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FARMACOLOGIA Profra. Cássia Fernanda Farmacodinâmica Estudo das interações entre fármacos e constituintes do organismo, as quais, por uma série subsequente de eventos biológico resultam num efeito farmacológico. Ação Efeito Modificar a função da célula; Modificar a taxa da função celular; Um fármaco não tem a capacidade de conferir uma nova função à célula ou tecido-alvo. • Propriedades físico-químicas • Ex: antiácidos, diuréticos osmóticos, anestésicos gerais. Ações inespecíficas • Alvo são macromoléculas Ações específicas Farmacodinâmica • As drogas produzem efeitos terapêuticos e tóxicos em decorrência de suas interações com moléculas existentes no indivíduo • As drogas atuam, em sua maioria, ao associar-se a macromoléculas específicas, alterando suas atividades biofísicas ou bioquímicas “Corpora non agunt nist fixata” Uma droga não irá funcionar, a não ser que esteja ligada Paul Helrich, início do séc XX ObS// Unknown= desconhecido Alvos para a Ação dos Fármacos Receptor Componente de uma célula ou organismo que interage com um fármaco e dá início à cadeia de eventos bioquímicos que levam às ações observados do fármaco; • Importância: – Compreensão da resposta biológica; – Desenvolvimento de fármacos – Tomada de decisão na prática clínica; Propriedades Gerais dos Receptores • Os receptores determinam, em grande parte, as relações quantitativas entre a dose ou concentração do fármaco e seus efeitos farmacológicos; • Os receptores são responsáveis pela seletividade da ação dos fármacos; • Os receptores medeiam as ações de antagonistas farmacológicos; Interação Fármaco-Receptor Complementaridade Molecular Interações Fármaco-Receptor • Tipos de forças envolvidas: Ligações fortes Efeitos prolongados ou até irreversíveis • Quimioterápicos ação tóxica sobre parasitos • Ação anti-séptica dos compostos clorados sobre proteínas microbianas. Exemplos: Maioria das ligações F-R Efeitos produzidos são reversíveis Fármaco deixa de agir assim que diminui sua [ ] nos líquidos extracelulares Transdução de sinal • Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do outro lado da membrana. Estes sinais são detectados por um receptor específico e convertidos em uma resposta celular Transferência de informação do meio extracelular para o intracelular Classificação dos receptores • Superficiais • Intracelulares citosólicos e nucleares Topográfico: • De acordo com os ligantes endógenos que atuam sobre eles: • Acetilcolínicos – Ach Pelo ligante: • Configuração mais comum: Hepta-helicoidal Pela estrutura; Pelos processos de transdução; Canais Iônicos regulados por ligantes Receptores acoplados à proteína G Receptor Proteína G Sistemas efetores Receptores metabotrópicos ou heptahelicoidais Constituem a maior família (80% dos receptores) Interage com a Proteína G; Exemplos: Receptores muscarínicos da acetilcolina Receptores adrenérgicos (catecolaminas) Receptores de dopamina Receptores da serotonina Receptores acoplados à proteína G Receptor Proteína G Sistemas efetores Elemento intermediário entre o receptor e o efetor 3 subunidades: , , ancoradas à membrana. Sub. : onde se ligam GTP e GDP; tem atividade enzimática – hidrólise do GTP Vários subtipos de proteina G: amplificação e integração de sinais. Classes de proteína G: seletividade para receptores e efetores conferidos pelas subunidades , e Gs: estimulação da adenilato ciclase Gi: inibição da adenilato ciclase Gq: seletividade para a PLC. Receptores acoplados à proteína G Receptor Proteína G Sistemas efetores • AMPc Adenilato ciclase (AC) • Trifosfato de inositol e diacilglicerol Fosfolipase C (PLC) • Cálcio e potássio. Canais iônicos