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Integração Metabólica e Regulação Hormonal Secreta insulina e glucagon em resposta a mudanças na concentração de glicose sanguínea. Processa gorduras, carboidratos e proteínas da dieta; sintetiza e distribui lipídios, corpos cetônicos e glicose para outros tecidos; converte o excesso de nitrogênio em uréia. Carrega nutrientes do intestino para o fígado. Absorve nutrientes da dieta, move para o sangue ou sistema linfático Transporta íons para manter o potencial de membrana; integra o corpo e arredores; envia sinais para outros órgãos. Carrega lipídeos do intestino para o fígado. Sintetiza, estoca e mobiliza triacilgliceróis. (tecido adiposo marrom: responsável pela termogênese) Usa ATP para realizar trabalho mecânico. Fígado Veia Porta Intestino delgado Cérebro Musculo esquelético Sistema linfático Tecido adiposo Pâncre as Níveis de Substratos e Hormônios no Sangue Substrato ou Hormônio Estado Absortivo Pós-absortivo (12 h) Jejum (3 dias) Inanição (5 semanas) Insulina (µU/mL) 40 15 8 6 Glucagon (pg/mL) 80 100 150 120 Glicose (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6 Ác. Graxos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4 β-hidroxibutirato (mM) 0,03 0,1 1,4 6,0 Piruvato (mM) 0,25 0,06 0,04 0,03 - em 1 semana de jejum o cérebro pode obter metade de sua energia dos corpos cetônicos - na inanição os ácidos graxos fornecem 75 % e os corpos cetônicos 25 % da energia para células que não exigem glicose Concentrações de glicose após refeição 0-4 horas após dieta 4 - 16 horas após dieta 16 - 28 horas após dieta 2 – 24 dias após dieta RBCs -hemácias 24 – 40 dias após dieta RBCs -hemácias Tecido Adiposo e Muscular (2) Quando a insulina interage com o seu receptor, vesículas movem-se para a superfície e fundem-se com a membrana plasmática, aumentando o número de transportadores de glicose na membrana plasmática. (1) Transportadores de glicose são “estocados” dentro das células na membrana de vesículas. (3) Quando o nível de glicose diminui, os transportadores de glicose são removidos da membrana plasmática por endocitose, formando pequenas vesículas. (4) As pequenas vesículas fundem-se com o grande endosomo. (5) Endosomo enriquecido com transportadores de glicose tornam-se pequenas vesículas, prontas para retornar à superfície quando os níveis de insulina aumentam novamente. Tecido Adiposo e Muscular Nutrientes (carboidratos, proteínas e açúcares) Hidrolisados e absorvidos pelas células epiteliais do intestino A maioria dos açúcares e aminoácidos e alguns triacilgliceróis (TAG) passam para o sangue e são conduzidos ao fígado. Os triacilgliceróis penetram no sistema linfático e daí entram no tecido adiposo. VEIA PORTA: rota direta dos órgãos do sistema digestivo para o fígado. Fígado Células de Kupffer: função imunológica; Hepatócitos: transformam os nutrientes obtidos da dieta nos combustíveis e precursores necessários aos outros tecidos e os exportam para o sangue. Fígado Açúcares: GLUT2: transportador de glicose hepático, altamente eficiente; A glicose entra nos hepatócitos e é fosforilada pela hexoquinase IV (Glicoquinase), produzindo glicose-6-fosfato. Glicoquinase: ↑ Km para a glicose, não é inibida pelo seu produto (glicose 6-fosfato) Aminoácidos: Precursores para a síntese de proteínas; O fígado é local da biossíntese da maioria das proteínas presentes no plasma sanguíneo; Lipídios: Os lipídios que entram nos hepatócitos possuem diferentes destinos; glicose 6-fosfatase Grande parte dos lipídios sintetizados é transportada para outros tecidos pelas