade e da agressão; 
indução do sono (seção nos fármacos hipnótico); sonolência
redução do tônus muscular; relaxamento muscular
efeito anticonvulsivante; 
amnésia anterógrada. 
Sedação, tontura
Tolerância (doses maiores para o mesmo efeito)
Dependência (a pessoa não consegue viver sem) 
REDUÇÃO DA ANSIEDADE E AGRESSÃO 
Exerce um grande efeito “domesticador” permitindo que os animais sejam manuseados mais facilmente.
Com a possível exceção do alprazolam , os benzodiazepínicos não têm efeitos antidepressivos. 
Paradoxalmente,os BZD, podem causar aumento de irritabilidade e agressão em alguns indivíduos. Principalmente com o fármaco triazolam, com muito curta duração de ação e é geralmente mais frequente com os compostos de curta duração de ação. É provavelmente uma manifestação da síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos, o que ocorre com todos esses fármacos , mas é mais agudo com fármacos cuja ação desaparece rapidamente. 
Os BZD são usados principalmente para tratar estados de ansiedade aguda, emergências comportamentais e durante procedimentos como a endoscopia. 
Também são utilizados como pré-medicação antes de cirurgias (médicas e dentárias). Perante estas circunstâncias as suas propriedades ansiolíticas, sedativas e amnésicas podem ser benéficas. 
O midazolam pode ser usado para induzir a anestesia. 
REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR 
Os BZD reduzem o tônus muscular por uma ação central nos receptores GABAA, primariamente na medula espinhal. O aumento do tônus muscular é um sintoma dos estados de ansiedade e pode contribuir paramal-estar e dores, incluindo cefaleias, que muitas vezes incomodam os pacientes ansiosos. 
O efeito relaxante dos benzodiazepínicos é clinicamente útil. A redução do tônus muscular aparente é possível sem considerável perda de coordenação. No entanto, com a administração intravenosa na anestesia e na sobredosagem nos casos de uso abusivo, pode ocorrer obstrução da via respiratória. 
EFEITOS ANTICONVULSANTES 
Eles são extremamente eficazes contra as convulsões induzidas quimicamente pelo pentilenetetrazol, bicuculina e outros fármacos semelhantes que atuam pelo bloqueio dos receptores GABAA mas, muito menos eficazes contra as convulsões induzidas eletricamente. 
O clonazepam , diazepam e lorazepam são utilizados para tratar a epilepsia. Eles podem ser administrados intravenosamente e salvar a vida ao controlar o estado de mal epiléptico. O diazepam pode ser administrado por via retal nas crianças para controlar as crises epilépticas agudas. A tolerância (doses maiores p ter mesmo efeito) desenvolve-se para as ações anticonvulsivas dos benzodiazepínicos. 
AMNÉSIA ANTEROGRÁDA 
Os benzodiazepínicos induzem amnésia. Pequenas cirurgias ou procedimentos invasivos podem ser efetuados sem deixar memórias desagradáveis.
Flunitrazepam (mais conhecido pelo o público em geral por seu nome comercial, Rohypnol®) é conhecido como droga do estupro, Pensa-se que a amnésia seja causada pela ligação dos benzodiazepínicos aos receptores GABAA que contêm a subunidade α5. 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
São biotransformados no fígado
Metabolizados pela CYP3A4C e CYP2C19
Os BZD são bem absorvidos quando administrados oralmente, atingindo normalmente o pico de concentração plasmática em cerca de 1 hora. Alguns (como oxazepam, lorazepam) são absorvidos mais lentamente. 
Se ligam às proteínas plasmáticas e a sua alta solubilidade lipídica faz com que muitos se acumulem gradualmente no tecido adiposo. 
Podem ser administrado via intravenosa (p. ex., o diazepam no estado epiléptico, o midazolam na anestesia) ou por via retal. 
A injeção intramuscular resulta em uma absorção lenta. 
Os benzodiazepínicos são todos metabolizados e eventualmente excretados como conjugados glicuronídeos na urina. 
Eles variam muito na sua duração de ação e podem ser grosseiramente divididos em compostos de ação de curta, média e longa duração. 
A duração de ação influencia o seu uso: 
compostos de ação de curta duração são úteis como hipnóticos com poucos efeitos de ressaca ao acordar 
compostos de ação de longa duração são mais úteis como fármacos ansiolíticos e anticonvulsivantes. 
compostos de ação de curta duração são metabolizados diretamente pela conjugação com glicuronídeo. 
