RECEPTORES DE FÁRMACOS E FARMACODINÂMICA[863]

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RECEPTORES DE FÁRMACOS E FARMACODINÂMICA
Estudo de caso: 
Homem, 51 anos. 
Dificuldade de respirar, afebril, normotenso, taquipneico, sibilos (chiados) difusos. 
Diagnóstico provisório de asma brônquica administra epinefrina (melhora a respiração)
Raio X do tórax sem anormalidades, hipertensão leve tratada com propranolol. 
Médico: substituir o propranolol pelo verapamil. Por quê? 
Efeitos terapêuticos e tóxicos dos fármacos são resultado de interação com moléculas do paciente
Atuam por associação com macromoléculas específicas alterando suas atividades bioquímicas e biofísicas 
Receptor: interage com o fármaco e inicia a cadeia de eventos/efeitos 
 Determinam a relação entre dose/concentração do fármaco e seus efeitos (afinidade e número total/limitando o efeito)
 Responsáveis pela seletividade da ação do fármaco (tamanho, formato e carga determinam se o fármaco se ligará ao receptor). Mudanças na estrutura química de um receptores aumentam ou diminuem a afinidade de um novo fármaco por diferentes receptores (efeitos terapêuticos e tóxicos)
Medeiam ações de antagonistas e agonistas farmacológicos. No agonista: ativa o receptor como sinal direto de ligação. No antagonista: não ativa geração de sinal, atrapalha o agonista de se ligar com o receptor.
           Antagonista ''puro'': impede ligação de agonistas e ação biológica 
           Outros impedem ligação e suprem a atividade de sinalização do receptor 
A maioria dos receptores são proteínas
Inicialmente descobertos graças as suas ligações com os fármacos 
Receptor ''órfão'' tem ligantes desconhecidos
Alguns tipos de receptores: proteínas reguladoras, proteínas de transporte, proteínas estruturais e enzimas 
Ligação entre receptor e agonista
Geralmente existe uma quantidade máxima
Acoplamento: ligação entre a ocupação de receptor por fármaco e sua resposta farmacológica 
Eficiência: determinada pela mudança de conformação no receptor (ocorre melhor nos agonistas totais) 
Efeito biológico: 1 - relacionado a quantidade de receptores ligados (canais iônicos) 
                              2 - relacionado a função complexa da ligação de fármaco e receptor (cascatas enzimáticas) 
Receptores de reserva: quando é possível uma resposta biológica máxima sem ter uma concentração de agonista que ocupa todos os receptores. Para mostrar que pode-se usar um antagonista (agonista agindo menos) e mesmo assim ter resposta máxima. 
Exemplo: adrenoceptores B das células miocárdicas (ativação dura mais que no agonista-receptor) 
A sensibilidade de uma célula/tecido depende não somente da afinidade (Kd), mas também do grau de reserva. Nem todos os receptores que existem ali podem ser necessários para a resposta máxima
(Kd) entre agonista e receptor: determina a fração dos receptores que será ocupada em uma concentração livro do agonista e independente da concentração do receptor 
Exemplo: 4 receptores e 4 efetores. Agonista ocupa metade dos receptores e metade dos efetores é ativada, produz metade da resposta máxima. 
40 receptores e 4 efetores. Maioria dos receptores em estado de reserva. É preciso menos agonistas para ocupar 2 dos 40, mas produz a mesma reposta. Logo, é possível mudar a sensibilidade dos tecidos com receptores de reserva. 
Antagonistas competitivos e irreversíveis 
Prendem aos receptores, mas não ativam 
Ação primária: impedir que os agonistas ativem 
Concentração fixa de um agonista: O antagonista competitivo inibe progressivamente a resposta ao agonista. Porém, se elevar o agonista a situação pode ser revertida 
O efeito máximo do agonista permanece. 
Os dois competem e por isso é preciso elevar a quantidade/concentração de agonista para um dado grau de resposta. 
Ki (constante de dissociação do antagonista) = Comparação entre as concentrações do agonista quando há e quando não há o antagonista competitivo 
1 - o grau de inibição de um antagonista competitivo depende da concentração do antagonista.
2 - a resposta clínica a um agonista competitivo depende da concentração do agonista 
Antagonista irreversível ou quase irreversível 
Ligação covalente, o receptor/ligante fica indisponível para o agonista
Depois dessas ligações a quantidade de receptor que resta é baixa e pode ser insuficiente para os agonistas gerarem uma resposta comparável a anterior (mesmo que ele esteja em altas [  ]) 
Se houverem receptores reserva o agonista pode chegar à resposta máxima, mas precisará de uma [  ] maior. 
