Ativação LB e Mecanismos efetores da RI

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Ativação de Linfócitos B e Produção de Anticorpos Cap 11
Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral Cap 12 
Universidade Federal de São Carlos
Curso de Biotecnologia
Maria Cristina da Silva Pranchevicius
Livro Abbas: 7 Edição
Imunidade Humoral
Secretam anticorpos
Células B
Neutralizar e eliminar 
ligam ao microorganismos/toxinas
Complexo do receptor antigênico de célula B
Tipos e quantidades de Acs
Tipo de Ag
Envolvimento das Céls T ou Não
Exposição prévia ao Ag
Sítio antômico # tipos de Igs
Início
Órgão linfóides periféricos
Baço
Ags transp. pelo sangue
Multivalente e T independente
linfonodos
Ags entram pela pele
Linfóide mucoso
Ags inalados ou ingeridos
Migração plasmócitos de vida longa p/ a
Medula óssea = baixo prod. Acs
Proteção imediata
Cuidado: alguns LB ativados (T dependente), podem diferenciar-se em células B de memória
Ag T dependente
Ag T independente
Proteinas
Antígenos protéicos T dependentes
Linfócitos T auxiliares (estimulam) 
Linfócito B a produzir Acs
Lipídeos/polissacarídeos
Repetição de determinantes
Linfócitos T auxiliares não estimulam 
Antígenos protéicos T independentes
Produção de Acs
Mudança de isótipos
Maturação de afinidade
Imunidade Humoral
Secreção de Ac
Sem auxílio de LT
Ativação receptor LB (BCR) com Ag e com ou sem receptores de reconhecimento de padrões nas CB
Ag é multivalente e timo independente
Com auxílio de LT
Ag proteicos apresentados via MHC II para LT auxiliares
Acs secretados possuem mais afinidade e funções diversificadas
Fases seqüenciais da Resposta Humoral
1 semana
1 LB 5.000 secretores 10 12 Ac/dia
crescimento
ativação
Funções Efetoras dos Acs
10
Ativação das células B
Ligação cruzada das Igs pelo Ag induz fosforilação das tirosinas (ITAMs)
Obs: aqui é a PLCγ2
A ativação das células B é acentuada por sinais:
 Pts do Complemento
(amplificação da resposta
Humoral)
Ligação
Imunidade Inata c/ a adquiridada
Complexo coreceptor da LB = CR2-CD19-CD81
BCR = IgM-Igα-Igβ
TAPA-1
Sinal 1
/CD21
segundos sinais?
12
Respostas induzidas pela ligação cruzada
principalmente
principalmente
Subtipos distintos de CB medeiam #s tipos de respostas
LB virgens: residem e circulam pelos folículos dos órgãos linfóides periféricos
Entrada no folículo: LB foliculares (CXCR5) + CXCL13 (secretada pelas CD foliculares e estroma)
LB foliculares: sobrevida BAFF (TNF secretado pela MO e cels mielóide do folículo) 
Apresentação de Ag pelas CB às CT
Mecanismos de ativação da célula B por células T auxiliares
Indução de fator de transcrição mediado por CD40
Formação do Centro germinativo 
(dependente de céls.T auxiliares a Ag protéicos)
Via de acesso do Ag em CB foliculares 
Pequenos Ags
Resposta Imune aos Ags T dependentes
Ag no folículo pode estar solúvel ou na superfície da CD foliculares
Zona de CT
Ativam LB
LB ativados
Mudança de isótipo
Maturação de afinidade
Geração CB memória
Plasmócito de vida longa
Ag solúvel ou apresentado
19
Pouco IFN-γ e IL-4
Não é TH1, TH2 ou TH17
Citosina de assinatura é IL-21
Diferenciação em plasmócitos e seleção
Diferenciação em LT FH
Mecanismo de ativação de CB mediadas por CT
Migração de CT e CT auxiliare e interação CB-CT
Linfócitos T auxiliares
Estimulam a expansão clonal da cél B
A mudança de isótipo
Maturação da afinidade
Diferenciação em células de memória
Maturação de Afinidade
Aumenta a afinidade
do de mutações somáticas de genes Ig V
Sobrevivência seletivas das céls B 
(produtoras de Ac com maior afindade)
Produção de isótipos diferentes
Plasticidade
Acs com funções efetoras diferentes
Defesa contra diferentes tipos
de agentes infecciosos
Mudança de isótipo da cadeia pesada da Ig
Lembrem que LTFH produz tbm IFN-g e IL-4
polissacarideos
Recombinação de Mudança
Produção de cadeias μ de membrana e secretada em linfócito B
Splincig alternativo
Lisina-Valina-Lisina
Plasmócitos de vida curta
Gerados no início da respota dependente de céls T
Gerados durante respostas TI e focos CB extrafoliculares
Encontradas orgãos linfoides secundários e
tecidos não-linfóide periféricos
Plasmócitos TD migram para a medula óssea
