Genética VI (2)

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Imunogenética 
do sangue
Prof. José Alex
SANGUE – FUNÇÕES GERAIS
TRANSPORTE
 - Nutrientes e gases
- Produtos do metabolismo
- Metabólitos
- Hormônios e outras moléculas sinalizadoras
- Eletrólitos (sais)
7% DO PESO CORPORAL
2
SANGUE – FUNÇÕES GERAIS
Nutrição e eliminação de metabólitos 
Hormonal (gls. endócrinas)
Regulação térmica
Trocas gasosas (O2 e CO2)
3
SANGUE – FUNÇÕES GERAIS
Defesa imunológica (LEUCÓCITOS)
Microorganismos (QUIMIOTAXIA)
Via para migração de leucócitos
Selectinas e carboidratos dos leucócitos
4
90% Água
Sais inorgânicos, íons, gases
~1% Compostos orgânicos (aminoácidos, vitaminas, hormônios, glicose
9% Proteínas (albumina,   e  globulinas e proteínas da coagulação)
COMPOSIÇÃO SANGUÍNEA
(PLASMA)
6
CÉLULAS VERMELHAS + CÉLULAS BRANCAS
ERITRÓCITOS
RETICULÓCITOS
LEUCÓCITOS
GRANULÓCITOS AGRANULÓCITOS
PLAQUETAS
COMPOSIÇÃO SANGUÍNEA
(CÉLULAS)
GLÓBULOS VERMELHOS E BCOS
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Origem
MEDULA ÓSSEA
HEMOCITOPOESE
8
Eritrócitos (glóbulos vermelhos)
4 – 5 milhões/ml
Leucócitos (glóbulos brancos)
6.000 – 9.000 /ml
- Agranulócitos
Linfócitos
Monócitos
30 – 35 %
3 – 7 %
- Granulócitos
Neutrófilos
Eosinófilos
Basófilos
55 – 60 %
2 –5 %
0 – 1 %
Plaquetas
250.000
ELEMENTOS
Eritrócitos 
Glóbulos Vermelhos
Eritrócito
É uma célula anucleada em forma de disco bicôncavo
Única célula do organismo que permanece exercendo suas funções, apesar da ausência de núcleo
Possui excesso de membrana celular em relação à quantidade de material existente no seu interior
Água
Hemoglobina
Apresenta grande deformabilidade 
FUNÇÃO: Transporte de O2 e CO2 (HEMOGLOBINA)
Hb A1 (97%)
Hb A2 (2%)
Hb F (1%)
Oxi-hemoglobina
Carboxi-hemogloina
Hemácia acidófila por causa da hemoglobina
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Hemoglobina (Hb)
Pigmento carreador de oxigênio 
Valores normais: 
16g/dL (♂)
14g/dL (♀)
Combina-se frouxa e reversivelmente com o oxigênio, que é transportado na forma molecular
CÉLULAS BRANCAS (LEUCÓCITOS)
Incolores e esféricos
DEFESA IMUNOLÓGICA
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Granulócitos (PMN)
Agranulócitos
CÉLULAS BRANCAS (LEUCÓCITOS)
NEUTRÓFILOS
EOSINÓFILOS
BASÓFILOS
LINFÓCITOS
MONÓCITOS
Defesa do organismo
Todos contém grânulos (inespecíficos) que são os lisossomos e apenas os granulócitos contém granulos azurófilos
Pca maquinaria de síntese proteica
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Corpúsculos anucleados de 2 a 4 µm
Fragmentos do citoplasma (400.000/ml)
Citoplasma com grânulos (GRANULÔMERO)
Feixes de microtúbulos periféricos 
 (HIALÔMERO)
PLAQUETAS
FILOPÓDIOS e CONTRAÇÃO
VM= 10 dias
HIALÔMERO – Actina e miosina
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Grânulos alfa: Fatores de coagulação
Grânulos lambda: Lisossomos
Grânulos delta: ATP, Ca, 5-OH
PLAQUETAS
Granulômero
Hialômero
Fatores de coagulação: Fibrinogênio e FGDP
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Ativação do plasminogênio endotelial → FIBRINA
COAGULAÇÃO: adesão e agregação plaquetária
PLAQUETAS
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Retração do coágulo (actina e miosina)
Remoção do coágulo (plasmina e enz. lisossomais)
PLAQUETAS
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GENÉTICA: GRUPOS SANGUÍNEOS
Grupos Sanguíneos
Determinado por proteínas presentes no plasma ou nas hemácias.
Conhecimento importante nas transfusões, medicina legal, etc.
Transfusões baseadas nas relações antígeno/anticorpo.
		- A herança obedece os padrões mendelianos:
		Sistema ABO  Polialelia e co-dominância.
		Sistema Rh  Monoibridismo com dominância.
		Sistema MN  Monoibridismo e co-dominância.
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Sistema ABO de grupos sanguíneos
 
	A herança dos tipos sanguíneos do sistema ABO constitui um exemplo de alelos múltiplos na espécie humana.
