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Resposta tecidual ao dano Inflamação A inflamação é a reação de um tecido e de sua microcirculação a uma agressão patogênica. Caracteriza-se pela produção de MEDIADORES INFLAMATÓRIOS E PELA MOVIMENTAÇÃO DE LÍQUIDO E LEUCÓCITOS DO SANGUE PARA OS TECIDOS. Por meio desses mecanismos, o organismo localiza e elimina metabolicamente células alteradas, partículas estranhas ou microrganismos. Os sinais clínicos da inflamação são: rubor (eritema), calor (temperatura elevada), dor e tumor (edema). O propósito básico da inflamação é eliminar a lesão patogênica e remover os componentes do tecido lesado. Esse processo de inflamação aguda promove o retorno à arquitetura normal do tecido e à função fisiológica ou à formação de tecido fibrótico para substituir o que não pode ser reparado. • Processo normal e necessário para recuperação do tecido, em condições normais. • Caso haja um patógeno, haverá a necessidade da resposta inflamatória para recuperação do tecido. • Resposta inespecífica = mecanismo efetor da imunidade inata Resposta tecidual ao dano Inflamação Sinais marcantes da inflamação CALOR, RUBOR, EDEMA E DOR Resposta tecidual ao dano Inflamação As funções da resposta inflamatória aguda (RIA) são: Facilitar as defesas locais através do exudato inflamatório. Destruir e eliminar o agente causal Degradar e liquefazer parcialmente os tecidos danificados e remover os restos celulares. A inflamação é controlada por agentes químicos derivados dos tecidos danificados e do exsudato. Resposta tecidual ao dano Inflamação O processo inflamatório pode ser encarado como um mecanismo de defesa do organismo que atua destruindo (FAGOCITOSE), diluindo (plasma extravasado) e isolando ou sequestrando (malha de fibrina) o agente agressor, além de abrir caminho para os processos reparativos (cicatrização e regeneração) do tecido afetado. Entretanto, a inflamação pode ser potencialmente danosa, uma vez que em sua manifestação pode lesionar o próprio organismo, às vezes de forma mais deletéria que o próprio agente injuriante, como ocorre, por exemplo, na artrite reumatóide do homem e em alguns tipos de pneumonia. • Para que o processo inflamatório ocorra deve haver um estímulo: – Infecção: patógenos vivos, como bactérias e vírus. – Trauma mecânico (lesão tecidual com processo inflamatório) – Temperatura excessivamente alta ou baixa (ex: queimaduras com resposta inflamatória) – Agentes químicos - substâncias lesivas ao tecido (ex: radiação ultravioleta = retarda o início da inflamação) – Isquemia do tecido com morte celular, com as células vizinhas gerando resposta inflamatória. Resposta tecidual ao dano Inflamação • Células epiteliais • Células dendríticas • Mastócitos • Macrófagos • Neutrófilos Resposta tecidual ao dano Inflamação Resposta tecidual ao dano Inflamação Resposta tecidual ao dano Inflamação - Inicialmente, haverá uma vasoconstrição reflexa em resposta à lesão. A vasoconstrição ocorre porque há uma descarga adrenérgica no momento do trauma. Resposta tecidual ao dano Inflamação Logo após a vasoconstrição, os mastócitos presentes no tecido liberarão histamina, que promoverá a vasodilatação no local da inflamação (rubor, calor e tumor). Resposta tecidual ao dano Inflamação O organismo reage a um estímulo lesivo com a liberação, ativação ou síntese de substâncias conhecidas como mediadores químicos da inflamação, que determinam uma série de alterações locais: dilatação de vasos da microcirculação, aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, com extravasamento de líquido plasmático e formação de edema, diapedese de células para o meio extravascular, fagocitose, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo sanguíneo. • Porque acontece a Vasodilatação? - Pois haverá maior suprimento de O2, havendo várias hemácias no local vasodilatado. - Muito O2 e nutrientes será necessário para reposição celular e tecidual que foi danificado. - Em caso de acúmulo de toxinas no local, o aumento do fluido irá realizar a diluição dessa toxina mais facilmente. - Mais fibrinogênio chegando ao local da inflamação, transformando-se em fibrina insolúvel, sendo assim formando uma capa que compartimentaliza a inflamação e impede que os mediadores inflamatórios alcancem outros tecidos. Resposta tecidual ao dano Inflamação AUMENTO DO FLUXO SANGUÍNEO LEUCÓCITOS EM DIAPEDESE MEDIADORES QUÍMICOS AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR Vasoconstrição transitória Vasodilatação Estase Marginação leucocitária Resposta tecidual ao dano Inflamação Edema / Estase Resposta tecidual ao dano Inflamação ALTERAÇÕES NA INFLAMAÇÃO AGUDA As alterações vasculares ocorrem nas primeiras horas após a lesão e incluem: Dilatação dos vasos com aumento de fluxo e posterior diminuição