Inflamação Crônica (PATOLOGIA 5)

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Patologia Geral
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
1 – INTRODUÇÃO
Alguns estímulos inflamatórios que iniciam uma resposta aguda, podem persistir por semanas, meses ou até mesmo anos, provocando a inflamação crônica. Embora a transição de aguda para crônica seja muitas vezes difícil de ser reconhecida, a resposta inflamatória crônica tem aspectos característicos.
No ponto de vista clínico, a inflamação crônica pode ocorrer acompanhando uma inflamação aguda, quer em virtude da persistência do estímulo indutor, quer por interferência no processo normal de reparo ou cicatrização; também pode ser devida simplesmente a ataques repetidos de inflamação ou, mais curiosamente, pode começar insidiosamente como uma resposta lenta, de baixo grau, que nunca adquire aspectos clássicos da inflamação aguda, como o que acontece em algumas das doenças comuns e incapacitantes, tais como artrite reumatóide, doença pulmonar crônica e tuberculose. As características histológicas da inflamação crônica incluem a infiltração por células mononucleares, principalmente macrófagos, porém também linfócitos e plasmócitos, proliferação de fibroblastos e, muitas vezes, de pequenos vasos sangüíneos e também pelo aumento do tecido conectivo (fibrose).
Alguns agentes provocam um padrão distinto de reação inflamatória crônica referido como inflamação granulomatosa, que ocorre em doenças de elevada importância em saúde pública como a lepra, a esquistossomose e a tuberculose 
FATORES QUE CONTRIBUEM PARA A INFLAMAÇÃO CRÔNICA
1 – Infecções persistentes ou manutenção da resposta inflamatória aguda: alguns microrganismos tais como o bastonete da tuberculose, o agente da sífilis (Treponema pallidum) e certos fungos conseguem sobreviver às tentativas de restabelecimento do equilíbrio homeostático pelo hospedeiro gerando inflamação crônica.
2 – Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos: esses agentes podem ser exógenos ou endógenos. Como exemplo temos materiais não degradáveis como as partículas de sílica que quando inaladas por muito tempo acabam por provocar uma doença conhecida como silicose.
3 – Reações auto-imunes: sob certas condições ocorre reações imunológicas contra o próprio tecido levando a doenças auto-imunes por exemplo na artrite reumatóide e no lúpus eritematoso.
EVENTOS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Os principais eventos que caracterizam a inflamação crônica são:
Infiltração por células mononuc. incluindo macróf., linfócitos e plasmócitos como reflexo da persistência da injúria.
Lesão tecidual, induzida pelas células inflamatórias.
Proliferação de tecido conjuntivo, com presença de vasos neoformados (angiogênese) evoluindo para reparo ou cicatrização (fibrose).
INFILTRADO MONONUCLEAR
Macrófagos
O macrófago é a “prima donna” da resposta inflamatória crônica.
O macrófago é constituinte do sistema mononuclear fagocitário (MPS) que inclui células extremamente relacionadas originadas na medula óssea. 
A partir de uma “steam cell ou célula totipotente da medula óssea ocorre diferenciação das células mononucleares para células residentes nos diferentes tecidos como é o caso das células de Küpffer no fígado, da microglia no sistema nervoso central e dos macrófagos alveolares dos pulmões, cuja meia-vida nesses tecidos é vários meses ou diferenciação para monócitos (cuja meia vida no sangue é de apenas 1 dia), macrófagos, macrófagos ativados, células epitelióides e células gigantes.
Como discutido na inflamação aguda, os monócitos começam a migrar para o foco inflamatório relativamente cedo e com 48 horas constituem-se no tipo celular predominante. A migração dos monócitos é regida pelos mesmos mecanismos discutidos para os neutrófilos: moléculas de adesão e mediadores quimiotáticos e ativadores. No tecido o monócito se transforma em uma célula fagocítica grande, o macrófago. No tecido, também através de mediadores este macrófago sofre modificações com aceleração em seu metabolismo, aumento de tamanho, aumento no número de vesículas lisossomais, maior capacidade para fagocitose e degradação dos agentes ingeridos, sendo por isso chamado macrófago ativado. Em seqüência à ativação os macrófagos passam a secretar vários mediadores (citocinas) que são responsáveis pelos danos teciduais, proliferação vascular e fibrose características da inflamação crônica.