EFEITOS INDESEJADOS 
Esses podem ser divididos em: 
efeitos tóxicos que resultam da sobredosagem aguda; 
efeitos indesejáveis que ocorrem durante o uso terapêutico normal; 
tolerância e dependência. 
TOXICIDADE AGUDA 
Os benzodiazepínicos na sobredosagem aguda são consideravelmente menos perigosos que outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos. Uma vez que esses agentes são muitas vezes utilizados em tentativas de suicídio, isto é uma vantagem importante. 
A sobredosagem causam sono prolongado com depressão grave das funções respiratória e cardiovascular. 
Na presença de outros depressores do SNC, comoo álcool, os BZD podem causar grave depressão respiratória, inclusive com sério risco de vida. 
Este é um problema frequente quando ocorre uso abusivo dos benzodiazepínicos. A disponibilidade de um antagonista eficaz, como flumazenil, significa que os efeitos de uma sobredosagem aguda podem ser revertidos, o que não é possível para a maior parte dos depressores do SNC. 
EFEITOS COLATERAIS DURANTE O USO TERAPÊUTICO 
Os principais efeitos secundários dos benzodiazepínicos são sonolência, confusão, amnésia e descoordenação, o que dificulta muito as habilidades manuais, como desempenho ao volante. 
Os BZD aumentam o efeito depressor de outros fármacos, incluindo o álcool, em uma forma mais do que aditiva. A longa e imprevisível duração de ação de muitos benzodiazepínicos é importante na sua relação com os efeitos secundários. 
Os fármacos de ação de longa duração, como o nitrazepam, não são mais utilizados como hipnóticos e, mesmo os compostos com ação de curta duração, como o lorazepam, podem produzir dificuldade no desempenho laboral e na capacidade de condução. 
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA 
Tolerância (i. e., o aumento gradual da dose necessária para produzir o efeito desejado) ocorre com todos os benzodiazepínicos, assim como a dependência, que é o seu principal obstáculo. Eles partilham estas propriedades com outros sedativos. 
A tolerância parece representar uma alteração em termos do receptor, mas o mecanismo não é bem compreendido. Pode haver perda seletiva dos receptores GABAA da membrana contendo a subunidade α2 (Jacob et al., 2012). 
Com relação ao receptor, o grau de tolerância é determinado pelo número de receptores ocupados (i. e., a dose) e da duração de ocupação dos receptores (que pode variar de acordo com o uso terapêutico). 
A tolerância grave desenvolve-se quando os benzodiazepínicos são usados continuamente para tratar a epilepsia enquanto ocorre menos tolerância para o efeito indutor do sono quando o indivíduo está relativamente livre do fármaco durante o dia. 
Os benzodiazepínicos produzem dependência e isso é um grande problema. A interrupção do tratamento causa aumento de ansiedade rebound durante semanas ou meses, com tremor, tonturas, zumbidos, perda de peso e distúrbio do sono devido ao aumento do sono REM.
É recomendado que sejam retirados gradualmente pela diminuição progressiva da dose. 
A retirada após administração crônica causa sintomas físicos como nervosismo, tremor, perda de apetite e, às vezes, convulsões. 
ABUSO POTENCIAL 
Os benzodiazepínicos são fármacos em que ocorre grande uso abusivo, muitas vezes tomados em combinação com outros fármacos opioides ou álcool. O uso ilícito mais frequente resulta do desvio dos benzodiazepínicos prescritos. Eles induzem uma sensação de calma e de reduzida ansiedade, em que usuários descrevem um estado de sonho em que eles se desligam da realidade. O risco de sobredosagem é aumentado com o uso junto de álcool.
 Benzodiazepínicos resumo
Atuam pela ligação a um ponto regulador específico no receptor GABAA, aumentando assim o efeito inibitório do GABA. 
Existem subtipos do receptor GABAA em regiões diferentes do cérebro e diferem nos seus efeitos funcionais. 
Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse ponto regulador. Outros benzodiazepínicos (p. ex., flumazenil) são antagonistas ou agonistas inversos fracos e previnem as ações dos benzodiazepínicos ansiolíticos.
Os agonistas inversos (não usados clinicamente) são ansiogênicos. 
Os efeitos ansiolíticos são mediados pelos receptores GABAA que contêm a subunidade α2, enquanto a sedação ocorre através da subunidade α1. 
Os benzodiazepínicos causam: – redução da ansiedade e da agressividade – sedação, levando à melhora da insônia – relaxamento muscular e perda da coordenação motora – supressão das convulsões (efeito antiepiléptico) – amnésia anterógrada. 
As diferenças no perfil farmacológico dos diferentes benzodiazepínicos são mínimas; o clonazepam parece ter uma ação mais anticonvulsivante em relação aos seus outros efeitos. 