lipoproteínas. Biossíntese de ácidos graxos e colesterol. Fígado Durante o intervalo entre as refeições, especialmente se prolongado, há degradação de proteínas musculares em aminoácidos. Ciclo da alanina-glicose Fígado Na maioria das circunstâncias, os ácidos graxos são os principais combustíveis oxidativos do fígado. O excesso de acetil CoA é convertido em corpos cetônicos, que são lançados no sangue e transportados até os tecidos periféricos, onde são usados como combustível do ciclo de Krebs. Podem suprir a demanda energética até 30% no coração e de 60-70% no cérebro Estocagem no tecido adiposo Albumina- coração e músculoFígado JEJUM PROLONGADO O fígado funciona como o centro distribuidor do organismo: exportando nutrientes em proporções corretas a outros órgãos, atenuando as flutuações no metabolismo causadas pela natureza intermitente da ingestão alimentar e processando o excesso de grupos amino em uréia e outros produtos a serem eliminados pelos rins. Fígado TECIDO ADIPOSO Adipócitos: 15 % da massa de um homem adulto jovem, com aproximadamente 65 % dessa massa na forma de triacilgliceróis; Apresentam via glicolítica ativa; Usam o ciclo do ácido cítrico para oxidar piruvato e ácidos graxos e realizam a fosforilação oxidativa mitocondrial; Em períodos de alta ingestão de carboidratos, pode converter a glicose (por meio do piruvato e acetil-CoA) em ácidos graxos, e a partir destes os triacilgliceróis são sintetizados e armazenados como grandes lóbulos gordurosos. No entanto, a maior parte da síntese de ácidos graxos ocorre nos hepatócitos; Armazenam triacilgliceróis que chegam do fígado e do trato intestinal. Liberação de ácidos graxos é estimulada por epinefrina e glucagon e inibida por insulina (quando aumenta a necessidade de combustível). Localização do tecido adiposo marrom em bebês. TIPO I: muita mitocôndria, vermelha, contração lenta, gera pouca tensão, resistente à fadiga, suprimento de vasos sanguíneos maior, produz ATP de forma relativamente lenta mas constante (fosforilação oxidativa). TIPO II: pouca mitocôndria, branca, contração rápida, gera tensão maior, pouco resistente à fadiga, produz ATP de forma relativamente rápida (via glicólise), utiliza o ATP mais depressa do que pode repô-lo. Em atividade máxima, o glicogênio muscular é degradado até lactato pela fermentação TIPOS DE FIBRAS: MÚSCULO MÚSCULO 1% do peso muscular como glicogênio Aumento na concentração de lactato diminui o pH, diminuindo eficiência MÚSCULO CICLO DE CORI Os músculos esqueléticos armazenam relativamente pouco glicogênio (~1% do seu peso total) , isso limita a quantidade de energia glicolítica disponível durante um esforço máximo. Respiração ofegante após exercicio-O2- fosforilação oxidativa O músculo cardíaco difere do músculo esquelético por estar continuamente ativo em ritmo regular de contração e relaxamento e pelo fato de seu metabolismo ser aeróbio todo o tempo. Os ácidos graxos são os o combustível principal usado no coração, mas utilizam também glicose e corpos cetônicos que são trazidos pelo sangue. CÉREBRO Manutenção do potencial elétrico Os astrócitos (2º maior tipo celular do cérebro) podem oxidar ácidos graxos; O cérebro tem um metabolismo respiratório muito ativo (20% do O2 total em repouso); Tem pouco glicogênio; Dependente da glicose que chega pelo sangue; Pode utilizar o β-hidroxibutirato (um corpo cetônico) formado a partir dos ácidos graxos dos hepatócitos (importante durante o jejum prolongado, depois que todo glicogênio hepático esgotar). Poupa proteínas musculares! O cérebro oxida a glicose pela glicólise e ciclo do ácido cítrico, e