Células epitelióides
Formam-se a partir de macrófagos e receberam este nome por assemelharem-se a células epiteliais. São células grandes caracterizadas por citoplasma levemente eosinofílico contendo evidente retículo endoplasmático rugoso e complexo de Golgi bem desenvolvido, muitos lisossomos e poucos fagossomos, assemelhando-se portanto a uma célula secretora. Sua membrana plasmática se interdigita com as células vizinha sendo difícil determinar os contornos celulares à microscopia óptica. À microscopia eletrônica é possível se observar a formação de desmossomos na membrana plasmática indicando o forte contato que estabelece com as células vizinhas.
Células gigantes
Também são derivadas de macrófagos e se formam pela fusão destes. Também é descrito que pode ocorrer divisão dos núcleos no seu interior. Podem apresentar de 2 a 200 núcleos. Tradicionalmente são divididas em dois tipos: células gigantes tipo corpo-estranho cujos núcleos dispõe-se no centro da célula e tipo Langhans cujos núcleos são dispostos radialmente na periferia da célula. São células com capacidade fagocítica reduzida e cujas funções até hoje ainda são muito discutidas.
Linfócitos
Os linfócitos são células de tamanho menor que os macrófagos, originadas na medula óssea, gânglios linfáticos (linfonodos), timo e baço e em folículos linfóides como as Placas de Peyer no intestino. Estas células não são fagocíticas, são menos móveis que os macrófagos e também respondem a estímulos quimiotáticos estando diretamente relacionadas à resposta imunológica.
Há duas linhagens principais, as dos linfócitos-B relacionados à resposta humoral com a produção de anticorpos e os linfócitos-T ligados à produção de linfocinas e mediação da resposta celular atuando sobre o agente atavés da degranulação de produtos enzimáticos. Há diferentes linhagens de células-T dentre as quais as células-T citotóxicas, células-T “helper”e as “natural killer”(NK) que apresentam funções específicas na resposta celular.
Observando-se estas células à microscopia óptica não se pode caracterizar qual tipo celular está presente sendo que os pequenos linfócitos também podem ser confundidos com monócitos recém-migrados.
Plasmócitos
São células geradas pela maturação de linfócitos-B cujas funções são sintetizar e armazenar anticorpos. Não se pode saber pela simples observação de um plasmócito à microscopia qual anticorpo está sendo secretado mas pode-se dizer que o agente está produzindo uma resposta humoral.
CINÉTICA DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
No caso de agentes que conseguem persistir no interior do hospedeiro inicialmente desenvolve-se todo o mecanismo da resposta inflamatória aguda, contudo, como há manutenção do processo ocorre substituição do infiltrado constituído por polimorfonucleares neutrófilos pelas células mononucleares: monócitos e macrófagos. Se o agente que induziu o processo for destruído esses macrófagos são retirados do foco inflamatório através da circulação sangüínea e linfática ou morrem no local da lesão. Se o agente persistir, há aumento no acúmulo de macrófagos mediado por diferentes mecanismos:
Recrutamento contínuo de macrófagos da circulação: esse mecanismo resulta da constante expressão de moléculas de adesão e liberação de substâncias quimiotáticas sendo a mais importante fonte de macrófagos.
Proliferação local de macrófagos: após a migração a partir do sangue. Não é um evento usual sendo relacionada sua ocorrência em placas ateromatosas.
Imobilização de macrófagos: ocorre no local da inflamação. Algumas citocinas (fator desativador de macrófagos) e lipídios oxidados podem causar a imobilização.
As respostas na qual há grande renovaçãode macrófagos no foco inflamatório são chamadas de lesões de alto “turn-over” enquanto que nas lesões onde a manutenção dessas células se dá pela multiplicação local ou imobilização são conhecidas como lesões de baixo “turn-over”.