Os benzodiazepínicos são ativos oralmente e diferem, principalmente, em relação à sua duração de ação. 
Os agentes de ação de curta duração (p. ex., lorazepam e temazepam, meia-vida 8-12 h) são metabolizados em compostos inativos e são usados principalmente como comprimidos para dormir. Alguns agentes de ação de longa duração (p. ex., diazepam e clordiazepóxido) são convertidos em um metabólito ativo de longa duração (nordazepam). 
Alguns são usados por via intravenosa, por exemplo diazepam no estado epiléptico, e midazolam na anestesia. 
O zolpidem é um fármaco de ação de curta duração que não é benzodiazepínico, mas age de forma semelhante e é usado como hipnótico. 
Os benzodiazepínicossão relativamente seguros na sobredosagem. As suas maiores desvantagens são a sua interação com o álcool, efeitos de “ressaca” prolongados e o desenvolvimento de tolerância e dependência física, síndrome de privação na cessação de uso.
DESCREVER A SEDAÇÃO CONSCIENTE INDUZIDA PELO BENZODIAZEPÍNICO.
abeno
A sedação mínima é definida como “uma mínima depressão do nível de consciência do paciente, que não afeta sua habilidade de respirar de forma automática e independente e responder de maneira apropriada à estimulação física e ao comando verbal”, ou seja, mantém intactos seus reflexos protetores.
A sedação mínima de pacientes odontológicos é obtida com o emprego dos BDZs por via oral ou pela inalação da mistura de óxido nitroso e oxigênio (N20/02) por via respiratória. 
As propriedades farmacológicas que caracterizam uma droga ideal para a sedação mínima são as seguintes: 
rápido início de ação e pronta recuperação; 
nível de sedação previsível; 
relação dose-efeito bem estabelecida;
ampla margem de segurança clínica;
risco mínimo de causar depressão cardiorrespiratória;
boa atividade ansiolítica e amnésia anterógrada. 
A técnica de sedação mínima pela inalação da mistura de óxido nitroso e oxigênio atende à maioria desses requisitos, além de promover analgesia relativa (sem, entretanto, dispensar o uso da anestesia local). 
As grandes vantagens dessa técnica sobre a sedação mínima com os BDZs por via oral dizem respeito ao rápido início de ação, ao controle da profundidade da sedação e à pronta recuperação, sem prejuízos às atividades normais dos pacientes após deixarem o consultório. 
Nas concentrações empregadas na clínica odontológica, o óxido nitroso é seguro, não acarretando efeitos adversos ou tóxicos ao fígado, aos rins, ao encéfalo ou aos sistemas cardiovascular e respiratório. 
No entanto, tem as seguintes desvantagens: custo do equipamento e dos gases, demanda de maior espaço físico no consultório, necessidade de cooperação do paciente, treinamento da equipe e risco ocupacional em longo prazo. 
No Brasil, a sedação mínima pela inalação da mistura de óxido nitroso e oxigênio ainda é pouco adotada pelos cirurgiões-dentistas, em virtude dos custos com equipamentos, e da necessidade de realização de um curso de habilitação para a execução da técnica, conforme Resolução no 51/2004 do Conselho Federal de Odontologia, que regulamenta a questão.
 Por conseguinte, a sedação mínima pela administração de drogas por via oral ainda é a forma mais empregada na clínica odontológica, pela facilidade de administração, disponibilidade, segurança e baixo custo, além de requerer monitoramento mínimo quando utilizadas as doses adequadas. 
Nessa modalidade de sedação, os BDZs têm sido as drogas de primeira escolha para a sedação mínima na área médica e odontológica, por sua eficácia e segurança clínica.
INDICAÇÕES 
O cirurgião-dentista deve considerar um protocolo de sedação mínima com o emprego dos BDZs por via oral nas seguintes situações clínicas:
quando o quadro de ansiedade aguda, medo ou fobia não for controlável apenas por meio de métodos não farmacológicos (verbalização, técnicas de condicionamento psicológico ou técnicas alternativas); 
como medicação pré-operatória em intervenções complexas ou muito invasivas que não podem ser interrompidas, mesmo quando se trata de pacientes aparentemente calmos e cooperativos (p. ex., exodontia de inclusos, drenagem de abscessos, cirurgias periodontais regenerativas, colocação de implantes múltiplos, procedimentos de enxertias ósseas, etc.); 
no atendimento de indivíduos portadores de doenças cardiovasculares, com o objetivo de minimizar as respostas emocionais ao estresse, seja qual for o tipo de procedimento odontológico; 
como medicação pré-operatória no atendimento de urgência de crianças com traumatismos dentários acidentais. 