de fluxo, aumento de permeabilidade vascular; Formação de uma rede de filamentos de fibrina, formada a partir da polimerização do fibrinogênio; Saída de líquido dos vasos sanguíneos transportando nutrientes, mediadores químicos e imunoglobulinas. Esse líquido é depois absorvido pelos vasos linfáticos; Reações como ativação do endotélio, ativação de neutrófilos e movimentação de neutrófilos induzidos pelos mediadores químicos. Resposta tecidual ao dano Inflamação a) Exsudato O exsudato é um líquido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares, e resulta da alteração significativa na permeabilidade normal da microcirculação da área danificada. ALTERAÇÕES NA INFLAMAÇÃO AGUDA Inflamação O exsudato é constituído por: Fluído (água,sais, proteínas, imunoglobulinas) Fibrina (proteína insolúvel) Leucócitos (principalmente neutrófilos e mais tardiamente os macrófagos e linfócitos). -Tipos de exsudatos: Dependendo da substância presente predominantemente no exsudato podemos classificá-lo em: Purulento: presença de grande quantidade de neutrófilos, macrófagos e restos celulares; Fibrinoso: presença de grande quantidade de fibrina; Seroso: quando o componente predominante é o fluido. RESPOSTA CELULAR • De que forma o neutrófilo migra do vaso sanguíneo para o tecido? • Através da vasodilatação e expressão de moléculas na superfície das células endoteliais e dos neutrófilos (selectinas e integrinas) • Marginação, rolamento, diapedese, neutrófilo no tecido realizando fagocitose – morte do neutrófilo e do patógeno. Resposta tecidual ao dano Inflamação Resposta tecidual ao dano Inflamação Evolução da Inflamação Aguda RESPOSTA CELULAR Invasão inicial tecidual: Neutrófilos 24 horas após o início da inflamação haverá entrada dos macrófagos nos tecidos M1- função parecida com a dos neutrófilos – dura mais tempo no local da inflamação, fagocitando a bactéria ou substância. M2- limpeza do local da inflamação e remoção de células mortas. Resposta tecidual ao dano Inflamação a) NEUTRÓFILOS – principal célula envolvida na Inflamação Aguda. Quando a lesão é discreta, o suprimento de neutrófilos é feito pela circulação sanguínea. Entretanto,no caso de lesões mais extensas, a demanda de neutrófilos é muito alta e a medula óssea começa a liberar na circulação sanguínea formas imaturas de neutrófilos. Os neutrófilos são atraídos para a lesão através de mediadores químicos. A migração dos neutrófilos ocorre em quatro etapas principais: Marginalização ao longo do endotélio Rolagem Adesão ao endotélio e alteração da forma Emigração transendotelial, que resulta na saída dos neutrófilos de dentro dos vasos sanguíneos. Principais células envolvidas na inflamação -Característica dos neutrófilos: Ricos em grânulos citoplasmáticos e lisossomos. Essa característica permite que eles degradem células e matriz celular. Sobrevivem poucas horas em tecido e, portanto é necessário que tenham um suprimento contínuo. Degradam o tecido danificado. Destroem bactérias invasoras. O pus é resultante de neutrófilos mortos e vivos, células mortas e microrganismos. Primeiros a alcançar a área da reação inflamatória, pela migração desencadeada por quimiocinas (IL-8). B . MACRÓFAGOS – eles derivam dos monócitos sanguíneos e migram para a área de lesão após os neutrófilos. Como características principais podemos citar: São essencialmente fagocitários. Sobrevivem por longos períodos nos tecidos. Produzem fatores de crescimento e citocinas, auxiliando no reparo tecidual. Macrófago: • São mononucleadas • Aderentes • Fagocitam • Possuem MHC II que são importantes na apresentação de antígenos para Linfócitos T • Monócito no sangue/macrófago no tecido • TNF-α, IL-1, IL-8 Quando ativados mudam suas características aumentando: - o tamanho - o número de grânulos - a quantidade de retículo endoplasmático granular - a capacidade de espraiar - a aderência ao vidro - capacidade de fagocitose Mastócitos: • Possuem receptores para a porção Fc da IgE • Degranulação • Liberação de HISTAMINA. 1. Vasodilatação 2. Aumento da permeabilidade 3. Passagem de proteínas do plasma para o interstício, especialmente o fibrinogênio. 4. Os mastócitos também sintetizam e liberam: prostaglandinas, leucotrienos, IL-4, IL-5, IL- 13 e quimiocinas (eotaxina). 