O macrófago é a figura central na inflamação crônica devido ao grande número de produtos biologicamente ativos que pode produzir. Alguns são tóxicos para as células (metabólitos do oxigênio, proteases), outros atraem outros tipos celulares (citocinas, fatores quimiotáticos, fatores de coagulação) e outros causam proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno (fatores de crescimento, citocinas fibrogênicas, fatores angiogênicos, colagenases “remodelantes”).
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
O granuloma é uma forma específica de resposta inflamatória crônica que em muitos aspectos ainda é considerado um mistério. Na década de 60 muitos esforços voltaram-se a fim de compreender a biologia desse processo e muito foi descoberto em relação aos seus componentes; contudo, definir um granuloma ainda não é uma tarefa fácil.
O granuloma clássico descrito por Aschoff constitui-se numa formação nodular com centro necrótico, células mononucleares (monócitos e macrófagos) dispostas concentricamente, entre as quais encontra-se um tipo característico denominado célula epitelióide (devido a sua semelhança com células da pele), também polimorfonucleares e células gigantes. Estas células são rodeadas por “small round cells” ou pequenas células arredondadas, que são monócitos sensibilizados recém migrados ou linfócitos. Ainda, na periferia da lesão podem ser encontrados fibroblastos e fibrócitos.
Alguns autores costumam dividir didaticamente o granuloma em fases ou estágios de formação, sendo freqüentemente reconhecidos três: desenvolvimento de infiltrado inflamatório mononuclear contendo fagócitos jovens, maturação e agregação dessas células em um granuloma maduro e evolução para um granuloma epitelióide.
Na década de 70, Warren classificou os granulomas em imunológicos e não-imunológicos, sendo que nos primeiros, linfócitos T ativados atuariam na reação inflamatória liberando linfocinas que atrairiam os macrófagos para o foco, determinando seu acúmulo; nos segundos, os agentes inertes como sílica, vidro e talco, provocariam resposta inflamatória aguda e os macrófagos migrariam para o foco atraídos pelos produtos liberados por polimorfonucleares, formando, assim, o granuloma. A gênese dos granulomas imunológicos, contudo, vem sendo discutida e, mais recentemente foi demonstrado que os linfócitos T, apesar de atuarem na modulação do processo, não são fator essencial para a formação dos mesmos. Ainda faz-se necessário melhor compreender qual substância induz a agregação de macrófagos e sua transformação em células epitelióides.
Uma evidência para explicar a manutenção do granuloma tem surgido com a descoberta do fator desativador de macrófagos (MDF) que pode ser produzido por células antigas presentes na lesão. Foi demonstrado que o MDF apresenta semelhança bioquímica com a MRP-14, uma proteína ligadora de cálcio que é produzida por células epitelióides e desativa macrófagos no foco do granuloma através de um mecanismo ainda desconhecido. Esta hipótese tenta explicar a manutenção das lesões tuberculosas, apesar da existência de mecanismos imunológicos periféricos. Outra teoria recente, estudada na tuberculose pulmonar humana e em pacientes aidéticos com tuberculose pulmonar disseminada, discute a capacidade de algumas micobactérias, como a cepa virulenta H37Rv, induzirem apoptose em monócitos e macrófagos no granuloma, provocando a persistência deste.
CLASSIFICAÇÃO DOS EXSUDATOS INFLAMATÓRIOS
Os exsudatos são classificados de acordo com a cronologia e pelo seu aspecto. É importante lembrar que nem todos os componentes de uma lesão seja ela aguda ou crônica estão presentes em todas as lesões.
A lesão inflamatória é caracterizada de acordo com a sua imagem predominante. Algumas lesões começam como agudas e terminam rapidamente, de modo que todo o processo é agudo. Algumas começam como uma lesão aguda mas com a manutenção do agente se cronificam e outras começam crônicas permanecendo assim.