Além de controlar a ansiedade, tornando o paciente mais cooperativo ao tratamento dentário, os benzodiazepínicos apresentam outras vantagens, como a redução do fluxo salivar e do reflexo do vômito e o relaxamento da musculatura esquelética. Além disso, quando empregados como pré-medicação em pacientes hipertensos, ajudam a manter a pressão arterial em níveis seguros. Também são úteis para prevenir intercorrências em pacientes com história de asma brônquica ou distúrbios convulsivos.
LIMITAÇÕES DO USO 
Como outras drogas depressoras do SNC, os BDZs devem ser empregados com precaução em determinadas situações ou grupos de pacientes. Os seguintes casos exigem precauções no uso de BDZs: 
pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica ou insuficiência respiratória de grau leve; 
presença de disfunção hepática ou renal;
pacientes sob tratamento com outros depressores do SNC (anti-histamínicos, anticonvulsivantes, barbitúricos, etc.), pelo risco de potencialização do efeito depressor; 
no segundo trimestre de gravidez e durante a lactação. 
Em qualquer desses casos, deve-se entrar em contato com o médico que trata do paciente para, em conjunto, avaliar se o benefício da sedação pode justificar o risco potencial das reações adversas. 
Os BDZs apresentam as seguintes contraindicações: 
gestantes (primeiro trimestre e ao final da gestação);
portadores de glaucoma de ângulo estreito agudo; 
portadores de miastenia grave; 
crianças com comprometimento físico ou mental severo; 
história de hipersensibilidade aos BDZs;
insuficiência respiratória ou hepática grave; 
síndrome da apneia do sono; 
etilistas ou dependentes de outras drogas depressoras do SNC – o álcool etílico, além de potencializar o efeito depressor dos BDZs sobre o SNC, aumenta a metabolização hepática desses compostos. 
A sedação, a diminuição da concentração e o relaxamento muscular podem afetar negativamente a habilidade para dirigir e operar máquinas potencialmente perigosas. 
Os candidatos à sedação mínima com os BDZs devem ser orientados a comparecer às consultas sempre acompanhados. 
Caso já tenham tomado a medicação, não poderão dirigir veículos automotores. 
Devem ser alertados a não ingerir bebidas alcoólicas previamente à intervenção e nas primeiras 24 horas após o atendimento. 
CRITÉRIOS DE ESCOLHA 
Os BDZs têm baixa incidência de efeitos adversos, particularmente em tratamentos de curta duração, como ocorre na clínica odontológica. 
Todos os BDZs produzem algum grau de sonolência, é mais comumente com o uso do midazolam, que, além de ansiolítico, também tem ação hipnótica (indução do sono fisiológico). 
Em adultos, a sonolência é menos observada com a dose de 7,5 mg de midazolam se comparada à dose de 15 mg. 
Mesmo quando são doses únicas ou baixas dosagens de BDZ, alguns pacientes (1 a 5%) pode apresentar efeitos paradoxais (ou contraditórios), em vez da sedação esperada, o paciente apresenta excitação, euforia, agitação e irritabilidade. 
Esse efeito é mais comum em crianças e idosos. Caso isso aconteça, a consulta deve ser adiada, mantendo-se o paciente sob observação até a cessação dos efeitos paradoxais. 
Os BDZs podem provocar amnésia anterógrada (esquecimento dos fatos que se seguem a um evento tomado como ponto de referência, durante o pico de concentração plasmática da droga), que é mais observada com o midazolam e com o lorazepam. 
A amnésia anterógrada é considerada benéfica por alguns profissionais, mas não desejável por outros, sob o argumento de que o paciente poderia ter dificuldades em lembrar-se das recomendações ou cuidados pós- operatórios. 
Outros efeitos estão invariavelmente associados à terapia prolongada, como confusão mental, visão dupla, depressão, dor de cabeça, aumento ou diminuição da libido, falta de coordenação motora e dependência física e/ou psíquica. 
Um critérioa ser considerado na escolha de um BDZ diz respeito às suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, visto que as diferenças na absorção, distribuição e eliminação são responsáveis por substanciais variações nos efeitos clínicos desejados e determinantes para a escolha da droga. 
Os BDZs podem ser classificados de acordo com a meia-vida de eliminação: 
ação curta (meia-vida menor que 6 horas)
intermediária (meia-vida de 6 a 24 horas) 
prolongada (meia-vida maior que 24 horas).