Rho A/Rho quinase Alvos da Proteína G Adenilato ciclase (AC) Metabolismo energético Receptores acoplados à proteína G Receptor Proteína G Sistemas efetores • AMPc Adenilato ciclase (AC) • Trifosfato de inositol e diacilglicerol Fosfolipase C (PLC) • Cálcio e potássio. Canais iônicos Rho A/Rho quinase Alvos da Proteína G Fosfolipase C (PLC) Receptores acoplados à proteína G Receptor Proteína G Sistemas efetores • AMPc Adenilato ciclase (AC) • Trifosfato de inositol e diacilglicerol Fosfolipase C (PLC) • Cálcio e potássio. Canais iônicos Rho A/Rho quinase Alvos da Proteína G Canais iônicos GPCR controle direto da função de canais iônicos – sem envolver 2° mensageiro. Ex: receptor M2 da acetilcolina: aumento da permeabilidade do K+ com hiperpolarização da célula e inibição da atividade elétrica Receptores ligados à quinase Grupo heterogêneo Papel importante na divisão, crescimento e diferenciação celulares, inflamação, reparação tecidual, apoptose e respostas imunológicas Domínio intracelular de natureza enzimática Exemplos: Receptores de fatores de crescimento (serina/treonina quinase) Receptores de citocinas (Jak) Receptores da insulina (tirosina quinase) Receptor para interferon Receptores nucleares Efeitos de início lento; Receptores estão no núcleo ou no citoplasma; Ligantes: todos lipofílicos; Hormônios possuem efeitos não genômicos: regulam outros receptores (ex. GABAA); Exemplos: Receptores dos hormônios esteróides; Receptores do hormônio tireoideano; Receptores do ácido retinóico ; Receptores da vitamina D. Amplificação da cascata de sinalização RECEPTORES β Os receptores beta são receptores pós-sinápticos da adrenalina, presentes em diversas partes do organismo humano, tais como, coração, rins, vasos sanguíneos do músculo esquelético e musculatura lisa bronquial. Existem três tipos a saber: β-1, β-2, β-3 Estímulo beta-1 • Efeitos cardíacos positivos • Secreção de renina • Ativação do sistema renina-angiotesina-aldosterora. Obs// a renina ou angiotensinogenase é uma enzima circulante liberada pelas células justaglomerulares dos rins em resposta a uma série de estímulos fisiológicos e provoca a ativação do sistema renina-angiostensina-aldosterona. Agonistas beta-1 • DOBUTAMINA - é um simpaticomimético (agonista adrenérgico) desenvolvido nos anos 70 que era usado para tratar a insuficiência de irrigação sanguínea. Aumenta a força de contração e facilita a passagem do impulso elétrico pelo coração. Não deve ser usado em caso de isquemia, pois aumenta a demanda do coração por oxigênio. A droga é também muito usada em ambiente hospitalar como um agente de teste de esforço miocárdico para identificação de doença coronariana. • ISOPRENALINA - é um medicamento simpaticomimético que atua ao nível dos receptores beta adrenérgicos. É usado para o tratamento da asma, relaxando as vias aéreas e permitindo um fluxo maior de ar. É usado também contra a bronquite e o enfisema pulmonar. Antagonista beta-1 • METOPROLOL - é um fármaco da classe dos beta- bloqueadores utilizado no tratamento de várias doenças do sistema cardiovascular, especialmente hipertensão arterial. Sua metabolização acontece no fígado. • ATENOLOL - é um beta bloqueador usado no tratamento da hipertensão. Ao contrário do propranolol,que cruza a barreira hematoencefálica e pode ter maior concentração no cérebro, causando efeitos-colaterais como a depressãoe pesadelos, o atenolol é especificamente desenvolvido para ser incapaz de passar a barreira hematoencefálica, de modo a prevenir esse efeito. Estímulo beta-2 • Relaxamento do útero • Vasodilatação (vasos sanguíneos do músculo esquelético) • Relaxamento da musculatura lisa vascular • Tremores musculares. • Broncodilatação • Liberação de insulina(estimula células beta do pâncreas) Agonistas beta-2 • EFEDRINA – alcaloide encontrado na maioria das plantas do gên. Ephedra e us. no tratamento da asma, sinusite etc.; tem ação fisiológica similar à da adrenalina. • CLENBUTEROL (Cloridrato de Clenbuterol) - droga simpatomimética usada como descongestionante e broncodilatador, no tratamento de asma. • SALBUTAMOL - utilizado para o alívio do broncoespasmo em condições como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. • TERBUTALINA – broncodilatador usado no enfisema, asma e bronquite. • FENOTEROL – broncodilatador usado no tratamento da asma, bronquite e tuberculose. Antagonistas beta-2 • PROPANOLOL - É um fármaco anti-hipertensivo indicado para o tratamento e prevenção do infarto do miocárdio, da angina e de arritmias cardíacas. É um bloqueador-beta adrenérgico. No tratamento do hemangioma infantil (marca de nascença que geralmente aparece na forma de um nódulo vermelho e macio formado pelo excesso de vasos sanguíneos). Estímulo beta-3 • Estimula queima gordura (Lipólise); • Aumenta temperatura em músculos esqueléticos (termogênese de gordura parda e branca); • Relaxa a bexiga; • No coração normal diminui a contratilidade do coração (inotropismo negativo moderado), mas em pessoas com insuficiência cardíaca crônica protege o coração contra remodelamento (hipertrofia) e arritmia. Os receptores beta 3 são resistentes a dessensibilização, permitindo uso prolongado com cardioprotector. • Medicamentos que atuem somente em Beta 3 ainda estavam na fase de testes em 2010-2011 e só devem ser comercializados nas farmácias a partir de 2020. RECEPTORES ALFA são receptores pós-sinápticos da adrenalina, presentes em diversas partes do organismo humano, tais como: musculatura lisa vascular, músculo radial, trígono, esfincteres, neurônios do sistema nervoso simpático e tecidos periféricos. Os segundos mensageiros são IP3 (fosfatidilinositol trifosfato ) e DAG (Diacilglicerol). Estímulo do Receptor alfa-1 • Vasoconstrição • Midríase - é a dilatação da pupila em função da contração do músculo dilatador da pupila. Seu contrário, ou seja, a contração da pupila, é conhecida como miose. • Contração na ejaculação • Contração do músculo liso – (de contração involuntária e lenta, composta por células fusiformes mononucleadas). O músculo liso se encontra nas paredes de órgãos ocos, tais como os vasos sanguíneos, na bexiga, no útero e no trato gastrointestinal. • secreção salivar • relaxamento musc. liso G.I. – gastro intestinal • contração de esfíncter • glicogenólise hepática Estímulo do Receptor alfa-1 • Diminui a liberação de transmissor (Nor e ACh) • agregação plaquetária (coagulação sanguínea) • contração musc. lisa vascular (α2Β ) • Diminui a liberação de insulina Agonista Alfa-1 • FENILEFRINA - É principalmente usado como descongestionante nasal, dos seios nasais ou das tubas auditivas (trompas de Eustáquio) em forma de spray. Antagonista alfa-1 • utilizados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica, disfunção erétil, bexiga neurogênica descontrole da micção) e da hiperplasia prostática benigna. Agonista Alfa-2 seletivo • CLONIDINA – usada na desintoxicação por opioides, hiperidrose do sono e usos fora de indicação, para neutralizar os efeitos secundários dos medicamentos estimulantes como o metilfenidato ou as anfetaminas. Em tratamento para a insônia, assim como para aliviar os sintomas da menopausa. A clonidina está sendo cada vez mais utilizada em conjugação com estimulantes para tratar o déficit de atenção com hiperatividade. • APRACLONIDINA – reduz a pressão intraocular no glaucoma.
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