Alelos múltiplos o que são?
Alelos múltiplos ou polialelia é a situação em que um gene (genótipo) apresenta três ou mais alelos, e não apenas dois, para um mesmo lócus cromossômico (endereço do gene), determinando uma característica (fenótipo).
Determinação dos grupos sanguineos na 
Espécie humana: sistema ABO
HISTÓRICO
 Início do sec. XX – Landsteiner verifica a 
Incompatibilidade sanguínea entre as pessoas.
 Quando havia a mistura de sangue poderia ocorrer a
aglutinação.
 1902 – Landsteiner consegue classificar o sangue 
Humano em quatro tipos: A, B, AB e O.
 A incompatibilidade estava relacionada a uma reação imunológica entre substâncias do plasma e 
Substâncias presentes na membrana das hemácias.
O patologista Karl Landsteiner, que recebeu o Premio Nobel de Fisiologia e Medicina de 1930, por suas descobertas na área dos grupos sanguíneos humanos e transfusões sanguíneas.
	Quando, em uma transfusão, uma pessoa recebe um tipo de sangue incompatível com o seu, as hemácias transferidas vão se aglutinando assim que penetram na circulação, formando aglomerados compactos que podem obstruir os capilares, prejudicando a circulação do sangue.
Determinação dos grupos sanguíneos utilizando soros anti-A e anti-B. 
Amostra 1- sangue tipo A. 
Amostra 2 - sangue tipo B. 
Amostra 3 - sangue tipo AB. 
Amostra 4 - sangue tipo O.
A aglutina
B aglutina
AB aglutina
Não aglutina
Hemácias - superfície externa encontram-se glicoproteínas denominadas de antígenos ou aglutinogênios. Induzem a uma reação de defesa ao serem introduzidas em um organismo. podem ser do tipo A ou B.
Plasma – “líquido” do sangue. Nele encontra-se os anticorpos de defesa de natureza proteica. São denominados de anticorpos naturais (ou aglutininas) pois ocorrem normalmente sem que haja imunização anterior*.
Por que isso ocorre?
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Conhecer os fenótipos com seus antígenos e aglutininas é fundamental em transfusões. A incompatibilidade entre doador e receptor pode levar à morte.
Reação de aglutinação - aderência das hemácias formando verdadeiros grumos. Hemácias do doador se aglutinam na circulação do receptor destruindo capilares, o que poderia ocasionar o óbito do receptor.
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O QUE DETERMINA A PRODUÇÃO DESSES ANTÍGENOS?
Três alelos, o que caracteriza o sistema ABO como um caso de polialelia
IA. Determina a produção do antígeno A
IB. Determina a produção do antígeno B
i. não condiciona produção de antígeno
Relação entre os alelos
IA = IB > i
FENÓTIPOS E GENÓTIPOS DO SISTEMA ABO
Fenótipo
Genótipo
Antígeno ou aglutinogênio (nas hemácias)
Anticorpo ou aglutinina (no plasma)
Grupo A
IAIAou IAi
Antígeno A
Anti-B
Grupo B
IBIBou IBi
Antígeno B
Anti-A
Grupo AB
IAIB
Antígenos A e B
Sem anticorpos
Grupo O
ii
Sem antígenos
Anti-A e Anti-B
Incompatibilidade sanguínea no sistema ABO
Landsteiner percebeu que as hemácias ou glóbulos vermelhos do sangue podem ter, ou não, aderidos em suas membranas, dois tipos de antígenos, A e B, nos quais podem existir quatro tipos de hemácias: 
A: apresentam apenas antígeno A; 
B: apresentam apenas antígeno B;
AB: apresentam antígenos A e B;
O: não apresentam nenhum dos dois antígenos.
Incompatibilidade sanguínea no sistema ABO
No plasma podem existir, ou não, dois tipos de anticorpos: Anti-A e Anti-B.
o indivíduo de sangue tipo A não produz anticorpos Anti-A, mas é capaz de produzir anticorpos Anti-B, uma vez que o antígeno B lhe é estranho;
o indivíduo de sangue tipo B não produz anticorpos Anti-B, mas é capaz de produzir anticorpos Anti-A, uma vez que o antígeno A lhe é estranho;
Incompatibilidade sanguínea no sistema ABO
 o indivíduo AB não produz nenhum dos dois anticorpos pois os dois antígenos lhe são familiares;
 o indivíduo O é capaz de produzir anticorpos Anti-A e Anti-B, pois não apresenta em suas hemácias antígenos A e B. 
SISTEMA ABO: transfusões sanguíneas
A
O
AB
A
O
AB
DOADOR UNIVERSAL
RECEPTOR UNIVERSAL
B
B
SISTEMA ABO: tipagem sanguínea
 Adicione uma gota de anticorpos anti-A (esq) à gota de sangue A
 Adicione uma gota de anticorpos anti-B (dir) à gota de sangue B
Verifica-se se houve AGLUTINAÇÃO na gota A e na gota B após a adição do anticorpo:
SISTEMA ABO: tipagem sanguínea
Anti-A
Anti-B
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Tipo B (10%):
Anti-A
Anti-B
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Tipo AB (3%):
Anti-A
Anti-B
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Tipo O (45%):
Anti-A
Anti-B
AGLUTINAÇÃO na gota B com anti-B
 AGLUTINAÇÃO em presença de anti-A e anti-B
Não ocorre AGLUTINAÇÃO !