 
Para a sedação mínima na clínica odontológica, o regime preconizado para os BDZs de dose única, por via oral, é a seguinte: 
midazolam ou alprazolam – administração de 20 a 30 minutos antes da intervenção; 
diazepam – administração de 45 a 60 minutos antes da intervenção; 
lorazepam – administração de 1,5 a 2 horas antes da intervenção. 
Levando em consideração a duração dos procedimentos odontológicos, que em geral não ultrapassa 2 horas, o midazolam seria o fármaco de escolha para a sedação, por seu rápido início de ação e seu menor tempo de meia-vida plasmática. 
O alprazolam também apresenta início de ação rápido e duração de ação um pouco maior que a do midazolam, sendo uma boa alternativa. 
Quanto a idade, apenas dois BDZs são recomendados para uso em odontopediatria, o diazepam e o midazolam (preferencialmente), ambos com vantagens sobre agentes sedativos, como o hidrato de cloral e os anti-histamínicos. 
Em pacientes com idade acima de 65 anos, dá-se preferência ao lorazepam 1 mg, pois seu uso está associado a uma menor incidência de efeitos paradoxais. Por serem drogas sujeitas a controle especial, devem vir acompanhadas da notificação de receita do tipo B (de cor azul). Esta, por sua vez, pode ser obtida nos escritórios da Secretaria de Vigilância Sanitária de cada estado.
No caso de pacientes extremamente ansiosos, pode-se prescrever também uma dose para ser tomada na noite anterior ao procedimento, para proporcionar um sono tranquilo.
Em pacientes muito ansiosos, que poderão ter dificuldade em dormir na noite anterior às consultas, pode-se prescrever a primeira dose para ser tomada ao deitar, com o objetivo de proporcionar um sono tranquilo, sendo repetida no dia do atendimento. 
EFEITOS COLATERAIS 
Apresentam baixa incidência de efeitos colaterais, particularmente quando empregados em dose única ou por tempo restrito. 
A sonolência é o mais comum desses efeitos, principalmente com o uso do midazolam e do triazolam, por conta de sua ação hipnótica (indução do sono fisiológico). 
Mesmo quando se empregam pequenas doses de benzodiazepínicos, uma pequena percentagem dos pacientes (~ 1%) pode apresentar efeitos paradoxais (ou contraditórios), ao invés da sedação esperada, o paciente apresenta excitação, agitação e irritabilidade.
Caso isso aconteça, a consulta deve ser adiada, mantendo-se o paciente em observação até a cessação desses efeitos. 
Os efeitos paradoxais são mais comuns em crianças e idosos, lembrando que a agitação pode favorecer as quedas nos idosos. Pelo fato de dificilmente produzir esses efeitos, o lorazepam é considerado como o agente ideal para a sedação consciente desse grupo de pacientes.
A amnésia anterógrada é outro efeito colateral dos benzodiazepínicos, que pode ocorrer mesmo quando empregados em dose única. É definida como o “esquecimento dos fatos que se seguiram a um evento tomado como ponto de referência”. 
Geralmente coincide com o pico de atividade do medicamento, sendo mais comum com o uso do midazolam e do lorazepam. Alguns profissionais consideram a amnésia anterógrada como benéfica (efeito desejável), pois o paciente não irá se recordar da maioria dos procedimentos, alguns traumáticos, que poderiam servir de experiência negativa. 
Outros têm a amnésia anterógrada como indesejável (efeito adverso), pelo fato de o paciente não se lembrar das orientações e cuidados pós-operatórios, por parte do profissional. A ação dos benzodiazepínicos é praticamente limitada ao SNC, embora mínimos efeitos cardiovasculares sejam observados, como a discreta diminuição da pressão arterial e do esforço cardíaco. No sistema respiratório, podem causar leve redução do volume de ar corrente e da frequência respiratória.
O midazolam, particularmente, pode provocar alucinações ou fantasias de caráter sexual. Recomenda-se, portanto, que o profissional tenha a companhia de uma terceira pessoa no ambiente do consultório. Por fim, outros efeitos, como confusão mental, visão dupla, depressão, dor de cabeça, aumento ou diminuição da libido, falta de coordenação motora e, em especial, dependência química, estão praticamente associados a tratamentos prolongados. Critérios de escolha, dosagem e posologia 
Não existem protocolos definitivos para a escolha de um benzodiazepínico para sedação mínima por via oral em odontologia. Assim, alguns critérios devem ser considerados, como a idade e o estado físico do paciente, o tipo e a duração do procedimento. Como a duração dos procedimentos odontológicos, em média, não ultrapassa 60 min, o midaolam é o fármaco de escolha para jovens e adultos, pelo rápido início de ação (30 min) e menor duração do efeito ansiolítico (1-2 h). Por apresentar menor incidência de efeitos paradoxais ou amnésia anterógrada, o alprazolam se constitui numa boa alternativa ao midazolam. 
