Aula 4 Inflamação aguda II

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Mediadores: controla a intensidade da resposta inflamatória e seu desencadeamento;
 Origem: proteínas plasmáticas ou de células.
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
Mediadores derivados de plasma: precursores que devem ser ativados. Ex: proteínas do complemento e cininas;
 Mediadores derivados de células: armazenados em grânulos intracelulares que precisam ser secretados (histamina) ou são sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas).
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Histamina: 
armazenada em mastócitos (fonte principal), basófilos e plaquetas;
desencadeada por injuria tecidual, complexo Ag-Ac (IgE), pelos componentes do sistema complemento (C3a e C5a) e citocinas (IL-1 e IL-8);
humanos: causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas, na microcirculação age por meio de sua ligação aos receptores H1 (células endoteliais).
 Aminas vasoativas
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Serotonina:
possui ação semelhantes da histamina e está presente nas plaquetas;
liberação é estimulada quando ocorre agregação plaquetária após contato com colágeno, trombina, ADP e complexos Ag-Ac.
Agregação plaquetária e liberação de seus mediadores é estimulada pelos fatores de ativação das plaquetas (PAF) derivados dos mastócitos
liberação das plaquetas resulta em ↑ permeabilidade durante as reações imunológicas
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 Sistema complemento
constituído em 20 proteínas (plasma, forma inativa);
numeradas de C1 a C9: ativas tornam-se enzimas proteolíticas que degradam outras proteínas do complemento (cascata);
clivagem do C3 feita por 3 vias: clássica, alternativa e lecitina.
 Proteínas plasmáticas
C3 e C5: são os mediadores inflamatórios mais importantes, pois estão relacionado aos fenômenos vasculares (liberação de histamina), adesão, quimiotaxia e ativação de leucócitos, bem como fagocitose (opsoninas).
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 Sistema das cininas
 gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas (cininogênios) e proteases específicas (calicreínas);
ativação resulta na liberação da bradicinina (aumento da permebilidade vascular, vasodilatação e dor);
 desencadeada pela ativação do Fator de Hageman (fator XII da via intrínseca da coagulação) em contato com colágeno e as membrana basais, ativação de pré-calicreína em calicreína e clivagem do cininogênio em cininas.
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 Sistema da coagulação
ativação da trombina e formação de fibrina (elemento essencial para a formação de trombo sangüíneo);
desencadeada pela ativação do Fator de Hageman ativado que atua sobre a tromboplastina até formação de fribrina;
produtos gerados nesse sistema apresentam propriedades pró-inflamatórias: fibrinogênio (quimiotático e aumenta a permeabilidade vascular), trombina (adesão de leucócitos e proliferação de fibroblastos).
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 Metabólitos do ácido aracdônico
 ácido aracdônico: ácido graxo poliinsaturado derivado da dieta ou da conversão do ácido graxo essencial (ácido linoléico);
 encontra-se nos fosfolipídios da membrana, sendo liberados através da ação das fosfolipases celulares (fosfolipase A2);
 oxidação do ácido aracdônico pode ser realizado por 2 vias: ciclooxigenase (prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenase (leucotrienos e lipoxinas).
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Citocinas: proteínas produzidas por linfócitos e macrófagos ativados.
 Fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1)
 secreção: estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários estímulos inflamatórios;
 ações: efeitos no endotélio, nos leucócitos e fibroblastos e a indução de reações sistêmicas da fase aguda (infecções e traumas). 
 Citocinas e Quimiocinas
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Quimiocinas: proteínas pequenas, que agem primariamente como quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos.
Exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados a proteína G e estimulam o recrutamento leucocitário (inflamação) e controlam a migração normal de células através dos tecidos.
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Gás solúvel produzido pelas células endoteliais, pelos macrófagos e neurônios (cérebro)
 Óxido Nítrico (NO)
Mediador pleiotrópico da inflamação, liberado pelas células endoteliais que causam vasodilatação (relaxamento do músculo liso vascular)
NO: componentes vascular e celular das reações inflamatórias. Ex: potente vasodilatador, reduz a agregação e a adesão plaquetária, funciona como regulador endógeno do recrutamento leucocitário e antimicrobiano.
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Liberados pelos leucócitos no meio extracelular após a exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes ou a provocação fagocitária.
 Radicais livres derivados do oxigênio
Produção: depende da ativação do sistema oxidativo NADPH
O2-, H2O2 e OH
Destruir os microrganismos fagocitados
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Resumo dos mediadores químicos da inflamação aguda
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Natureza e a intensidade da lesão, o local e o tecido afetado e a resposta do hospedeiro.
 Resultados da Inflamação Aguda
 Resolução completa: lesão limitada, de curta duração ou quando houver pouca destruição tissular (células podem regenerar);
 Cicatrização (fibrose): lesão envolve tecidos incapazes de regenerar ou quando existe exsudato de fibrina. Ex: infecções piogênicas (infiltração de neutrófilos e liquefação);
 Inflamação crônica: ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou interferência na cicatrização. Ex: pneumonia.
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 Inflamação serosa: extravasamento exagerado de um fluído diluído (plasma ou secreção das células mesoteliais). Ex: bolha cutânea de uma queimadura ou infecção virótica.
 Padrões Morfológicos da Inflamação Aguda
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 Inflamação fibrinosa: depósito de fibrina no espaço extravascular (exsudato fibrinoso). Ex: meninges, pericárdio e a pleura.
Exsudato fibrinoso (F) recobre a superfície pericárdica (P)
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 Inflamação supurativa ou purulenta: produção de grandes quantidades de pus (neutrófilos, céls. necróticas e edema). Ex: bactérias piogênicas (apendicite)
Abscesso contém neutrófilos, edema e fragmentos celulares
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 Resumo da Inflamação Aguda
Agente nocivo
Mediadores da inflamação
Migração de leucócitos
Fagocitose
Hospedeiro retorna ao estado normal ou inflamação crônica
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Os neutrófilos migram dos vasos sanguíneo  para os tecidos via quimiotaxia, e então remove os agentes patológicos através da fagocitose e degranulação. 
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Fisiopatologia (mecanismos de instalação)
 
            Os neutrófilos migram dos vasos sangüíneos para o tecido inflamado via quimiotaxia, e então removem os agentes patológicos através da fagocitose e da degranulação. À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e imediato da irrigação sangüínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão.
                Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação. Resulta em um aumento do calibre
de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local, produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas prostaglandinas e pela bradicinina, mas também em parte por compressão relacionada ao edema.