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* Prof. MSc. Fábio Torres Cunha Faculdade Maurício de Nassau Departamento de Farmácia Fisiologia Humana Fisiologia de Membranas - Introdução * Membrana Celular A principal função da membrana celular é manter, de forma seletiva, moléculas tão diversas como proteínas e pequenos solutos, no interior da célula. Assim, a membrana funciona de forma eficiente para regular seletivamente sua permeabilidade. wfdaj.sites.uol.com.br * Modelos de Membrana Celular Modelo de Robertson (1957). O estudo de eritrócitos realizados por Gorter & Grendel em 1925 indicou que o conteúdo lipídico das membranas ocupava uma área duas vezes maior que a superfície da célula. Tal observação levou à hipótese da bicamada lipídica, com a parte polar voltada para os meios intra e extra celular e a parte hidrofóbica voltada para o interior da membrana, escondida do solvente. Posteriormente Schmitt e colaboradores, a partir de estudos de polarização da luz, propuseram que eritrócitos apresentavam lipídios perpendiculares ao plano da membrana, como espera-se de uma bicamada (Schmitt et al., 1937, 1938). Outros cientistas propuseram a presença de proteínas nas membranas (Danielli & Davson, 1935), com a participação protéica estendendo-se até 60 % da membrana. Baseado nessas informações Robertson (1957, 1981) propôs que as proteínas estivessem distribuídas sobre a superfície da membrana. wfdaj.sites.uol.com.br * Modelos de Membrana Celular O modelo de Robertson era coerente com a informação sobre a presença de proteínas nas membranas, bem como com a presença da bicamada lipídica, contudo falhava ao colocar proteínas globulares na superfície da membrana. A presença de uma camada de proteína na membrana formava uma blindagem na superfície da membrana, o que impossibilita a comunicação entre os meios intra e extra-celular. Referências: Proteína globular Bicamada lipídica wfdaj.sites.uol.com.br * Modelos de Membrana Celular Modelo de Stein & Danielli. Esse modelo propõe a presença de um canal transmembrana composto por proteínas, o que permite comunicação entre os meios intra e extra celular, aumentando a permeabilidade da membrana celular. Nesse modelo toda a membrana é revestida por proteínas Stein & Danielli (1956). O principal problema desse modelo é o envolvimento de toda a membrana celular por proteínas, não há contato para porção polar da bicamada lípídica com o solvente do meio extracelular, ou com o citoplasma, a bicamada lipídica fica blindada pela proteína. Fonte: Garcia, E. A. C. Biofísica. Editora Savier, 2000 (pg. 5). wfdaj.sites.uol.com.br * Modelo de Lucy & Glauert. Nesse modelo o lipídeos formam micelas globulares, que estão revestidas por proteínas (Lucy & Glauert, 1964). Esse modelo apresenta o mesmo problema do modelo de Robertson, não há comunicação entre os meios extra e intra celular. Fonte: Garcia, E. A. C. Biofísica. Editora Savier, 2000 (pg. 5). Modelos de Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br * Fonte: Garcia, E. A. C. Biofísica. Editora Savier, 2000 (pg. 5). Modelo de Benson. Nesse modelo a membrana é composta por uma matriz protéica com lipídios dispersos. O principal problema dessa proposta está na inexistência de canais transmembranas. Modelos de Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br * Modelo de Lenard&Singer, , indicando duas proteína inseridas na bicamada lipídica (elipsóides cinzas). A proteína da esquerda é uma proteína extrínseca e a da direira uma proteína intrínseca. Os fosfolipídios são indicados com a cabeça polar em preto e a cauda hidrofófica pelas linhas que saem da esfera preta. Modelo de Lenard & Singer. Esse modelo, mais realístico, prevê a presença de proteínas numa bicamada lipídica (Lenard & Singer, 1966), há previsão de proteínas transmembranas que atravessam a bicamada lipídica. Modelos de Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br * Referência: Singer, S. J. & Nicolson, G. L. (1972) Science, 175:720-731. Proteína intrínseca, ou transmembrana Proteínas extrínsecas Modelo de mosaico fluido. Experimentos mais detalhados mostraram deficiências nos diversos modelos de membrana celular. Singer e Nicolson (1972) propuseram um modelo de membrana constituído de uma bicamada lipídica, onde encontram-se inseridas proteínas. Há dois tipos de proteínas inseridas na membrana, uma que atravessa toda a membrana, chamada proteína intrínseca, ou transmembrana. O segundo tipo de proteína localiza-se sobre a membrana, sendo encontrada tanto no exterior como voltada para o citoplasma. Esse segundo tipo de proteína é chamado extrínseca. Modelos de Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br * Referência: Singer, S. J. & Nicolson, G. L. (1972) Science, 175:720-731. Proteína intrínseca, ou transmembrana Proteínas extrínsecas Esse modelo prevê a passagen seletiva de íons pelas proteínas intrínsecas, que são chamadas