Apenas dois benzodiazepínicos são atualmente recomendados para uso em crianças: o diazepam e o midazolam, sendo que ambos apresentam vantagens sobre outros agentes sedativos como a prometazina, a hidroxizina e o hidrato de cloral.
O midazolam parece ser o fármaco de escolha para procedimentos de curta duração em crianças, sendo bastante utilizado nessa especialidade.
Em idosos, além de serem metabolizados e excretados de forma mais lenta, os benzodiazepínicos, pela sua lipossolubilidade, depositam-se no tecido gorduroso que substitui a massa muscular nesses indivíduos. Por isso, o fármaco ideal para a sedação de pacientes geriátricos seria o triazolam (rápido início de ação e duração curta), porém este ansiolítico não está disponível comercialmente no Brasil. Assim, a escolha recai no lorazepam, cuja meia-vida plasmática é intermediária entre o triazolam e o diazepam. 
Além disso, como já foi dito, tem a vantagem de produzir menor incidência de efeitos paradoxais. Como desvantagem, o tempo necessário para o início de efeito do lorazepam é mais longo, ∼ 1-2 h. 
CARACTERIZAR AS TÉCNICAS PARA CONTROLE DE ANSIEDADE NO CONSULTÓRIO ODONTOLÓGICO. 
Os métodos de controle da ansiedade podem ser farmacológicos ou não farmacológicos. Dos não farmacológicos, a verbalização , que pode ser associada a técnicas de relaxamento muscular ou de condicionamento psicológico. Métodos de distração, por meio de sons ou imagens para relaxar e distrair a atenção do paciente. 
Quando não são suficientes para controlar a ansiedade e o medo do paciente, usa se métodos farmacológicos de sedação ,a sedação mínima até a anestesia geral. 
A American Dental Association (ADA) estabeleceu novas definições para os diferentes graus de sedação em odontologia, classificada como mínima, moderada e profunda. 
A sedação moderada envolve a combinação de vários agentes sedativos e o uso de sedativos por via parenteral.(Não TGI) 
A sedação profunda é obtida com altas doses de sedativos por via oral, inalatória ou parenteral.
A sedação mínima ou sedação consciente, pessoa tem uma discreta depressão do nível de consciência, que não afeta a habilidade do paciente de respirar de forma automática e independente e de responder de maneira apropriada à estimulação física e ao comando verbal”.As funções cognitivas e de coordenação motora ficam discretamente afetadas, as funções respiratórias e cardiovasculares permanecem inalteradas. 
Na clínica odontológica, os BDZ são os ansiolíticos mais usados para se obter a sedação mínima por via oral, pela eficácia, boa margem de segurança clínica e facilidade posológica.
* A técnica de sedação mínimapela inalação da mistura de óxido nitroso (N2O) e oxigênio (O2), está gradativamente conquistando mais espaço na odontologia, sendo um recurso terapêutico seguro quando corretamente empregada por cirurgião-dentista habilitado. No Brasil, esta técnica foi regulamentada por meio da Resolução no 51/2004 do Conselho Federal de Odontologia.
QUANDO CONSIDERAR UM PROTOCOLO DE SEDAÇÃO MÍNIMA 
Antes de apresentar os métodos farmacológicos para o controle da ansiedade em crianças, adultos e idosos, vale a pena listar as situações da prática odontológica nas quais o cirurgião-dentista deve considerar um protocolo de sedação mínima.
SEDAÇÃO MÍNIMA COM FITOTERÁPICOS 
A Valeriana officinalis é produtos fitoterápicos com propriedades ansiolíticas e hipnóticas. Não apresentarem os efeitos colaterais comuns descritos para os benzodiazepínicos. 
A espécie mais utilizada é a Valeriana officinalis L., talvez um dos maiores exemplos de sinergismo de todo o reino vegetal, pois a ação combinada de seus princípios ativos é responsável por seu mecanismo de ação farmacológico. 
Num estudo laboratorial, foi demonstrado que a Valeriana officinalis promove uma redução significativa no comportamento ansioso de ratos, se comparada ao diazepam e ao etanol, tornando-a uma alternativa potencial para os ansiolíticos tradicionais. 