o fluxo de elétrons dessas oxidações através da cadeia respiratória fornece quase todo o ATP usado por essas células. CÉREBRO Metabolismo da glicoseno cérebro: (a) descansado e (b) em privação de sono por 48 horas. SANGUE Transporte de nutrientes, produtos de excreção, oxigênio SANGUE Transporta oxigênio, metabólitos e hormônios; O ser humano adulto possui 5-6 litros de sangue; Proteínas do plasma (70 %): albumina, VLDL, LDL, HDL, imunoglobulinas) 90% 10% Componentes inorgânicos (10 %, CaCl2, MgCl2, KCl) Componentes orgânicos (20 %, glicose, aminoácidos, citrato, corpos cetônicos. SANGUE REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO ENERGÉTICO Glicose: 4,5 mM no sangue Ação combinada de insulina, glucagon, epinefrina e cortisol nos processos metabólicos do fígado, músculo e do tecido adiposo. ↑ refeição rica em carboidrato: ↑ glicose na corrente sanguínea: ↑ secreção de insulina pelo pâncreas e ↓ secreção de glucagon. Ilhotas de Langerhans Regulação pela glicose da secreção de insulina pelas células pancreáticas. ESTADO BEM NUTRIDO Em resumo, o efeito da insulina é favorecer a conversão do excesso de glicose sanguínea em duas formas de armazenamento: glicogênio (fígado e músculo) e triacilgliceróis (no tecido adiposo) ESTADO METABÓLICO DURANTE O JEJUM O glucagon induz o aumento na concentração da glicose sanguínea de vária maneiras. Inibe glicólise hepáticaepinefrina Fosforilação dependente de cAMP da TAG lipase e da perilipina. Regulação FBPase-1/PFK-1 pelo glucagon Gliconeogênese - REGULAÇÃO: Gliconeogênese - REGULAÇÃO: Jejum prolongado ou Diabetes Mellitus não tratada Luta ou fuga-liberação de epinefrina da medula adrenal Reserva de lipidio suficiente Ativada por epinefrina (músculo) e glucagon (fígado). Músculo: Ca2+ liga-se à glicogênio fosforilase b, ativando-a. Glicogênio Fosforilase (glicose)n + Pi (glicose)n-1 + glicose-1-fosfato No fígado Quando o nível extracelular de glicose se normaliza, a glicose entra no hepatócito e se liga a um sítio alostérico da forma a. Glicogênio Fosforilase (glicose)n + Pi (glicose)n-1 + glicose-1-fosfato A ligação de glicose induz mudança conformacional. O resíduo de serina passa a ser exposto, o que permite a ação da fosfatase. No fígado Glicogênio Fosforilase (glicose)n + Pi (glicose)n-1 + glicose-1-fosfato GSK3: glicogênio sintase quinase 3 PP1: fosfoproteína fosfatase 1 Glicogênio Sintase (glicose)n + UDP-glicose (glicose)n+1 + UDP Profª Luisa Ketzer ketzer@bioqmed.ufrj.br HORMÔNIOS PEPTÍDICOS 3 a 200 resíduos de aminoácidos; atuam através de receptores localizados na membrana plasmática; incluem os hormônios pancreáticos INSULINA, GLUCAGON e SOMATOSTATINA, o hormônio paratireoideano, calcitonina, e todos os hormônios do hipotálamo e da pituitária; São sintetizados nos ribossomos como proteínas precursoras que possuem cadeias peptídicas mais longas (pró-hormônios), as quais são empacotadas em vesículas de secreção e clivadas por proteólise para formar os peptídios ativos. Células β pancreát icas Profª Luisa Ketzer ketzer@bioqmed.ufrj.br HORMÔNIOS CATECOLAMINAS hormônios solúveis em água epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina); TIROSINA → L-DOPA → DOPAMINA → NOREPINEFRINA → EPINEFRINA as catecolaminas produzidas no cérebro e em outros tecidos nervosos funcionam como neurotransmissores, mas a epinefrina e a norepinefrina são também produzidas e secretadas como hormônios pelas glândulas adrenais; atuam através de receptores de superfície para gerar mensageiros secundários intracelulares; Profª Luisa Ketzer ketzer@bioqmed.ufrj.br HORMÔNIOS ECOSANÓIDES