É importante lembrar que não se deve considerar apenas as características macroscópicas ou microscópicas para se definir uma lesão inflamatória e sim aliar as informações de uma e de outra.
EXSUDATO SEROSO
Constitui-se principalmente de um líquido claro e sua presença indica lesão leve. Quando apresenta neutrófilos pode assumir coloração esbranquiçada. O edema após uma lesão vascular ou a secreção nasal serosa podem ser exemplos deste tipo. Pode se localizar no interior de órgãos ou ser superficial. Pode estar acompanhado de hiperemia ou não.
EXSUDATO FIBRINOSO
A presença de fibrina é sua característica principal indicando lesão vascular aguda intensa. O exsudato tem coloração amarelada, formando um gel ou solidificando na forma de uma massa viscosa. Geralmente aparece sobre serosas ou mucosas e abunda sobre a mucosa intestinal, peritônio, pleura, pericárdio, sinóvia, meninges e nos pulmões. Como a fibrina é quimiotática há presença de neutrófilos. Os bovinos apresentam altos níveis de fibrinogênio plasmático sendo este tipo de exsudato característico desses animais. Pode estar presente hiperemia e hemorragia. Quando esse tipo de exsudato é abundante macroscopicamente observa-se o aspecto de “pão-com-manteiga”. Microscopicamente observa-se a fibrina corada pelo eosina com aspecto de rede ou como um coágulo. Pode ocorrer resolução do processo com lise da fibrina e remoção por macrófagos ou organização podendo constituir crostas opacas como as membranas diftéricas, características em enterites por Salmonella sp que recobrem grandes porções do intestino, podendo prejudicar sua função.
EXSUDATO HEMORRÁGICO
Utiliza-se este termo quando a hemorragia é predominante podendo estar presente em órgãos nos quais o aporte sangüíneo é abundante tais como pulmões e intestino. A lesão é sobreaguda grave aparecendo freqüentemente sangue em estado fluido ou coagulado, fibrina e restos tissulares. Microscopicamente observa-se predominantemente hemorragia e necrose. Este tipo de exsudato aparece na pneumonia aspirativa e enterites aguda (ex. parvovirose).
EXSUDATO CATARRAL
Aparece sobre membranas mucosas caracterizado pela presença de muco podendo estar presente neutrófilos e pequenos fragmentos de tecido. Aparece em uma gama de lesões, tanto agudas como crônicas. Macroscopicamente apresenta coloração desde claro até esbranquiçado e rosado com consistência fluida e mucóide podendo conter pequenos coágulos sangüíneos. Freqüente nas lesões de mucosa respiratória como na rinite, sinusite, traqueíte, bronquite, gastrointestinal como na gastrite e enterite e na mucosa do trato reprodutor como na endometrite.
EXSUDATO PURULENTO
É caracterizado pela produção de grande quantidade de pus constituído de neutrófilos, células necróticas e fluido. Um exemplo comum de um processo onde se forma este tipo de exsudato é na apendicite aguda.
Abscessos: são coleções focais de exsudato purulento causadas por supuração em um órgão, tecido ou espaço delimitado. É produzido pela colonização bacteriana num tecido. Os abscessos têm uma região central formada por leucócitos e células teciduais necrosadas liqüefeitas, havendo geralmente uma zona periférica com neutrófilos preservados revestidos por fibroblastos que tendem a formar uma cápsula conjuntiva. Pode haver devido à pressão em seu interior a formação de uma abertura para a superfície com supuração do abscesso.
EXSUDATO GRANULOMATOSO
É um exsudato caracterizado pela presença predominante de macrófagos e suas variações. Macroscopicamente pode ser uma massa de aspecto caseoso discreta ou difusa e microscopicamente observa-se as características celulares do granuloma envolvendo uma massa de tecido necrótico e restos celulares.
Quando esse exsudato é formado por eosinófilos como na actinomicose bovina, estes se dispõe ao redordas colônia do agente que recebem o nome de corpo asteróide ou colônia circular. O material eosinofílico é composto de restos de colágeno e complexos antígeno-anticorpo.