Na clínica odontológica, o efeito ansiolítico da valeriana foi avaliado em cirurgias bilaterais de terceiros molares mandibulares inclusos. Participaram do ensaio 20 voluntários, de ambos os sexos, tratados com valeriana 100 mg ou placebo, por via oral, em dose única, 1 h antes do início dos procedimentos cirúrgicos. Cerca de 70-75% dos voluntários se mostraram mais relaxados durante a intervenção em que foi empregada a valeriana, comparada ao placebo.
A Passiflora incarnata é outro fitoterápico já testado como pré-medicação anestésica. Foi demonstrado que, se comparada a um placebo, a administração de 500 mg de passiflora, por via oral, 90 min antes da cirurgia, reduz a ansiedade sem induzir sedação, em pacientes ambulatoriais.
 Esta linha de pesquisa é bastante promissora. Futuras investigações, bem delineadas e conduzidas, poderão incluir definitivamente os fitoterápicos no rol de medicamentos empregados na sedação mínima na clínica odontológica, por via oral, como alternativa aos benzodiazepínicos. 
Cava Cava (Piper methysticum G. Forst)
Espécie com o maior número de estudos envolvendo pacientes com transtornos de ansiedade. 
Benéfica para a saúde por acalmar condições nervosas, induzindo ao relaxamento e ao sono
Constituintes químicos, podemos encontrar várias substâncias, porém as α- pironas denominadas cavalactonas é responsável pela sua atividade farmacológica. 
A OMS (Organização Mundial de Saúde) orienta que a Cava-Cava não seja utilizada sem orientação médica por mais de três meses, pois a utilização da mesma pode afetar os reflexos motores 
Efeitos adversos em pessoas que utilizaram a planta, associadas a transtorno hepático e do sistema biliar.
Maracujá (Passiflora incarnata) 
Utilizada no tratamento da ansiedade, por ter ação ansiolítica e agir como um depressor inespecífico do sistema nervoso central. 
Devido a sua ação sedativa e tranquilizante, há grandes probabilidades de interagir com hipnóticos e ansiolíticos, intensificando suas ações. 
Valeriana (Valeriana officinalis)
É eficaz contra ansiedade, angústia, leves desequilíbrios do sistema nervoso e não tem contraindicações. 
Pode ser que a Valeriana atue sobre o neurotransmissor GABA
HIDRATO DE CLORAL
Foi utilizado por muito tempo em Odontologia para sedar crianças. Hoje, porém, graças ao aparecimento de substâncias menos tóxicas e mais efetivas, seu uso diminuiu muito.
Trata-se de um aldeído hidratado com odor e gosto desagradáveis, que é rapidamente reduzido in vivo ao composto ativo, tricloroetanol, em grande parte, pela álcool-desidrogenase-hepática.
Mecanismo de ação
Não está completamente elucidado, mas atua no SNC exercendo, efeitos semelhantes aos dos barbitúricos sobre os canais do receptor GABAA (aumenta o tempo de abertura dos canais de cloreto).
Reações adversas e efeitos colaterais
Pode ocorrer “ressaca”,
Causa algumas vezes arritmias cardíacas.
Superdosagem pode resultar em depressão respiratória grave
Indicações
Não tem sido utilizado no consultório odontológico para reduzir a ansiedade, pelo fato de os benzodiazepínicos serem superiores em efetividade e da superdosagem de hidrato de cloral provocar depressão respiratória grave.
Seu uso tem sido reservado para pacientes pediátricos (pré-escolares ou não cooperativos) para pré-medicação e sedação em pequenos procedimentos ambulatoriais e odontológicos. 
Por diversas vezes é utilizado como coadjuvante de outros sedativos-hipnóticos. 
Pode ser utilizado para tratar pacientes com reações paradoxais aos benzodiazepínicos.
Contraindicações
Não é seguro para pacientes com lesão hepática.
Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas
É rapidamente absorvido por via oral e reduzido ao seu metabólito ativo, o tricloroetanol. Portanto, os efeitos farmacológicos do hidrato de cloral são provavelmente causados pelo tricloroetanol. 
O início do seu efeito ocorre em 30 min e dura de 4 a 8 h.
HIPNOSE
O tratamento com hipnoterapia tem se mostrado mais eficaz em aproximadamente seis sessões, o paciente já consegue perceber mudanças significativas e duradouras no seu modo de pensar e consequentemente, no modo de agir.