Plasmócitos de vida longa
Proteçao imediata
Específico para Ags (passado)
Regulação da ativação da célula B por receptores da Ig
fosfatases
Mecanismos Efetores da 
Imunidade Humoral
Cap 12 (livro novo)
Neutralização de microorganismos e toxinas pelos anticorpos
Impede
Interação com receptores
Funções Efetoras dos anticorpos
Macrófagos
Neutrófilos
IgG1 e IgG3 
CD, macrófagos,
Neutrófilos, mastócitos
IgG1 e IgG3 
FM, Neutrófilos
NK
IgG1 e IgG3 
Baixa afinidade
Inibidor
Baixa afinidade
NK
IgG 
Neutrófilos
Não ativa ou auxilia fagocitose
Função desconhecida
alta afinidade
FcαR e FcεRI
Todas Cés +LB, 
Exceto NK
ITIM
Inibidor
Baixa afinidade
Receptor FcγRI (CD46) 
Liga: IgG1 e IgG3
Fagocitose 
Ativação via cadeia γ : produção intermediário reativos de O e enzimas (meio interno e externo)
Receptor FcγRIIB
Inibitório: fagócitos, céls dendríticas
ITIM
Tratamento doenças auto-imunes: IV de IgG (IVGI) de múltiplos doadores, 
indução de expressão de FcγRIIB
Sinais inibitórios dos fagocitos: conter a inflamação
Citocinas mediada por células dependente de anticorpos
Citotoxicidade Mediada por Células Dependentes de Anticorpos (ADCC)
(CD16): baixa afinidade
FcγRIII A (CD16): 
Não se liga a IgG monomérica livre
Ativação somente qdo o Ag está recoberto por Ac
 Monoclonal anti-CD20 (tratamento LB tumorais)
Também ativa a liberação de IFN-g
Opsonização e fagocitose de microorganismos mediadas por anticorpo
Cuidado: Na IN, receptores de superfície nos fagócitos realizam tbm fagocitose mas sem a presença de Ac!
Fagocitose pode também ser realizada via Complemento (C3b+receptor C3b)
Ac de alta afinidade
Ac Mastócitos Eosinófilos
Helmintos
Grandes p/ fagocitose
Tegumento resistente p/ produtos dos neutrófilos e macrófagos
IgE, IgG e IgA (helminto) + Receptor FCεRI (Eosinófilo)
 Proteína Catiônica Tóxica: Proteína Básica Principal
Grânulos de Eosinófilo
IgE (helminto) + Receptor (Mastócitos)
Broncoconstrição e aumento motilidade
Atração de eosinófilos e desgranulação
O sistema complemento
Pts séricas
Pts superfície celular
Interagem entre si e com moléc. do sitema imunológico
Geram produtos
Eliminação dos microorganismos
Um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral
 e importante mecanismo efetor da imunidade natural
Proteólise
Sequênciais
Complexos enzimáticos
Zimógenos
Atividade
proteolítica
Cascata Enzimática Proteolítica
Produtos 
Ligação covalente
Microorg
Ac lig microorg
Açúcares (lectina)
Não Sg
Regulação
Pts reguladoras: céls hosp.
Ausentes microorg.
O sistema complemento
Ativado por Ag e Ac ligados a microorganismos
Etapas iniciais da ativação do complemento
natural
natural
adquirida
Depende
Geração
C3 e C5
Convertase
Todas
Funções
Dependentes
Clivagem
C3
Difere
Como
C3b é
Produzido
Seq
Comum
Após
Clivagem
C5
Cliva +C3b 
Amplificação
Via alternativa da ativação do complemento
Clivagem C3
cte
C3b Exposição
Tioéster
Ligação
Amino e OH
Microorg
ligações
Amida e éster
2 C3b + 1 Bb
Estrutura de C1
proteases
1 C1 2 ligs a 2 IgG
Obs
IgM em 
forma de U
1 IgM 2 C1
Via clássica de ativação do complemento
 IgG 1 ou IgG3
 IgM
Homólogo ao C3
Homólogo ao fator B
Ligação de C1 às porções Fc de IgM e IgG
Etapas tardias da ativação do complemento
Convertases C5
Ativam últimos componentes do complemento
Forma o Complexo de Ataque Citocida à Membrana (MAC)
Etapas tardias da ativação do complemento e formação de MAC
Regulação da ativação do complemento
Ativação em baixo nível = frequente = lesão
Ativação pode
levar a lesão de céls normais
Inibe a formação de C3 convertase
Quebram e inativa a C3 e C5 convertase
Inibe a formação de MAC
Regulação da atividade proteolítica de C1r e C1s do C1 
pelo inibidor plasmático C1 INH
Inibição da formação da C3 convertase
Céls mamíferos endoteliais e eritrócitos
Falta de enzima para formar DAF: hemoglobinúria paroxística noturna: hemólise intravascular (anemia hemolítica crônica e trombose)
Clivagem do C3b mediada pelo fator I
Fator I gera iC3b, C3d e C3dg
Não ativam complemento
São reconhecidos por receptores presentes em fagócitos e LB
Regulação da Formação do MAC
Não está presente em microorg
Funções do Complemento
Cap 12 Abbas 7ED