Ele não precisa estar livre para inibir respostas ao agonista 
Duração da ação: depende mais da renovação dos receptores 
Os não competitivos ligam-se a um sítio ativo separado do pertencente ao agonista. 
Suas ações são reversíveis se não se ligarem de forma covalente 
Chamados de moduladores alostéricos 
Agonistas parciais 
Produzem uma resposta mais baixa na ocupação completa dos receptores quando comparados aos totais 
Não alcança a resposta farmacológica máxima 
Inibem de forma competitiva as respostas dos agonistas totais 
Muitos fármacos usados com antagonistas são agonistas parciais fracos.
Outros mecanismo de antagonismo 
Antagonista químico: ligação iônica que torna o outro fármaco indisponível para realizar interações 
Exemplo: Protamina com a heparina 
Antagonismo fisiológico: entre vias reguladoras endógenas que funcionam com receptores distintos.
Exemplo: Insulina e hormônios glicocorticoides 
Em geral os efeitos são mais difíceis de controlar do que os de um antagonista específico 
Exemplo: Isoproterenol e atropina para tratar a bradicardia 
Mecanismos de sinalização e ação dos fármacos 
Para atravessar a membrana (5 tipos)
1 - ligante lipossolúvel atravessa a membrana e age sobre receptor intracelular 
2 - proteína receptora transmembrana (de atividade regulada por um ligante externo) 
3 - receptor transmembrana que se liga e estimula uma proteína tirosinacinase
4 - Canal iônico com portão de ligante que se prende a um sítio externo
5 - Proteína do receptor transmembrana que estimula GTP (proteína G), que modula a produção de um segundo mensageiro 
Receptores intracelulares para agentes lipossolúveis 
Muitos ligantes são lipossolúveis, atravessam facilmente a membrana e se ligam a receptores 
Exemplo: esteroides e hormônios tireoidianos
Hormônio glicocorticoide e liberação da Hsp90 regulam expressão de genes, estão relacionados à transcrição 
- Enzimas transmembrana reguladas por ligante (como a tirosinocinase) 
Receptores: 1 domínio extracelular (liga-se ao hormônio) + 1 domínio citoplasmático enzimático 
Hormônio se liga ao domínio, causa deformação no receptor e ele se liga a outro receptor (dimerização), liga os domínios intracelulares e eles ficam ativos e fosforilam 
Um tipo de receptores pode ativar diversos processos bioquímicos 
Receptores de citosinas 
Eles respondem a vários ligantes
Uma proteína tirosinocinase separada (JAK), liga-se de forma não covalente ao receptor 
Canais portões controlados por ligantes e voltagem 
Fármacos mimetizam ou bloqueiam ações de ligantes endógenos que regulam fluxo de íons
Ligantes naturais (acetilcolina, serototonina, GABA eglutamato) 
Receptores transmitem sinal, íons passam, muda potencial da membrana 
Exemplo: Acetilcolina abre o canal do receptor nicotínico de acetilcolina, entra Na+, gera potencial, causa despolarização. 
É um processo muito rápido (milissegundos) 
Por voltagem: não usam neurotransmissores
Exemplo: verapamil inibe canais de cálcio por esses portões 
Proteína G e segundo mensageiro
Ligante extracelular é detectado pelo receptor da superfície, em seguida o receptor ativa a proteína G citoplasmática, ela muda a atividade de um elemento efetor (enzima ou canal iônico). Então esse elemento muda a concentração do segundo mensageiro. 
Exemplo: AMPc e adenilciclase 
Proteína G usa ligação de hidrólise de GTP o queamplia o sinal (dura por mais tempo) 
Receptores acoplados a proteína G (GPCRs): cadeia receptora passa 7 vezes por entre a membrana 
Alguns precisam de agrupamentos estáveis, os homodímeros (idênticos) e outros de heterodímeros 
Regulação de receptores 
Resposta a fármacos e agonistas mediados pela proteína G diminuem gradativamente (seg ou min), mesmo na presença do agonista. É a dessensibilização 
Ela pode ser revertida rapidamente (expondo novamente ao agonista) e tem resposta semelhante a inicial 
Muitos GPCRs são regulados por fosforilação 
Endocitose de receptores ocorre por desfosforilação e eles retornam para a membrana 
Alguns deles se ativados persistentemente trafegam para a degradação (lisossomos) 
Segundos mensageiros bem estabelecidos 
1 - AMPc
Maioria de seus efeitos é por estimulação de proteinocinases dependentes dele 
A especificidade do efeito regulador do AMPc está nos substratos distintos das cinases, residentes em diferentes células
2 - Fosfoinositideos e cálcio  (mais complexa que do AMPc) 
Estimulação hormonal da hidrólise de fosfoinositídeos 
Fosfolipase C parte um componente menor da membrana em DAG e IP3 ou InsP3 
IP3 abre canais e o cálcio entra 
3 - GMPc 
Tem papel de sinalização em poucas células
Muito GMPc: relaxamento do músculo liso vascular (desfosforila cadeias de miosina)
Interações entre mecanismos de sinalização
Vias de sinalização de ácido-fosfoinositídeo e AMPc se complementam em umas células e se opõem em outras. 