5. IL-4, IL-5 e IL-13 relacionadas ao perfil Th2. •Além da histamina eles armazenam nos seus grânulos heparina e algumas proteases. Eosinófilos: • São granulócitos com núcleo bilobulado. • No citoplasma contêm grânulos • Os eosinófilos produzem fator ativador de plaquetas e derivados do ácido araquidônico (prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanas) Células endoteliais: • O endotélio pode ser ativado por diversos estímulos como: IL-1, TNF-α, IFN-γ, quimiocinas (IL-8), variações do fluxo e pressão do sangue, presença de histamina, prostaglandinas e leucotrienos. • Após ativação células endoteliais produzem: - Substâncias que atuam na coagulação - Substâncias que atuam na aderências de leucócitos Células endoteliais: • As células endoteliais produzem as seguintes moléculas vasodilatadoras e vasoconstritoras: - Prostaciclina: vasodilatadora e inibidora da adesão plaquetária. - Óxido nítrico (NO): vasodilatador - Endotelinas: peptídeos de ação prolongada com função vasoconstritoras Microrganismos Parasitos Agentes físicos e químicos Reações imunológicas Atua no tecido e promove a liberação de mediadores inflamatórios - AUMENTO DA PERMEABILIDA DE VASCULAR - SAÍDA DO PLASMA E CÉLULAS PARA O INTERSTÍCIO - REDUZ A LIBERAÇÃO DOS MEDIADORES PRÓ- INFLAMATÓRIOS. - PREDOMÍNIO DOS ANTIINFLAMATÓRI OS ELIMINAÇÃO DO AGENTE INFLAMATÓRIO Benéfico - Limitação do patógeno - Sobrevivência, recuperação e reparo do tecido - Extensiva - Prolongada - Sem regulação Prejudicial Esclerose multipla, AVE, Alzheimer , LES, AR MEDIADORES QUÍMICOS * CELULARES: 1)Histamina: liberado por mastócitos, basófilos e plaquetas em resposta a trauma, calor, ou agentes exógenos. causa dilatação das arteríolas e aumento de permeabilidade vascular (1ª hora da lesão). É largamente distribuída nos tecidos, particularmente nos mastócitos existentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos, basófilos e plaquetas. Resposta tecidual ao dano Inflamação 2- Prostaglandina (PG) e leucotrienos (LT): São derivados da síntese do ácido aracdônico, e liberados pela ativação das fosfolipases. São produzidos por duas vias distintas: - Via cicloxigenase (COX1 e COX2) – produz tromboxano (agrega plaquetas, vasoconstrição, produz prostaciclina (inibe agregação plaquetária, causa vasodilatação), prostaglandina (aumenta a permeabilidade vascular, causa vasodilatação e dor). – Via lipoxigenase – produz leucotrienos (vasodilatador, permeabilidade e adesão de leucócitos ao endotélio) Resposta tecidual ao dano Inflamação - Eicosanóides: membrana formada por fosfolipídios e com a morte celular e lesão da membrana, os fosfolipídios ficarão dispersos pelo fluido e sendo assim, a enzima fosfolipase A2 fará a transformação em ácido aracdônico, que irão produzir Prostaglandina (PG) e leucotrienos (LT): Resposta tecidual ao dano Inflamação Resposta tecidual ao dano Inflamação PLASMÁTICA: 1)Sistema complemento – é um conjunto de proteínas plasmáticas envolvido na imunidade e inflamação. • Aumenta a permeabilidade e liberação de histaminas • Quimiotático para neutrófilos • Induz adesão endotelial • Facilita a fagocitose das bactérias pelos neutrófilos Resposta tecidual ao dano Inflamação PLASMÁTICA: 1)Sistema complemento: C5a induz a migração de neutrófilos e células fagocíticas mononucleares na direção do local onde ocorre a resposta inflamatória. Fagocitose: C3b ligado à membrana de microrganismos provoca um aumento da taxa de fagocitose em neutrófilos e macrófagos. C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos e vasodilatação ao induzirem os mastócitos a liberarem histamina. Resposta tecidual ao dano Inflamação 2) Cascata das Cininas: Esta cascata leva à formação de Bradicinina. Este mediador impõe efeitos semelhantes ao da histamina: Vasodilatação, aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos. 3) Fator ativador de plaquetas- produzido pelos leucócitos e pelo endotélio. Causa vasodilatação, aumenta a permeabilidade, é muito mais potente que a histamina. 3)Citocinas (interleucina 1 e 8 e TNF) – induz síntese de prostaglandina, induz síntese de fator ativador de plaquetas, causa febre e atrai neutrófilos. 4)Óxido nítrico – produzido pelo endotélio, causa vasodilatação. Resposta tecidual ao dano Inflamação PUS Pústula Abscesso Meningite purulenta Apendicite aguda (pus na luz do apêndice) INFLAMAÇÃO AGUDA Agente pouco patogênico; Contato único e ligeiro com um tecido saudável; Agressão leve; Reação inflamatória de curta duração (aguda) e de pequena intensidade. INFLAMAÇÃO CRÔNICA Agente muito resistente e patogênico; Contatos repetidos e persistentes, mesmo em tecidos saudáveis; Agressão mais grave com reação inflamatória de longa duração (crônica) e de maior intensidade. INFLAMAÇÃO CRÔNICAInfiltração de células mononucleares: macrófagos e linfócitos; Tentativa de reparo da área lesada: formação de tecido conjuntivo e angiogênese; Destruição tecidual causada essencialmente pelas células inflamatórias; Granulom a Formação do granuloma • Conceito: é um nódulo de tecido inflamatório composto por conglomerado de macrófagos e linfócitos T ativados, muitas vezes associados a necrose e a fibrose. •Presença de um organismo de dificil destruição. • Presença de imunidade celular contra o agente agressor FIM
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