derivados do ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos, o araquidônico. Fosfolipídios Araquidonato (20:4) Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos São produzidos quando necessário, não são estocados; As prostaglandinas promovem a contração do músculo liso, incluindo o do intestino e útero. Participam também dos processos da dor e da inflamação em todos os tecidos. Profª Luisa Ketzer ketzer@bioqmed.ufrj.br HORMÔNIOS ESTERÓIDES sintetizados a partir do colesterol em vários tecidos endócrinos. COLESTEROL Progesterona Cortisol (glicocorticóid e) Aldosterona (mineralocorticóide) Testosterona Estradiol (hormônios sexuais) São ligados a proteínas carreadoras e levados pela corrente sanguínea até suas células-alvo. Agem através de receptores nucleares modificando o nível de expressão de genes específicos. Metabolismo carboidratos Regulam a concentração de eletrólitos no sangue Sintetizados nos testículos e ovários Profª Luisa Ketzer ketzer@bioqmed.ufrj.br HORMÔNIOS VITAMINA D o calcitriol (1,25 – diidroxicolecalciferol) é produzido a partir da vitamina d por meio de enzimas de hidroxilação no fígado e nos rins. 7-desidrocolesterol vitamina D3(colecalciferol) 25-hidroxicole- calciferol 1, 25-diiidroxicole- calciferol Luz UV o calcitriol trabalha em conjunto com o hormônio da paratireóide na homeostase do Ca2+, regulando a concentração do Ca2+ no sangue e o equilíbrio entre o depósito e retirada do Ca2+. Age através de receptores nucleares, ativa a síntese de uma proteína que é essencial para a absorção de Ca2+ da dieta. Deficiência de calcitriol causa raquitismo (ossos fracos e malformados). Profª Luisa Ketzer ketzer@bioqmed.ufrj.br HORMÔNIOS RETINÓIDES Regulam o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celular através de receptores nucleares específicos. β-caroteno Vitamina A1(retinol) Ácido Retinóico HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Agem através de receptores nucleares. Os principais tecidos alvo em adultos são: córnea, pele, epitélio dos pulmões e da traqueia e sistema imunológico. Tireoglobulina-tirosina Tireoglobulina-tirosina - I(resíduos de tirosina iodados) Tiroxina (T4) Triiodotironina (T3) Sintetizados na glândula tireóide a partir de uma proteína precursora (tireoglobulina); Agem através de receptores nucleares, estimulando o metabolismo energético (fígado e músculo pincipalmente) proteólises Profª Luisa Ketzer ketzer@bioqmed.ufrj.br ÓXIDO NÍTRICO É um radical livre relativamente estável sintetizado a partir do oxigênio molecular e do nitrogênio do grupo guanidina da arginina, em uma reação catalisada pela NO sintase. Arginina + 1 ½ NADPH + 2 O2 NO + citrulina + 2 H2O + 1 ½ NADP+ óxido nítrico sintase Encontrada em muitos tecidos e tipos celulares como: neurônios, hepatócitos, miócitos, células endoteliais de vasos sanguíneos e células dos rins. Atua próximo ao local em que é liberado, entra na célula-alvo e ativa a guanililciclase que catalisa a formação do 2º mensageiro cGMP. Slide 1 Slide 2 Slide 3 Slide 4 Slide 5 Slide 6 Slide 7 Slide 8 Slide 9 Slide 10 Slide 12 Slide 13 Slide 14 Slide 15 Slide 16 Slide 17 Slide 18 Slide 19 Slide 20 Slide 21 Slide 22 Slide 23 Slide 24 Slide 25 Slide 26 Slide 27 Slide 28 Slide 29 Slide 30 Slide 31 Slide 32 Slide 33 Slide 34 Slide 35 Slide 36 Slide 37 Slide 38 Slide 39 Slide 40 Slide 41 Slide 42 Slide 43 Slide 44 Slide 46 Slide 47 Slide 48 Slide 49 Slide 50 Slide 51 Slide 52 Slide 53 Slide 54 Slide 55 Slide 56 Slide 57 Slide 58 Slide 59 Slide 60 Slide 61 Slide 62 Slide 63 Slide 64
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