O indivíduo possui antígenos A e B em suas hemácias !
O indivíduo NÃO possui ambos os antígenos A e B em suas hemácias !
O indivíduo possui antígenos A em suas hemácias !
O indivíduo possui antígenos B em suas hemácias !
O sistema MN de grupos sanguíneos
 
	Dois outros antígenos forma encontrados na superfície das hemácias humanas, sendo denominados M e N. Analisando o sangue de diversas pessoas, verificou-se que em algumas existia apenas o antígeno M, em outras, somente o N e várias pessoas possuíam os dois antígenos. Foi possível concluir então, que existiam três grupos nesse sistema: M, N e MN. 
	Os genes que condicionam a produção desses antígenos são apenas dois: L M e L N (a letra L é a inicial do descobridor, Landsteiner). Trata-se de uma caso de herança medeliana simples. O genótipo L ML M, condiciona a produção do antígeno M, e L NL N, a do antígeno N. Entre L M e L N há co-dominância, de modo que pessoas com genótipo L ML N produzem os dois tipos de antígenos. 
Genótipos
Fenótipos
M
LMLM
N
LNLN
MN
LMLN
Transfusões no Sistema MN
	A produção de anticorpos anti-M ou anti-N ocorre somente após sensibilização. Assim, não haverá reação de incompatibilidade se uma pessoa que pertence ao grupo M, por exemplo, receber o sangue tipo N, a não ser que ela esteja sensibilizada por transfusões anteriores.
Sistema Rh
Trata-se de outro sistema de tipagem sanguínea, baseado na presença ou ausência de uma outra proteína na membrana da hemácia: O FATOR Rh.
Tratando-se de outra proteína, evidentemente, estão envolvidos outros genes. Neste caso, os genes são R e r, 
 com dominância, seguindo o modelo mendeliano de 1ª Lei. 
Indivíduos RR ou Rr produzem o fator, sendo, portanto, Rh+. Não produzem anticorpos anti-Rh.
Indivíduos rr, não produzem o fator, sendo, portanto, Rh-. Produzirão anticorpos anti-Rh, se sensibilizados.
Esse sistema sanguíneo recebeu esse nome por ter sido o resultado de pesquisas feitas com uma espécie de macacos (Macaca rhesus)
Esses pesquisadores verificaram que ao se injetar o sangue desse macaco em cobaias, havia produção de anticorpos para combater as hemácias introduzidas. Ao centrifugar o sangue das cobaias obteve-se o soro que continha anticorpos anti-Rh e que poderia aglutinar as hemácias do macaco Rhesus. 
As conclusões daí obtidas levariam a descoberta de um antígeno de membrana que foi denominado Rh (Rhesus), que existia nesta espécie e não em outras como as de cobaia e, portanto, estimulavam a produção anticorpos, denominados anti-Rh.
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Fator Rh  Proteína encontrada nas hemácias que pode agir como antígeno se for inserida em indivíduos que não a possuam.
Rh+  indivíduos que possuem a proteína.
Rh-  indivíduos que não possuem a proteína.
Fenótipos
Genótipos
Rh+
RR ou Rr
Rh-
rr
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Observação importante:
Os anticorpos anti-Rh não existem naturalmente no plasma das pessoas Rh negativas (Anticorpos imunes). Somente são produzidos em decorrência de uma sensibilização anterior. 
Exemplo: rompimento de vasos sanguíneos da placenta, podendo ocorrer a passagem de sangue do filho (Rh+) para a circulação da mãe (Rh-). A mãe começará a produzir anti Rh.
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ERITROBLASTOSE FETAL OU DHRN
DHRN - Doença hemolítica do recém nascido - Eritroblastose Fetal
Condição: pai Rh+, mãe Rh- e filho Rh+.
1) Mãe Rh- é sensibilizada (exposta ao fator Rh por uma transfusão ou primeira gestação de filho Rh +)
2) Mãe começa a produzir anti Rh
3) Em uma segunda gestação de filho Rh +, os anti Rh produzidos passarão através da placenta atingindo o sangue da criança Rh+.
	Ocorrerá a destruição das hemácias do feto (icterícia, anemia hemolítica, insuficiência hepática, hepatoesplenomegalia e liberação de eritroblastos).
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Condições: Mãe: Rh-; Pai: Rh+; Criança: Rh+
Tratamento	
Inoculação de imunoglobulina humana anti Rh. (após o parto)
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Procedimento após o parto: administração de injeção intravenosa com anticorpos anti-Rh que provocarão a destruição das hemácias fetais presentes na circulação sangüínea materna. 
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