O psicólogo americano Alfred A. Barrios, fez um estudo em 1970 para descobrir a efetividade terapêutica de três modalidades, as quais foram: Hipnoterapia, Psicanálise e Terapia Comportamental. Os resultados foram esses:
Psicanálise: 38% de recuperação após 600 sessões (cerca de 11 anos e meio)
Terapia Comportamental: 72% de recuperação após 22 sessões (cerca de 6 meses)
Hipnoterapia: 93% de recuperação após 6 sessões (cerca de 1 mês e meio)
A hipnose clínica não se limita a tratar os sintomas, mas vai na origem do problema, limpando as conexões da mente, abrindo a visão do paciente para as novas possibilidades.
No tratamento com hipnose, trabalha-se na dimensão das emoções, para baixar os níveis de ansiedade do paciente através de relaxamento, técnicas de respiração e um trabalho mais profundo para desacelerar “a cabeça há 1000 por hora”, repleta de imagens inquietantes e simplesmente redesenhar cada uma delas, mudar as paisagens, fazer a substituição dos pensamentos negativos por pensamentos positivos, saudáveis e que gerem mais qualidade de vida!
ANTI-HISTAMÍNICO
São medicamentos que costumamos usar para tratar processos alérgicos
Dentro dos anti-histamínicos, existem diferentes tipos. Normalmente, a maioria dos anti-histamínicos bloqueiam a histamina. No entanto, também podemos encontrar a Hidroxizina que, além de aliviar a coceira causada pelas reações alérgicas da pele, reduz a atividade cerebral e também serve para aliviar a ansiedade e a tensão.
Os anti-histamínicos não são os medicamentos mais adequados para tratar a ansiedade, os psiquiatras não os recomendam caso o paciente sofra ataques de pânico.
Para concluir, poderíamos adicionar muitos outros nomes e opções nessa nossa lista, como os medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos, dentro dos quais também há alternativas naturais com poucos efeitos colaterais. No entanto, os que descrevemos aqui são os mais comuns, os mais prescritos e os que mais encontramos nas nossas mesas de cabeceira ou em nossas bolsas.
Os ansiolíticos não curam a ansiedade, não eliminam os ataques de pânico, a neurose ou as sombras que alteram a nossa vida em um determinado momento. Eles tratam, aliviam, relaxam, nos oferecem descanso e, embora tudo isso seja bom e necessário, não resolvem a raiz do problema, a menos que nos encontremos com uma doença de origem endógena, como alguns tipos de depressão.
SEDAÇÃO MÍNIMA PELA TÉCNICA DE INALAÇÃO DA MISTURA DE ÓXIDO NITROSO E OXIGÊNIO 
Esta técnica é usada há décadas em vários países, indicada quase que em todasas especialidades odontológicas. 
Não substitui a anestesia local, mas eleva o limiar de percepção à dor, tornando o paciente mais tranquilo e cooperativo durante o procedimento. 
Também não substitui a anestesia geral inalatória, que deve ser realizada exclusivamente por médico anestesista, em ambiente hospitalar. 
Quando realizada por profissionais habilitados e com todo o equipamento adequado, esta técnica de sedação é segura e eficaz, não oferecendo riscos de hipoxia por difusão aos pacientes. Com a finalidade de monitoração clínica constante, é recomendado o uso do oxímetro de pulso antes, durante e após a sedação. 
É benéfica para pacientes que apresentam problemas de ordem sistêmica, como os portadores de doença cardiovascular ou de distúrbios convulsivos, por causa da constante suplementação de oxigênio que a mistura proporciona. 
A técnica apresenta certa limitação no caso de procedimentos cirúrgicos mais complexos na região anterior da maxila, por causa da colocação da máscara facial. É contraindicada para pacientes com respiração bucal ou obstrução nasal, nos portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica (enfisema, bronquite severa), na presença de infecções respiratórias agudas e, ainda, no caso de sujeitos que foram submetidos à quimioterapia com bleomicina, pelo risco de desenvolvimento de fibrose pulmonar. 
Vantagens em relação à sedação mínima com benzodiazepínicos, por via oral: 
1. Tempo curto (~ 5 min) para se atingir os níveis adequados de sedação e para a recuperação do paciente, que muitas vezes pode ser dispensado sem acompanhante. 
2. Os gases pode-se individualizar a quantidade e a concentração de N2O/O2 para cada paciente. 
3. A duração e a intensidade da sedação são controladas pelo profissional em qualquer momento do atendimento. 
4. Administração constante de uma quantidade mínima de 30% de O2 durante o atendimento (equivalente a cerca de 1½ vez a quantidade de O2 contido no ar atmosférico). 
Por outro lado, como desvantagens, esta técnica implica um considerável investimento inicial, pela necessidade de aquisição do equipamento e de acessórios, além do custo do curso teórico-prático de habilitação.