Na contração do músculo liso o Ca2+ é mobilizado mediado por IP3, já no relaxamento ocorre a elevação de AMPc 
Em contraste, para liberar glicose no fígado, mensageiros dos dois agem juntos 
Fosforilação 
Mensageiros secundários quase sempre usam fosforilação reversível 
A fosforilação faz ampliação e regulação reversível 
A ampliação (ligante fosforila + serina, treonina ou tirosina) ocorre por registro de memória molecular
A desfosforilação apaga a memória (demora mais) 
Na regulação flexível substratos diferentes fornecem pontos de ramificação nas vias de sinalização que são regulados independentemente
AMPc, Ca2+ ou outros mensageiro secundários usam a presença ou ausência de cinases ou substratos para causar efeitos diferentes 
Inibidores de proteinocinases tem grande ação terapêutica 
Exemplo: trastuzumabe no câncer de mama e imatinibe na leucemia 
Classes de receptores e desenvolvimento de fármacos 
A relação entre estrutura e atividade de agonistas e antagonistas identificam uma espécie de receptor que dá determinadas respostas farmacológicas. 
Efeitos mediados por receptores diferentes geram diferentes potencias nos agonistas e valores de Ki distintos para cada antagonista competitivo 
Um mesmo produto químico pode agir sobre receptores diferentes 
Tipos e subtipos de receptores para o mesmo ligante permite desenvolvimento de vários fármacos 
A seletividade de fármacos aplica-se até mesmo para o mesmo ligante que age em células distintas 
Relação entre dose de fármaco e resposta clínica 
1 - Potencia farmacológica relativa: quantidade do fármaco/dose necessária para produzir 50% do efeito máximo 
A potencia depende da afinidade (Kd) de receptores e fármacos e da eficiência da interação F-R com a resposta 
Efetividade clínica de um fármaco não depende da potencia e sim da eficácia máxima e da capacidade de alcançar receptores 
A potência pode determinar a dose a ser administrada 
2 - Eficácia máxima: limite da relação fármaco-resposta 
Determinada pelo modo de interação entre fármaco e receptor 
Pode ser limitada pela capacidade de produzir efeito tóxico, mesmo que tenha efeito terapêutico maior 
Curvas dose resposta íngremes: interações cooperativas de ações diferentes do fármaco (muitas ações para ter um resultado) 
A relação dose-resposta pode variar de paciente para paciente
Efeito quantal: resposta + distribuição de frequência cumulativa 
Índice terapêutico: Relação da dose necessária para produzir um efeito desejado e um efeito tóxico 
Variação na capacidade de resposta a fármacos 
Resposta idiossincrásica: fora do comum 
Pacientes reagem de formas diferentes ou o mesmo paciente também reage de forma diferente dependendo da dose 
Tolerância relativa: intensidade de resposta diminui depois de um dado tempo de administração 
Taquifilaxia: capacidade de resposta diminui rapidamente 
Quatro mecanismos que interferem na capacidade de resposta
1 - Alteração na concentração do fármaco que alcança o receptor 
2 - Variação na concentração de um ligante receptor endógeno 
3 - Alteração de número ou função de receptores 
4 - Mudança da resposta distal ao receptor (processos pós-receptor) 
Efeitos tóxicos versus efeitos benéficos 
Nenhum fármaco causa efeito único 
Improvável que o fármaco se ligue a apenas um receptor 
Eles são seletivos, em vez de específicos (em suas ações) 
A - Mediados pelo mesmo mecanismo receptor-efetor 
Manejar criteriosamente o fármaco, não administrar (procurar outra via) ou administrar outro para auxiliar
B - Mediados por receptores idênticos, mas em outros tecidos ou por vias distintas 
Usar o fármaco na dose mais baixa (que tem efeito benéfico), usar um fármaco que reduz a toxidade do outro, manipular a concentração do fármaco para receptores em partes diferentes 
C - Mediados por tipos diferentes de receptores