de canais ou bombas como veremos em detalhe no estudo do potencial de membrana. Outra característica desse modelo é liberdade de movimentação das proteína na bicamada. De acordo com características básicas do modelo, mosaicismo e difusão, previu-se a liberdade lateral e rotatória, assim como a distribuição aleatória de componentes moleculares na membrana. Modelos de Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br * O modelo de mosaico fluido é usado até hoje, apesar de experimentos posteriores, terem deixado claro que a liberdade de movimentação das proteínas transmembranas e extrínsecas, não representa a realidade observada (Vereb et al., 2004). Uma das características da membrana celular, não previstas no modelo de mosaico fluido, é que as proteínas apresentam uma distribuição não aleatória, há uma concentração de proteínas em regiões definidas na membrana, conhecidas como balsas lipídicas. Essas balsas lipídicas são pequenas da membrana, onde alguns lipídios (normalmente esfingolipídeos e colesterol) e proteínas estão concentrados. Modelos de Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br Balsas lipídicas, mostrando setores da membrana que fixam essas nas regiões indicas. Fonte: Vereb et al. 2004. * Modelo Atual da Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br Um modelo para membrana celular mais realístico prevê além da clássica bicamada lipídica e as proteínas transmembranas e extrínsecas os seguintes aspectos: 1) Distribuição não aleatória das proteína na membrana. O modelo original de mosaico fluido prevê uma distribuição aleatórias das proteína na bicamada lipídica. 2)Contatos moleculares quase permanentes. 3) Domínios de membrana: difusão limitada, reorganização dinâmica. 4) Plataformas lipídicas. 5) Proteínas são importantes elementos estruturais. 6) Estruturação dinâmica. * Proteína da classe Cadeia lateral de oligossacarídeo Glicolipídio Fosfolipídeo Proteína globular Segmento hidrofóbico da proteína Colesterol Modelo Atual da Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br * Composição Lipídica da Membrana Celular Há três tipos de lipídios na membrana celular animal, segundo estudos de Rouser e colaboradores de 1968. 1) Esteróides colesterol 2) Fosfolipídios Esfingomielina Fosfatidilcolina Fosfatidiletanoamina fosfatidilserina Lecitina 3) Glicolipídios wfdaj.sites.uol.com.br * Composição Lipídica da Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br BIOFÍSICA Biomembranas são baseadas principalmente em lipídios, com predominância de fosfolipídeos. A estrutura química geral de uma molécula de fosfolipídio é mostrada na ao lado (figura a). Essa molécula é basicamente um glicerol (figura b), sobre a qual foram atachadas as cadeias de ácidos graxos (R1 e R2), via ligações do tipo éster, ao fosfato pode-se ligar qualquer molécula, designada na figura a por X. a) b) Fosfolipídio Glicerol * Composição Lipídica da Membrana Celular wfdaj.sites.uol.com.br Um dos ácidos graxos típicos, encontrados nos fosfolipídios, é chamado ácido palmítico. A molécula de ácido palmítico apresenta 16 carbonos e 31 hidrogênios. Esse ácido graxo é dito saturado, pois apresenta o maior número de possível de hidrogênios. A presença de ligações duplas na cadeia de ácido graxo indica que o mesmo é não-saturado. As duas cadeias R1 e R2 não precisam ser homogêneas, ou seja, podem apresentar cadeias de tamanhos distintos. Nos fosfolipídios uma parte de molécula é polar, a cabeça hidrofílica, e a parte não-polar, composta pelas duas cadeias de ácidos graxos. O diagrama esquemático abaixo ilustra uma molécula de fosfolipídio. Moléculas que apresentam parte polar e parte hidrofóbica são chamadas anfipáticas. Cabeça polar Caudas hidrofóbicas * Simulação Computacional da Membrana Celular Um grande número de modelos computacionais de membranas celulares foram construídos e submetidos à simulação de dinâmica molecular. Esses modelos usam diferentes componentes para a formação da bicamada, no exemplo ao lado foram usadas 200 moléculas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicerol-3-fosfatidilcolina, formando uma caixa retangular com 5483 moléculas de água interagindo com a parte polar da bicamada. As dimensões do sistema da membrana mais moléculas de água são de 100 x 75 x 35 Å, sendo a última a espessura da bicamada. wfdaj.sites.uol.com.br * Danielli, J. F. & Davson, H. (1935). J. Cell. Comp. Physiol., 5:495-508. Garcia, E. A. C. Biofísica. Editora Savier, 2000. Gorter, E. & Grendel, F. (1925). J. Exp. Med. 41:439-443. Purves, W. K., Sadava, D., Orians, G. H., Heller, H. G. Vida. A Ciência da Biologia. 6a ed. Artmed editora. 2002. Schmitt, F. O., R. S. Bear, and E. Ponder. (1937) . J. Cell. Comp. Physiol 9: 89-92. Schmitt, F. O., R. S. Bear, and E. Ponder. (1938) . J. Cell. Comp . Physiol. 11 :309-313. Referências wfdaj.sites.uol.com.br
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